Selektivni protuupalni lijekovi: klinička učinkovitost, mehanizam djelovanja, nuspojave. Nesteroidni protuupalni lijekovi nove generacije (NSAID): pregled Selektivni inhibitori COX

Farmakološka svojstva i sigurnosni problemi u primjeni nesteroidnih protuupalnih lijekova - selektivni i specifični inhibitori ciklooksigenaze-2

S. Yu. Shtrygol, dr. med. znanosti, profesor, Nacionalno farmaceutsko sveučilište, Harkov

Zbog svoje kombinacije analgetskog, antipiretskog i protuupalnog djelovanja, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) su najčešće korišteni lijekovi u svijetu. Dovoljno je spomenuti da ih prima oko 20% bolesnika s raznim bolestima unutarnjih organa i zglobova. Ovi lijekovi se široko (oko 2/3 svih slučajeva uporabe) koriste za samoliječenje, zbog čega je problem njihove sigurnosti posebno relevantan. Stoga istraživanja u području pronalaska novih, sigurnijih NSAR, kao i praćenje nakon stavljanja lijeka u promet, ne prestaju. nuspojave poznatim lijekovima.

U jesen 2004. godine na svjetskom farmaceutskom tržištu dogodio se izvanredan događaj - zbog visoke učestalosti komplikacija na kardiovaskularnom sustavu, MERCK & CO je objavio prestanak proizvodnje i prodaje Vioxe (rofekoksib). Ovaj novostvoreni član koksiba, najnovije skupine nesteroidnih protuupalnih lijekova - specifičnih inhibitora ciklooksigenaze tipa 2 (COX-2), korišten je uglavnom za liječenje osteoartritisa i reumatoidnog artritisa. Zabrana se odnosi na više od 20 generičkih proizvođača rofekoksiba. Treba napomenuti da su se slični slučajevi s nesteroidnim protuupalnim lijekovima, koje općenito karakterizira daleko od zadovoljavajućeg omjera koristi i rizika, događali i prije, čak i prije pojave specifičnih inhibitora COX-2. Dakle, tijekom 10 godina uporabe zabranjeno je 18 NSAID-a zbog neočekivanih ili opasnih komplikacija koje su izazvali. (Ransford K. D., citirano u ).

Nedavno je na stranicama stručnih farmaceutskih publikacija objavljen niz članaka koji se bave pitanjem sigurnosti rofekoksiba. Nedavni incident s Vioxxom u pozadini neumoljivog interesa za nesteroidne protuupalne lijekove diktira potrebu da se ponovno vratimo na raspravu o farmakološkim svojstvima ovih lijekova, njihovim nuspojavama i povezanim sigurnosnim problemima u primjeni NSAR, s naglaskom na selektivnost i specifični inhibitori COX-2.

Po kemijska struktura NSAID su heterogena skupina, koja uključuje više od 100 predstavnika. Većina lijekova je kisela. Među njima se razlikuju derivati ​​karboksilnih kiselina (arilkarboksilna, arilalkanska) i derivati ​​enolnih kiselina (pirazolidindioni i oksikami). Značajno manje ne-kiselinskih nesteroidnih protuupalnih lijekova, koji uključuju koksibe.

Mehanizam djelovanja svih ovih lijekova temelji se na inhibiciji kaskade arahidonske kiseline prikazane na slici inhibicijom enzima COX (COX - cyclooxygenase u engleskoj literaturi), koji ograničava sintezu prostaglandina. Otprilike jedno stoljeće nakon pojave prvih NSAID-a, trebalo je da se uspostavi ovaj mehanizam. Njegovo otkriće, napravljeno 1971. i nagrađeno Nobelovom nagradom za fiziologiju ili medicinu, pripada skupini britanskih istraživača na čelu s J. Vaneom.

Prema modernim konceptima, COX (koji se također naziva prostaglandin sintetaza, pH-endoperoksid sintetaza) je polienzimski kompleks koji uključuje dioksigenazu, izomerazu, reduktazu i druge komponente. COX je hemoprotein smješten u endoplazmatskom retikulumu u blizini mjesta oslobađanja arahodonske kiseline iz membranskih fosfolipida. Arahidonska kiselina nastaje iz fosfolipida staničnih membrana pod utjecajem enzima fosfolipaze A2. COX u prisutnosti molekularnog kisika i niza kofaktora katalizira dvije ključne reakcije u transformaciji arahidonske kiseline, što dovodi do stvaranja cikličkih endoperoksida. Prva od ovih reakcija je oksidacija s dodatkom kisika na položajima 9, 11 i 15 molekule arahidonske kiseline kako bi se formirao međuspoj, prostaglandin G2. Druga reakcija je pretvorba prostaglandina G2 u prostaglandin H2, koji je prekursor drugih vrsta prostaglandina (E, F), kao i prostaciklina i tromboksana A2 i B2. Brojni prostaglandini (osobito E serije) su među glavnim medijatorima i modulatorima upalnih reakcija - poremećaja mikrocirkulacije, razvoja edema, povećane osjetljivosti na bol, hipertermije. Tromboksan, u korist kojeg u trombocitima funkcionira kaskada arahidonske kiseline, snažan je čimbenik u njihovoj agregaciji. Formiran u vaskularnoj stijenci, prostaciklin, naprotiv, slabi agregaciju trombocita i potiče vazodilataciju. Djelovanje prostaglandina pojačano je slobodnim radikalima tipa "hidroksi", koji nastaju tijekom enzimske oksidacije arahidonske kiseline i oštećuju stanične membrane, potiču oslobađanje agresivnih lizosomskih enzima.

Stol 1. Karakterizacija izoformi ciklooksigenaze (prema G. Ya. Schwartz, R. D. Syubaev, 2000.)

Pokazatelji usporedbe Izoforme ciklooksigenaze
COX-1 COX-2
Uvjeti sinteze
konstitutivna izoforma inducibilna izoforma
Regulativa Općenito lokalni
ekspresija tkiva trombociti, endotel, bubrezi, želudac itd. aktivirani monociti, fibroblasti, stanice sinovijalne membrane zglobova, prostate, mozga itd.
Predviđena uloga sinteza prostaglandina koji reguliraju mikrocirkulaciju, funkcije bubrega, želuca, sinteza prostaglandina uključenih u mehanizme upale, diobe stanica
Čimbenici koji stimuliraju stvaranje izoforme fiziološki upalni
Višestrukost povećanja sinteze pod utjecajem stimulativnih čimbenika 2–4 puta 10-80 puta
Kodirajući geni 22 kb + 11 aminokiselinskih ostataka (egzoni) 8,3 kb + 10 aminokiselinskih ostataka (egzoni)
Molekularna masa 70 kD 70 kD (homologija s COX-1 - 60%)
Lokalizacija enzima u stanici citoplazma perinuklearna regija

Sa stajališta patogeneze upale, mehanizama djelovanja i nuspojava NSAID-a, od temeljne je važnosti da COX postoji u obliku najmanje dvije izoforme * - COX-1 i COX-2. Njihova uloga u transformacijama arahidonske kiseline u normalnim i patološkim uvjetima je različita. Sažeti podaci o ovim izoformama COX prikazani su u tablici. 1. COX-1 je konstitutivni enzim, odnosno sintetizira se pod utjecajem fizioloških podražaja i stalno je prisutan u stanicama. COX-1 katalizira sintezu prostaglandina, prostaciklina i tromboksana, koji reguliraju vaskularni tonus i intenzitet mikrocirkulacije, diobu stanica sluznice gastrointestinalnog trakta, izlučna funkcija bubrega itd.

* Nedavno su se pojavili podaci o trećoj izoformi predmetnog enzima - COX-3, koji se nalazi u središnjem živčanom sustavu i smatra se metom za djelovanje analgetičko-antipiretičkog paracetamola; to objašnjava nedostatak protuupalnih svojstava u njemu i atipičnost gastropatije kao manifestacije nuspojava.

Uz inhibiciju COX-1 i slabljenje fiziološke uloge prostaglandina, nuspojave NSAID-a uglavnom su povezane, prvenstveno iz gastrointestinalnog trakta. Nastaju zbog eliminacije gastroprotektivne funkcije prostaglandina E, smanjenja proliferativnog kapaciteta stanica sluznice probavnog trakta i pogoršanja mikrocirkulacije u njoj. Terminološki, ove nuspojave se nazivaju NSAID-gastropatija, manifestacije gastrotoksičnog djelovanja, iako se ne odnose samo na želudac; ponekad se koriste izrazi "nadražujući učinak", "ulcerogeni učinak" (od lat. ulcus - čir). Kliničke manifestacije - bol, nelagoda, peckanje u epigastričnoj regiji, dispepsija. Najozbiljnije erozije i čirevi, krvarenja i perforacije, koji se mogu pojaviti ne samo u želucu, već iu jednjaku, dvanaesniku, pa čak i donjem dijelu crijeva. Ove nuspojave osobito su vjerojatne u starijih osoba. Njihova opasnost povezana je i s činjenicom da se krvarenje i perforacija gastrointestinalnog trakta mogu pojaviti bez ikakvih prethodnika. Gastrotoksični učinak ovisi o dozi: rizik se povećava za 8 puta kada se koriste visoke doze NSAID. Međutim, u brojnim usporednim studijama rizika od ovih nuspojava dobiveni su vrlo različiti rezultati. Tako se za piroksikam indeks rizika kreće od 6,4 do 19,1%, a za diklofenak - od 7,9 do 23,4%.

Kako bi se smanjio rizik od gastropatije, osobito uz dugotrajnu primjenu nesteroidnih protuupalnih lijekova, preporuča se kombinirati ih s analogom endogenog prostaglandina E - misoprostolom (cytotec), koji se uzima 200 mg 2-4 puta dnevno. Smanjenje rizika od ezofagitisa olakšava se održavanjem okomitog položaja tijela najmanje pola sata nakon uzimanja lijeka.

U mehanizmu krvarenja uzrokovanog nesteroidnim protuupalnim lijekovima ulogu igra smanjenje broja trombocita (utjecaj na Koštana srž) i njihovu sposobnost agregacije (supresija sinteze tromboksana); u slučaju uporabe salicilata, također je moguće kršenje sinteze faktora koagulacije u jetri.

Zadržavanje natrija i vode, edem, povišen krvni tlak zbog poremećenog bubrežnog krvotoka i funkcije bubrežnog epitela zbog poremećene sinteze prostaglandina u uvjetima inhibicije COX-1. Ali moguć je i izravni nefrotoksični učinak, što dovodi do razvoja intersticijalnog nefritisa.

Manje se jasno prati djelovanje antiprostaglandina za takve nuspojave nesteroidnih protuupalnih lijekova kao što su hepatotoksičnost, neurotoksičnost (aseptički meningitis, osobito u bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom, ekstrapiramidne reakcije, depresija, psihoza, gubitak sluha), oštećenje vida, kožne reakcije, krvna diskrazija. Što se tiče bronhospazma, takozvana "aspirinska astma" očito je posljedica i antigenskih svojstava NSAID-a s fenomenom unakrsne osjetljivosti, i prekida ciklooksigenaznog puta za korištenje arahidonske kiseline uz njezinu potpuniju upotrebu u lipoksigenazi. put, što dovodi do sinteze leukotriena koji uzrokuju bronhijalnu opstrukciju. Češće se bronhijalna opstrukcija kao manifestacija nuspojava nesteroidnih protuupalnih lijekova javlja kod osoba s bronhijalnom astmom, urtikarijom, polipozom nosa, sinusitisom.

Osim inhibicije kaskade arahidonske kiseline i inhibicije sinteze prostaglandina, u složeni mehanizam djelovanja različitih nesteroidnih protuupalnih lijekova uključene su i druge veze. Dakle, nimesulid inhibira procese slobodnih radikala, smanjujući stvaranje superoksidnih aniona inhibiranjem translokacije protein kinaze C i fosfodiesteraze tipa IV, inhibira sintezu faktora agregacije trombocita, leukotriena, slabi hiperalgeziju induciranu bradikininom, aktivnost tumorske nekroze enzima kao što su elastaza, kolagenaza, sprječava apoptozu stanica hrskavice, smanjuje oslobađanje histamina iz mastocita i bazofila, pojačava prijem glukokortikoida. Učinak na metabolizam kinina, biogenih amina, inhibiciju procesa slobodnih radikala, imunološke reakcije i oslobađanje lizosomskih enzima također je svojstven mnogim drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima.

Međutim, upravo antiprostaglandinska aktivnost NSAID-a ima vodeću ulogu u mehanizmima njihovog protuupalnog, antipiretskog, analgetskog djelovanja, kao i najvažnijih nuspojava.

Za razliku od COX-1, COX-2 je prisutan u vrlo malim količinama u zdravom tijelu. Njegova sinteza se odvija u makrofagima, monocitima, sinoviocitima, fibroblastima pod utjecajem čimbenika koji se aktiviraju u stanjima upale: citokina (interleukini, faktor nekroze tumora), slobodnih radikala kisika, lipopolisaharida, aktivatora tkivnog plazminogena, mitogenih čimbenika itd. COX-2 koji ima ključnu ulogu u stvaranju takozvanih "proupalnih" prostaglandina, stoga je terapijski učinak NSAID-a uglavnom povezan s njegovom inhibicijom. Atraktivna ideja selektivne supresije ove izoforme COX i ciljane inhibicije sinteze prostaglandina na mjestu upale uz minimiziranje nuspojava utjelovljena je u stvaranju selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2.

NSAID-i mogu inhibirati oba oblika COX-a, ali postoje značajne kvantitativne razlike u inhibicijskom učinku ovih lijekovi za svaku izoformu enzima. Lijekovi kao što su acetilsalicilna kiselina, indometacin, ibuprofen, piroksikam značajno inhibiraju COX-1. Koeficijent selektivnosti ovih lijekova, definiran kao IC50COX-1 / IC50COX-2, pri korištenju različitih metoda analize prelazi 1, dosežući 100 ili više za pojedine lijekove. To, očito, objašnjava veliku učestalost nuspojava, osobito iz gastrointestinalnog trakta. Nije slučajno da već u fazi prije klinička istraživanja test za ulcerogeni učinak, koji je u korelaciji s ozbiljnošću protuupalnog učinka NSAID-a, omogućuje procjenu prisutnosti ili odsutnosti selektivnosti učinka ispitivane tvari na COX-2.

Za selektivne inhibitore COX-2 meloksikam (Movalis) i nimesulid (Nimesil, Mesulide, Nise, Novolid, Flid, Aponil), koeficijent selektivnosti je 0,15–0,2. Međutim, s povećanjem doze, selektivnost djelovanja na COX-2 je oslabljena. Predstavnici koksiba, od kojih je prvi celekoksib (celebrex, celecoxib-Avant, runselex), pokazuju još veću selektivnost za COX-2, a ona se održava u širokom rasponu doza. Stoga se ponekad ovi lijekovi nazivaju specifičnim inhibitorima COX-2. Rofekoksib je dva reda veličine selektivniji u inhibiciji COX-2 od celekoksiba. Međutim, nadmašujući druge nesteroidne protuupalne lijekove u smislu gastrointestinalne sigurnosti, rofekoksib, kao što je prikazano prije pet godina u VIGOR studiji (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), uz dugotrajnu kliničku primjenu, značajno povećava učestalost infarkta miokarda u bolesnika s reumatoidnim artritisom u usporedbi s naproksen - 0,5% i 0,1% slučajeva. Naknadno su dobiveni i podaci da povećava rizik od cerebrovaskularne tromboze - 0,48%, dok je učestalost tromboembolijskih komplikacija iz srca (0,14%) registrirana gotovo na istoj razini kao i za meloksikam i celekoksib (0,16%) i čak i za placebo. Rofekoksib ima izraženiji učinak na krvni tlak od celekoksiba.

Sve to diktira svrsishodnost sažimanja podataka o poznatim nuspojavama i povezanim sigurnosnim problemima selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2. Korišteni podaci referentne publikacije, periodika i disertacije. Rezultati su prikazani u tablici 2. Treba naglasiti da su nuspojave ovih lijekova općenito puno rjeđe nego kod neselektivnih NSAIL. Učestalost nuspojava uzrokovanih nimesulidom kreće se od 6,8% do 8,7%, uključujući ozbiljne nuspojave koje zahtijevaju prestanak uzimanja lijeka, zabilježene su u 0,2% slučajeva. Tijekom liječenja celekoksibom nuspojave se javljaju u približno 7% slučajeva, t.j. 1% češće nego u placebo skupini. Smanjenje nuspojava osobito vrijedi za gastrointestinalni trakt. Dakle, prema studijama koje je nedavno u Ukrajini proveo O. N. Zaliska, poremećaji gastrointestinalnog trakta pri uporabi celekoksiba javljaju se u 11,25% slučajeva, uključujući čir u 1,64% slučajeva. To je mnogo rjeđe nego kod liječenja diklofenakom, kada je ukupna incidencija gastrointestinalnih poremećaja 23,43%, uključujući ulcerativne lezije - 5,89%.

Tablica 2. Nuspojave selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2

Sustav, organ Nuspojave Pripreme
Meloksikam nimesulid Celekoksib Rofecoxib
Gastrointestinalni trakt Mučnina + + + +
Povraćanje + + + +
Podrigivanje + +
Bol u trbuhu + + + +
Proljev + + + +
Zatvor + +
Nadutost + + +
Žgaravica, ezofagitis + + + +
čir na želucu, duodenum* + + +
Krvarenje + + +
Perforacija crijeva + + +
Stomatitis + + +
Pogoršanje jetrenih testova + + + +
Dišni sustav bronhijalna opstrukcija + +
Plućni edem +
Faringitis, rinitis +
Živčani sustav i osjetilni organi halucinacije +
Depresija + +
odvlačenje pažnje +
Vrtoglavica + + + +
ataksija +
Poremećaji spavanja + + + +
Glavobolja + + +
Buka u ušima + +
poremećaji okusa +
Kardiovaskularni sustav Porast krvnog tlaka + + + +
Smanjen krvni tlak +
tahikardija + +
bradikardija +
Navale krvi +
Edem + + + +
koronarna tromboza + 0,16%# + 0,16%# + 0,14%#
Tromboza cerebralnih žila + 0,27%# + 0,39%# + 0,48%#
Tromboza perifernih vena + 0,10%# + 0,10%# +0,05%#
Hematopoetski sustav Trombocitopenija + + +
leukopenija + + +
Anemija + + +
Bubrezi, urinarni trakt Povećana razina kreatinina i/ili uree u krvi + +
Akutna zatajenja bubrega + + +
Oligurija +
Hematurija +
Zadržavanje tekućine u tijelu + +
Učestalo mokrenje +
Infekcije mokraćnog sustava +
Koža fotoosjetljivost + +
bulozni osip +
petehije +
Eritematozni osip + +
Promjena boje kože + (gel)
Piling + (gel)
znojenje +
alopecija +
alergijske reakcije Anafilaktoidne reakcije +
Svrab kože + + + +
Vaskularni edem + +
Osip + + + +
Stevens-Johnsonov sindrom +
Lyellov sindrom +
Opće reakcije Astenija +
Vrućica +

Bilješka. * DPC - duodenum; # — učestalost pojave nuspojave prema .

Treba napomenuti da je takva nuspojava nimesulida kao nefrotoksičnost registrirana u novorođenčadi čije su majke uzimale lijek tijekom trudnoće. Riječ je o o intrauterinom razvoju zatajenja bubrega, čiji se rizik povećava s genetskom predispozicijom.

Alergijske reakcije, uključujući izolirane slučajeve anafilaktoidnih reakcija, privlače pozornost. Moguća je unakrsna alergija. U 22% slučajeva bolesnici kod kojih je celekoksib izazivao alergijske reakcije imali su u anamnezi alergijske reakcije na sumpor. Ova činjenica je važna u tome u kemijska struktura celekoksib (kao i nimesulid, meloksikam) ima skupinu koja sadrži sumpor.

Stoga, u slučajevima netolerancije na lijekove koji sadrže sumpor, treba se suzdržati od propisivanja razmatranih nesteroidnih protuupalnih lijekova.

Pitanje jesu li kardiovaskularne nuspojave tromboembolijskog podrijetla obilježje djelovanja rofekoksiba i/ili njegovih metabolita ili je to klasno specifična nuspojava koksiba ostaje na dnevnom redu. Kao uzrok ovih komplikacija smatra se inhibicija sinteze prostaciklina u endotelu, dok se proizvodnja tromboksana ne smanjuje i dolazi do neravnoteže u prostaciklin-tromboksanskom sustavu: prevladavaju procesi ovisni o tromboksanu koji dovode do pojačanog stvaranja tromba. Autori ovog istraživanja trombozu smatraju nuspojavom koja je karakteristična za sve koksibe. Međutim, u drugoj nedavnoj retrospektivnoj studiji o riziku od razvoja akutnog infarkta miokarda u starijih bolesnika liječenih koksibima (uključujući rofekoksib), naproksenom i drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima (više od 33 tisuće ljudi), nije utvrđen povećani rizik od ove komplikacije. Već je gore navedeno da je, kako je prikazano u studiji, povećana incidencija cerebrovaskularne tromboze povezana s primjenom rofekoksiba, dok se tromboza druge lokalizacije ne javlja češće nego kod liječenja celekoksibom. Ove razlike nisu iznenađujuće, budući da na rezultate utječe veliki broj čimbenika. Međutim, unatoč statističkim razlikama u riziku od trombotičkih komplikacija u liječenju različitih specifičnih inhibitora COX-2, može se smatrati prikladnim suzdržati se od uporabe ovih lijekova, uključujući celekoksib, u bolesnika sklonih trombozi, s anamnezom miokarda. infarkt, poremećena cerebralna cirkulacija. Budućnost će pokazati koliko se to odnosi na najnovije koksibe koji se tek pojavljuju na farmaceutskom tržištu, uključujući etorikoksib, valdekoksib, lumirakoksib.

U dostupnim izvorima informacija nisu pronađeni podaci o povećanom riziku od trombotičkih komplikacija pri primjeni nimesulida. Štoviše, tromboflebitis se pojavljuje na popisu indikacija za njegovu uporabu. Međutim, s obzirom na sposobnost nimesulida da stimulira sintezu inhibitora aktivatora plazminogena, može se pretpostaviti da pripravci nimesulida mogu inhibirati fibrinolizu, sprječavajući uništavanje krvnih ugrušaka. U svakom slučaju, konačni rezultat utjecaja razmatranih lijekova na trombozu ovisit će o ravnoteži između koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava. Očito, koagulološka kontrola može pomoći u rješavanju pitanja mogućnosti njihove uporabe.

Razmatrani problem sigurnosti primjene selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 ima još jedan aspekt. Analiza publikacija pokazuje da, kao iu slučaju mnogih drugih lijekova, referentna literatura daje dvosmislenu, nejednaku pune informacije o nuspojavama nesteroidnih protuupalnih lijekova koji sadrže istu tvar, a proizvode ih različite farmaceutske tvrtke pod različitim nazivima, o kontraindikacijama za njihovu primjenu. Ne omalovažavajući važnost biofarmaceutskih čimbenika, treba napomenuti da je kao rezultat takvog prikaza informacija, kako farmaceutskih tako i medicinski radnici, a pacijenti mogu steći dojam temeljnih, kvalitativnih razlika u sigurnosti takvih lijekova. Slična odstupanja postoje, na primjer, za pripravke nimesulida kao što su nimesil i nise. Iz opisa se vidi da je nuspojava nisa ograničena na glavobolju, vrtoglavicu, žgaravicu, mučninu, bol u epigastriju, alergijske reakcije (osip na koži). Pitanje je logično: znači li to da tijekom liječenja nizom u potpunosti nema opasnosti od pospanosti, trombocitopenije, katranaste stolice, melene, petehija, purpure, teške alergijske reakcije(Lyell i Stevens-Johnson sindrom), oligurija, zadržavanje tekućine, koje su navedene na popisu rijetkih nuspojava nimesila? S obzirom da je većina ovih učinaka posljedica mehanizma djelovanja nimesulida, a izbor kontraindikacija je povezan s njima, čini se da je sljedeći odgovor točan: ne znači.

Osim toga, postoje razlike u definiciji kontraindikacija. Na primjer, za nimesil su naznačene kontraindikacije kao što su trudnoća i dojenje (ako se koristi, potrebno je prestati dojenje), a za mesulid - samo treće tromjesečje trudnoće; nema naznaka o mogućnosti primjene lijeka od strane dojilja. S obzirom na vrijeme uzimanja lijekova u odnosu na unos hrane, razumno se preporuča uzimati nakon jela opći članak nimesulid, flid, aponil i većinu drugih lijekova. To je osobito važno kod dugotrajne primjene, ne samo zbog smanjenja rizika od iritacije želuca, već i zbog sposobnosti nimesulida da inhibira lučenje klorovodične kiseline zbog antihistaminskih svojstava, što može pogoršati probavu. Međutim, što se tiče oralnih oblika nisa, postoje preporuke za uzimanje prije jela (uz nelagodu u želucu - nakon jela), s obzirom na nimulid - također prije jela, isprati vodom.

Očito u modernim uvjetima pri sastavljanju referentne literature potrebno je pažljivije odabrati podatke koji karakteriziraju sigurnost pojedinih lijekova, dati unakrsne reference, uzeti u obzir sveukupnost dostupnih podataka kako o gotovom lijeku tako i o njegovim djelatnim tvarima. To je jedna od rezervi za poboljšanje kvalitete informacijske potpore farmakoterapiji i povećanje njezine sigurnosti.

Razmotrimo značajke uporabe pojedinačnih selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 na temelju generalizacije podataka dostupnih u literaturi.

Meloksikam (Movalis, Boeringer Ingelheim).

Kemijski, to je 4-hidroksi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid 1,1-dioksid. Lijek iz skupine oksikama, selektivni inhibitor COX-2. Uglavnom se koristi za reumatoidni artritis, osteoartritis, artroza, ankilozantni spondilitis.

Preporučena doza- unutra (u tabletama za vrijeme jela, bez žvakanja, vode za piće) ili rektalno (u čepićima) 7,5-15 mg 1 put dnevno. Maksimalna dnevna doza je 15 mg. Uz povećani rizik od nuspojava, u uvjetima poremećene izlučne funkcije bubrega, doza je 7,5 mg.

Znakovi predoziranja. Povećane manifestacije nuspojava.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, uključujući i druge nesteroidne protuupalne lijekove, uključujući anamnezu; čir na želucu u akutnoj fazi; teško zatajenje jetre i bubrega; trudnoća; laktacija; starosti do 15 godina.

Ostali nesteroidni protuupalni lijekovi povećavaju rizik od ulcerogenog djelovanja i gastrointestinalnog krvarenja, pa se kombinacije s njima trebaju smatrati neracionalnima. Vjerojatnost krvarenja se povećava u kombinaciji s izravnim i neizravnim antikoagulansima, antiagregacijskim sredstvima, fibrinoliticima. Meloksikam povećava razinu litija u krvi, pojačava hemotoksičnost metotreksata. Moguće slabljenje učinka antihipertenzivnih lijekova.

Nimesulid (Mesulide, Sanofi-Synthelabo; Nimesil, Berlin-Chemie / Menarini Group; Flolid, Italfarmaco; Nise, Dr. Reddy's Laboratories; Novolid, Micro Labs; Aponil, Medochemie Ltd).

Kemijski, to je N-(4-nitro-2-fenoksifenil)-metansulfonamid. Selektivni inhibitor COX-2. Koristi se za reumatoidni artritis, osteoartritis, osteoartritis, tendonitis, burzitis, miozitis, bolni sindrom i upalni procesi(uključujući ozljede mišićno-koštanog sustava, u postoperativnom razdoblju, ginekološke i infektivno-upalne bolesti), tromboflebitis, upalne bolesti gornjeg dijela dišni put, groznica različitog porijekla.

Preporučena doza- iznutra (u tabletama, disperzibilnim tabletama, suspenzija, otopina pripremljena ex tempore iz granulata) za odrasle u većini slučajeva, 100 mg (od 50 mg za dismenoreju do 200 mg za jak bolni sindrom) 2 puta dnevno, za djecu 1,5 mg / kg 2-3 puta dnevno nakon jela; koža (gel) - stupac duljine 3 cm, tanak sloj na čistoj i suhoj koži u području zahvaćenog područja 2-3 puta dnevno ne više od 10 dana.

Znakovi predoziranja. Povećana ozbiljnost nuspojava. Za liječenje se koristi ispiranje želuca, propisuju se adsorbenti.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, peptički ulkus želuca ili dvanaesnika u akutnoj fazi, teške povrede jetre i bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml / min.), trudnoća, dojenje (ako je potrebno, dojenje treba prekinuti).

Upozorenja. U vezi s mogućom pospanošću, ponekad uzrokovanom pripravcima nimezulida, bolesnika treba upozoriti na ograničenja vezana uz vožnju automobila i obavljanje drugih aktivnosti koje zahtijevaju visoku koncentraciju pažnje. Osim toga, potrebno je paziti kada se nimesulid propisuje bolesnicima s povišenim krvni tlak i druge kardiovaskularne patologije, budući da je moguće zadržavanje tekućine, kao i bolesnici s dijabetes melitusom tipa II, sistemskim eritematoznim lupusom. U slučaju bilo kakvog oštećenja vida, nužna je hitna obustava nimesulida i konzultacija s okulistom. Nimesulid gel se ne smije koristiti pod hermetičkim zavojima, ne smije dospjeti u oči.

interakcije lijekova. Nimesulid može pojačati učinke (uključujući toksične) mnogih lijekovi, budući da istiskuje druge spojeve s njihovih veznih mjesta s proteinima krvne plazme i povećava njihovu slobodnu frakciju u krvi. Iz tog razloga treba biti oprezan pri korištenju litija, digoksina, fenitoina, antimikrobnih sulfa lijekova, diuretika, antihipertenziva i oralnih antidijabetika, metotreksata, ciklosporina i drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova (potonju kombinaciju mnogi autori s pravom smatraju opasnom). Zbog djelomične sposobnosti inhibicije COX-1, nije isključeno smanjenje učinkovitosti antihipertenzivnih lijekova.

Celekoksib (Celebrex, Pharmacia; Celecoxib-Avant, Seda Pharma, Avant LLC; Rancelex, Ranbaxy).

Kemijski je to 4-benzilsulfonamid. Indikacije za uporabu su osteoartritis, reumatoidni artritis. Također se raspravlja o izgledima za primjenu lijeka za netradicionalne indikacije za nesteroidne protuupalne lijekove - za prevenciju raka debelog crijeva u rizičnih pacijenata i za prevenciju recidiva tumora, za povećanje učinkovitosti kemoterapije raka pluća, za sprječavanje prijevremenog poroda . Ovi aspekti su detaljno obrađeni u publikaciji.

Znakovi predoziranja. Povećana ozbiljnost nuspojava.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, uključujući i druge nesteroidne protuupalne lijekove, na sulfonamide i druge spojeve koji sadrže sumpor, trudnoća, dojenje. Zbog nedovoljnog poznavanja sigurnosti ne smije se davati djeci.

Upozorenje. Starijim, oslabljenim bolesnicima treba davati celekoksib u najnižoj učinkovitoj dozi u kratkim tečajevima.

interakcije lijekova. Povećava se učinak neizravnih antikoagulansa, uključujući varfarin, što povećava rizik od krvarenja. Treba izbjegavati kombinaciju s drugim nesteroidnim protuupalnim lijekovima, uključujući acetilsalicilnu kiselinu, kao i glukokortikoidima. Neracionalne kombinacije s lijekovima koji inhibiraju citokrom P450. Što se tiče mogućeg smanjenja učinkovitosti antihipertenzivnih lijekova, u celekoksibu je, prema podacima, ta sposobnost blago izražena.

Zaključno, želio bih naglasiti da je za povećanje sigurnosti primjene selektivnih i specifičnih inhibitora COX-2 potrebno pažljivo procijeniti omjer mogućih koristi i rizika od nuspojava, uzeti u obzir kontraindikacije i uzeti u obzir posebna pažnja pri odlučivanju o propisivanju ovih lijekova pacijentima s patologijom kardiovaskularnog sustava i bubrega.

Književnost

  1. Astakhova A. V. Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID): spektar nuspojave// Sigurnost lijekova - 2000. - Br. 1. - Str. 26–30.
  2. Barsukova E. Učinkovitost i sigurnost suvremenih nesteroidnih protuupalnih lijekova // Weekly Apteka. - 2004. - Br. 46 (467). - P. 7.
  3. Zaliska O. M. Teorijski temelji i praktični principi farmakoekonomije u Ukrajini: autor. dis. … doc. farma. znanosti - Lavov, 2004. - 33 str.
  4. Zbornik 2003 - lijekovi / Ur. V. N. Kovalenko, A. P. Viktorova.— K., 2001.–2003.
  5. Nasonov E.L. Učinkovitost i podnošljivost nesteroidnog protuupalnog lijeka. Nimesulid: novi podaci // Ruski medicinski časopis - 2001. - T. 9, br. 15.
  6. Registar lijekova Rusije. Enciklopedija lijekova - M., 2000-2002.
  7. Svintsitsky A. S., Puzanova O. G. Neki klinički aspekti primjene nesteroidnih protuupalnih lijekova // Provisor. - 2004. - Br. 23.
  8. Priručnik Vidal - M., 2000-2004.
  9. Trofimov M. Koksibi - revolucija ili evolucija? // Farmaceut - 2004. - br. 10.
  10. Celekoksib (celebrex): spektar nuspojava // Drug Safety.— 2000.— Br. 2.— P. 16–18.
  11. Schwartz G. Ya., Syubaev R. D. Smjernice za proučavanje novih nesteroidnih protuupalnih lijekova // Smjernice za eksperimentalno (prekliničko) proučavanje novih farmakoloških tvari - M., 2000. - P. 234–241.
  12. Benini D., Fanos V., Cuzzolin L., Tato L. In utero izloženost nesteroidnim protuupalnim lijekovima: neonatalno zatajenje bubrega // Pediatr. Nephrol.- 2003.- Nov. 25.
  13. Bombardier C., Lane L., Reicin A. i sur. Usporedba gornje gastrointestinalne toksičnosti rofekoksiba i naproksena u bolesnika s reumatoidnim artritisom // New Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 343.—P. 1520–1528.
  14. Layton D. i sur. Usporedba stopa incidencije tromboembolijskih događaja za pacijente kojima je propisan celekoksib i meloksikam u općoj praksi u Engleskoj pomoću podataka o praćenju događaja na recept (PEM) // Reumatology (Oxford).— 2003.— Vol. 42, br. 11.— P. 1354–1364.
  15. Mamdani M. i sur. Učinak selektivnih inhibitora ciklooksigenaze 2 i naproksena na kratkoročni rizik od akutnog infarkta miokarda u starijih osoba // Arch. pripravnik. Med.- 2003.- God. 163, br. 4.— Str. 481–486.
  16. Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. L. Rizik od kardiovaskularnih događaja povezanih sa selektivnim inhibitorima COX2 // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 954–959/
  17. Vane J. Inhibicija sinteze prostaglandina kao mehanizam djelovanja lijekova sličnih aspirinu // Nature.— 1971.— Vol. 231.—P. 232–253.
  18. Whelton A. i sur. Bubrežna sigurnost i podnošljivost celekoksiba, novog inhibitora COX-2 // Am. J. Ther.— 2000.— God. 7.—P. 159–175.
  19. Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. i sur. Specifični inhibitori ciklooksigenaze-2 i kardiorenalne funkcije: randomizirano, kontrolirano ispitivanje celekoksiba i rofekoksiba u starijih bolesnika s hipertenzivnim osteoartritisom // Ibid.— 2001.— Vol. 8.—Str. 85–89.

Ciklooksigenaze (COX, COX-1, COX-2) su enzimi koji su odgovorni za stvaranje prostanoida, uključujući prostaglandine, prostacikline i tromboksan. Prostaglandini su posrednici upalnih i anafilaktičkih reakcija, a tromboksani su posrednici suženja krvne žile. Ciklooksigenaze (COX) kataliziraju pretvorbu slobodnih masnih kiselina prostanoida u dva koraka.

Dvije izoforme ciklooksigenaze COX-1 i COX-2

COX-1 proizvodi se u normalnim uvjetima i odgovoran je za agregaciju trombocita, vaskularni tonus, funkciju bubrega i zaštitu gastrointestinalnog trakta.

COX-2 u normalnim uvjetima nema ga u normalnim tkivima tijela i nastaje pod utjecajem određenih citokina koji pokreću upalni odgovor. Upravo COX-2 sudjeluje u nastanku upale i boli, na primjer, tijekom ili tijekom transformacije stanica u metastatske.

Obično je COX-2 jedna od meta za suzbijanje upale lijekovima.


SHEMA RADA COX-1 I COX-2

COX-2: što je to?

COX-2 je enzim koji naše tijelo koristi za stvaranje jednog od upalnih proteina zvanih prostaglandin. Blokiranje ili suzbijanje proizvodnje COX-2 zaustavlja proizvodnju prostaglandina, čime se smanjuje upala.

Put proizvodnje COX-2 također je uključen u regulaciju rasta stanica, pokretanje programirane stanične smrti i ekspresiju citokina.(1)


INHIBITORI COX-2 KAO LIJEKOVI PROTIV RAKA

Inhibicija COX-2

Inhibicija proizvodnje COX-2 mehanizam je kojim tradicionalni medicinski nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID), poput ibuprofena ili aspirina, smanjuju osjećaj otekline i boli.

Normalno, NSAID inhibiraju i COX-2 i COX-1, enzim koji pomaže u zaštiti sluznice želuca. Zato dugotrajna primjena nesteroidnih protuupalnih lijekova uzrokuje smanjenje imuniteta i povećava rizik od razvoja čira na želucu.(2,3)

U novije vrijeme razvijeni su lijekovi koji mogu ciljati COX-2, ali se dugotrajna upotreba takvih lijekova još uvijek smatra neizvjesnom u smislu nuspojava.(4)

Osim toga, lijekovi koji inhibiraju COX-2 stimuliraju stres u kardiovaskularnom sustavu i povećavaju rizik od srčanog udara, zatajenja srca ili zatajenja bubrega.(5)

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID) kao inhibitori COX-2 smanjuju sposobnost zgrušavanja krvi, što predstavlja prijetnju osobama s poremećajima krvarenja. Povećana sklonost krvarenju s NSAID-ima također može pogoršati čir na želucu (6 7).

Nesteroidni protuupalni lijekovi uključuju lijekove kao što su ibuprofen, aspirin diklofenak

Selektivni inhibitori COX-2 uključuju celekoksib, refokoksib,zileuton

Prirodni inhibitori COX-2

COX-2 se pojavljuje samo kao rezultat tjelesne proizvodnje kao rezultat upalnog odgovora (8) Umjesto da potisne upalni odgovor, uklanja (smanjuje) temeljnu upalu - primarni izvor može smanjiti proizvodnju COX-2 u većina slučajeva.

Znanstvenici su predložili da neki prirodni inhibitori COX-2 kao alternativa drogama, su poželjniji izbor u odnosu na NSAID.(9,10)


SHEMA UTJECAJA INHIBITORA COG-2 NA PREVENCIJU TROMBOZE

COX-2 i razne bolesti

Upala

Zbog činjenice da COX-2 aktivira upalne putove, povezan je s razvojem raznih upala u tijelu.

Suzbijanje proizvodnje COX-2 smatra se potencijalnim terapijski cilj za liječenje upale mozga tijekom moždani udar.(11)

Rak

Ekspresija COX-2 povezana je s povećanim rizikom od razvoja rak želuca(12) Dugotrajna i povećana ekspresija COX-2 povezana je s razvojem , oblika agresivnog raka kože. (13) Budući da COX-2 igra važnu ulogu u regulaciji stanične smrti, to može objasniti povezanost ovog enzima s rakom općenito.(14)


SHEMA UTJECAJA ARAHIDONSKE KISELINE NA RAZVOJ MNOGIH BOLESTI

Što podiže COX-2

Čimbenici koji povećavaju proizvodnju COX-2 uključuju sljedeće tvari:

  • Arahidonska kiselina. Ova kiselina je prekursor COX-2, pa hrana ili dodaci prehrani s arahidonskom kiselinom povećavaju aktivnost COX-2.(15)
  • hrana sa visok sadržaj Omega 6 nezasićene masna kiselina može potaknuti proizvodnju više arahidonske kiseline. Ovi proizvodi mogu smanjiti učinkovitost inhibitora COX-2, kako medicinskih tako i prirodnih.(16)

PUTOVI METABOLIZMA OMEGA-6 I OMEGA-3 POLINEZASIĆENIH MASNIH KISELINA I RAZVOJ UPALNIH I PROTUUPALNIH PROCESA

Čimbenici koji smanjuju COX-2

Znanstvenici sugeriraju da nekoliko prirodnih alternativnih inhibitora COX-2 ima veću sklonost prema dugotrajnoj primjeni od nesteroidnih protuupalnih lijekova.(17)

Hormoni

Hormon progesteron sposoban potisnuti faktor NF-kB, koji je odgovoran za aktivaciju COX-2 gena. Dakle, hormon progesteron može smanjiti kontraktilnost maternice.(18)


SHEMA INHIBICIJE COX-1 I COX-2 OD NEKIH BILJNIH FLAVONOIDA

Hrana

Namirnice koje mogu smanjiti proizvodnju COX-2 znanosti uključuju:

  1. . Hrana bogata polifenolima dobar je protuupalni izvor. Polifenoli mogu inhibirati proizvodnju COX-2.(19)
  2. Grožđe. Polifenoli grožđa također mogu suzbiti povećanje proizvodnje COX-2 (testirano na miševima).(20)
  3. Mangostin (Gamma Mangosteen) iz Garcinije (21)
  4. Sve bobičasto voće bogato antocijanima (osobito maline) (22)
  5. Avokado (tvar persenon A) (23)
  6. banana (24)
  7. citrusi (25)
  8. Hrana visokog sadržaja (26)
  9. Gljive. Smatra se dobrim inhibitorima COX-2 s općim protuupalnim svojstvima (27)
  10. (kurkumin) može zaustaviti proizvodnju COX-2 sprječavanjem transkripcije (28)
  11. Đumbir se smatra jednim od najjačih inhibitora COX-2 (29).
  12. Muškatni oraščić. Tvar miristinis iz muškatnog oraščića selektivno inhibira COX-2 (30)
  13. Aloe vera. Supstanca aloezin iz aloe vere inhibira COX-2 (31)

Tvari ili biološki aditivi

Ovaj popis sadrži tvari koje u hrani ili u obliku dodataka prehrani mogu smanjiti proizvodnju COX-2:

  1. riblje ulje (32)
  2. pterostilben (33)
  3. Kafeinska kiselina (34)
  4. butirat (35)
  5. Resveratrol (36,37,38)
  6. PQQ (vitamin B14) (39)
  7. retinoična kiselina (40)
  8. kvercetin (41)
  9. Ekstrakt nara, šipak (42, 53)
  10. piknogenol (43)
  11. Ružmarinska kiselina. Smatra se jakim inhibitorom COX-2 (44)
  12. glukozamin (45,46)
  13. kineska lubanja (47, 48)
  14. Spirulina (49)
  15. astaksantin (50)
  16. Chrysin (52)
  17. cimet (54)
  18. bosvelija (55)
  19. Bijela vrba (bliska djelovanju aspirina) (56)
  20. crni kim (57)
  21. rooibos (58)
  22. kopriva (59)
  23. gorka dinja (60)
  24. kardomonin iz Alpinia katsumadai (61)
  25. Ekstrakt listova masline (62)
  26. tulsi (63)
  27. Komorač (64)
  28. lipoična kiselina (65)
  29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
  30. Astragalus (67)
  31. Rehmannia ljepljiva (68)
  32. berberin (69)
  33. čičak (71)
  34. reishi (72)
  35. Posteljina (73)
  36. cink (74)
  37. med (75)
  38. soja (76)
  39. Teanin iz čaja (77)
  40. češnjak (78)
  41. likopen (79)
  42. Epimedij (80)
  43. Emodin (81)
  44. borovnice (82)
  45. ursolna kiselina (83)
  46. natrijev benzoat (84)
  47. paprika (85)
  48. Perilla (86)
  49. crni kohoš (87)
  50. Echinacea purpurea (88)
  51. Ekstrakt pelina (89)
  52. Vine Boga groma (90)
  53. Andrograf (91)
  54. ginseng (92)
  55. EGCG (od Tea Special Green) (93)
  56. kamilica (94)
  57. selen (95)

Izvori informacija

  1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
  2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
  3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
  4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
  5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
  6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
  7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
  8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
  9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
  11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
  14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
  15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
  16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
  18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
  19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
  20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
  21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
  22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
  23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
  24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
  25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
  26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
  27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
  28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
  29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
  30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
  31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
  32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
  33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
  34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
  35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
  36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
  37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
  38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
  39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
  40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
  41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
  42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
  43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
  44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
  45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
  46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
  47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
  48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
  49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
  50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
  51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
  52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
  53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
  54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
  55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
  56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
  57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
  58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
  59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
  60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
  61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
  62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
  63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
  64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informacije na ovoj stranici nisu ni na koji način ocijenjene. medicinska organizacija. Ne nastojimo dijagnosticirati i liječiti bilo koju bolest. Informacije na stranici su samo u obrazovne svrhe. Trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom prije nego što postupite na temelju informacija s ove stranice, osobito ako ste trudni, dojite, uzimate lijekove ili imate bilo koje zdravstveno stanje.

Za liječenje bolesnika s reumatoidnim artritisom koriste se lijekovi, fizioterapija i dijeta. U početku, kako biste zaustavili upalni proces, uklonite bol, koriste se nesteroidni protuupalni elementi (NSAID).

Lijekovi iz ove skupine nisu u stanju izliječiti reumatoidni artritis, poboljšati kvalitetu života, ne dopuštaju širenje bolesti po cijelom tijelu, zahvaćajući nove zglobove. Priprema tijela za osnovnu terapiju.

Protuupalni lijekovi podijeljeni su u dvije vrste: inhibitori ciklooksigenaze, COX-1, COX-2. Pripravci skupine COX-1 imaju opće djelovanje na tijelu, upala, imaju veliki popis nuspojave. Lijekovi iz skupine COX-2 predstavljaju novu generaciju lijekova koji mogu djelovati lokalno, sa manjim djelovanjem negativne posljedice upoznavanja.

COX-1 inhibitori

Protuupalni lijekovi ove skupine imaju negativan učinak na tkivo hrskavice. Nosite se s otklanjanjem simptoma kod reumatoidnog artritisa. Ovi lijekovi uključuju:

COX-2 inhibitori

Skupinu čine protuupalni nesteroidni lijekovi, po kvaliteti otklanjanja simptoma, nadmašuju COX-1 inhibitore. Lijekovi koji pripadaju toj skupini mogu dovesti do problema u radu kardiovaskularnog sustava pacijenta. Lijekovi koji pripadaju skupini inhibitora:


Sulfazalin se smatra dobrom protuupalnom tvari. Učinak uzimanja ovog NSAID-a pojavljuje se nakon 1,5 mjeseca od početka redovite primjene. Dozu određuje liječnik, na temelju kliničke slike bolesti.

Načela propisivanja

Glavno načelo kojim se liječnik vodi prilikom propisivanja nesteroidnih protuupalnih lijekova na temelju kliničke slike bolesti u bolesnika je stupanj toksičnosti sredstva. Česte manifestacije toksičnosti su poremećaji gastrointestinalnog trakta, uključujući osjećaj iritacije, peckanja i podrigivanja. Sustavne iritacije izazivaju pojavu erozija, čira na želucu, želučanog krvarenja. U početku se odabiru nesteroidni elementi, s najkraćim vremenom za potpunu asimilaciju, uklanjanjem aktivne tvari iz tijela. Na temelju toga, prva supstanca koju je liječnik propisao je iz serije: diklofenak, ibuprofen, movalis, ketoprofen.

Sljedeći lijekovi na redu su pikroksikam, ketorolak, indometacin zbog dužeg razdoblja potpune eliminacije iz organizma. Indometacin može uzrokovati mentalni poremećaji kod ljudi srednje i starije životne dobi. Ovi nesteroidni protuupalni lijekovi propisuju se mladim pacijentima, bez zdravstvenih problema u jetri, bubrezima, gastrointestinalnom traktu i kardiovaskularnom sustavu. U ovom slučaju, vjerojatnost nuspojava od uzimanja ovih nesteroidnih protuupalnih lijekova smanjena je na nulu.

Sljedeći princip, na temelju kojeg se propisuje lijek, je učinkovitost za određenog pacijenta. Metodom pokušaja i pogreške utvrđuje se koji su nesteroidni lijekovi učinkoviti. Svaki od lijekova propisuje se pacijentu za uzimanje u trajanju od 7 dana, tijekom kojih pacijent, prema svojim osjećajima, procjenjuje stupanj poboljšanja nakon uzimanja.

Korištenje selektivnih protuupalnih lijekova

Nesteroidne tvari selektivnog tipa razlikuju se po svojstvima od ostalih nesteroidnih protuupalnih lijekova. Glavna razlika je izvrsna tolerancija tvari, rijetka manifestacija nuspojava u kombinaciji s učinkovitim stupnjem ublažavanja boli, uklanjanjem upalnog procesa. Za razliku od drugih nesteroidnih protuupalnih lijekova, selektivnih tijekom primjene, ne izaziva iritaciju želuca i crijeva.

Ako je potrebno, selektivni nesteroidni elementi - Movalis, Celebrex, pod nadzorom liječnika, mogu se uzimati nekoliko godina.

Ispravno odabrani ljekoviti elementi daju brz učinak u procesu uzimanja, korištenje treba nastaviti u tečajevima tijekom razdoblja liječenja, do stanja potpune remisije.

Postoje mnogi lijekovi koji imaju za cilj poboljšanje stanja pacijenta, uklanjanje boli, zaustavljanje upalnog procesa kod reumatoidnog artritisa. Svaki pacijent ima posebna svojstva tijela, nemoguće je sastaviti režim liječenja simptoma koji ukazuju na točne elemente NSAID-a za terapiju. Odabir ljekovitih sastojaka provodi liječnik.

a) ireverzibilni inhibitori COX

1. Pr-nye salicilna kiselina- salicilati:acetilsalicilna kiselina (aspirin), lizin acetilsalicilat

b) reverzibilni inhibitori COX

2. pirazolidini:Fenilbutazon (Butadion), analgin

3. Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diklofenak natrij (Voltaren, Ortofen), kalij (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

II. selektivni inhibitori COX-2

1. S-va koji sadrži sulfonamidnu skupinu:nimesulid, celekoksib

Po aktivnosti i kemijskoj strukturi

Derivati ​​kiselina:

s izraženim protuupalnim djelovanjem:

salicilati: Acetilsalicilna kiselina, lizin monoacetilsalicilat, diflunisal (Dolobit), metil salicilat

pirazolidini: fenilbutazon (butadion)

Derivati ​​indooctene kiseline: Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

Derivati ​​feniloctene kiseline: Diklofenak natrij (Voltaren, Ortofen), kalij (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroksikam (Felden), lornoksikam (Xefocam), meloksikam (Movalis)

S umjerenim protuupalnim djelovanjem

Derivati ​​propionske kiseline: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproksen (Naprosyn), Ketoprofen

Derivati ​​antranilne kiseline: Mefenaminska kiselina, flufenaminska kiselina

NSAID s izraženim protuupalnim djelovanjem Derivati ​​koji nisu kiseli

alkanoni: nabumeton (relafen)

Derivati ​​sulfonamida: Nimesulid (Nimesil, Nise), Celecoxib (Celebrex), Rofecoxib (Viox)

NSAID sa slabim protuupalnim djelovanjem = analgetici-antipiretici

Pirazoloni: Metamizol ( analgin),aminofenazon ( amidopirin)

Derivati ​​para-aminofenola (anilina): Fenacetin, Acetaminafen ( Paracetamol, perfalgan, panadol, efferalgan, calpol)

Derivati ​​heteroarioctene kiseline: ketorolak (ketorol), tolmetin

Mehanizam djelovanja nesteroidni protuupalni lijekovi(NSAID) povezan je s kompetitivnom inhibicijom COX. Blokada COX-a nesteroidnim protuupalnim lijekovima dovodi do poremećaja sinteze prostaglandina E 2 i 1 2 i razvoja tri glavna učinka:

Protuupalno;

analgetik;

Antipiretik.

Mehanizam d-I:

Protuupalno:

Suzbijanje proizvodnje PgE 2 i PgI 2 povezan s inhibicijom COX 2 (u malim dozama);

Inhibicija neutrofila povezana s izlaganjem vezani G-protein(u visokim dozama)

Smanjenje stvaranja i inaktivacije medijatora upale;

Inhibicija peroksidacije lipida

Stabilizacija lizosomskih membrana (koja sprječava oslobađanje lizosomskih enzima i sprječava oštećenje staničnih struktura);

· Inhibicija procesa stvaranja makroergijskih spojeva u procesima oksidativne fosforilacije (kršenje opskrbe energijom upalnog procesa);

Suzbijanje lučenja kemokina

Potiskivanje sinteze i ekspresije molekula stanične adhezije i, sukladno tome, lokomotorne funkcije leukocita;

Inhibicija adhezije neutrofila i interakcija s receptorima (poremećeno je oslobađanje upalnih medijatora iz njih, inhibicija sinteze);

Analgetski učinak (nakon 20-40 minuta u umjerenim dozama)

periferna komponenta:

Smanjite broj receptora, stabilizirajući membrane

Povećanje praga osjetljivosti receptora na bol;

Smanjena aktivnost proteolitičkih enzima

· Ograničenje eksudacije (nakon 5-7 dana) s naknadnim smanjenjem kompresije bolnih završetaka eksudatom u zatvorenim šupljinama (zglobovi, mišići, parodont, moždane ovojnice).

Središnji

· Smanjenje stvaranja Pg-E 2 u strukturama leđne moždine i mozga uključenih u ponašanje i percepciju boli;

Inhibiraju COX-2 i PGE sintezu u CNS-u, gdje sudjeluje u provođenju i percepciji boli

Smanjiti hiperalgeziju kao posljedicu: blokade sinteze PG i prostaciklina, koji potenciraju iritaciju. učinak IL-1, TNF-α, histamina, serotonina, bradikinina i neurokinina na receptore boli.

Kršiti provođenje impulsa boli duž puteva leđna moždina, inhibiraju lateralne jezgre talamusa.

Potiču oslobađanje endorfina i stoga pojačavaju inhibitorni učinak periakveduktalne sive tvari na prijenos nociceptivnih impulsa

Antipiretski učinak (nakon 20-40 minuta)

1. Inhibiraju sintezu endogenih pirogena na periferiji (IL-1) u Mon/Mf

2. Inhibirajući COX, smanjuju sintezu PG-E 1 i PG-F 2, HA i serotonina u središnjem živčanom sustavu

Vratite ravnotežu centara proizvodnje topline i prijenosa topline u neuronima preoptičke regije hipotalamusa.

Proširite žile kože i pojačajte znojenje

Inhibicija proizvodnje energije u žarištu upale

Biokemijske reakcije u pozadini upale troše veliku energiju: sinteza upalnih medijatora, kemotaksija, fagocitoza, proliferacija vezivnog tkiva

NSAID-i ometaju sintezu ATP-a (suzbijaju glikolizu i aerobnu oksidaciju, odvajaju OP)

Učinak NSAID-a na procese proliferacije

NSAID inhibiraju stvaranje vezivnog tkiva (sintezu kolagena):

1. Smanjite aktivnost fibroblasta

2. Kršiti opskrbu energijom proliferativnih procesa

Najveći antiproliferativni učinak imaju: indometacin, diklofenak natrij, aceklofenak, piroksikam, lornoksikam, meloksikam

Antiagregacijski učinak TxA 2 /PgI 2

· Inhibirajući COX 1 u trombocitima, oni inhibiraju sintezu endogenog proagregantnog tromboksana.

Selektivni inhibitori COX 2 nemaju antiagregacijski učinak.

Imunotropno djelovanje NSAID-a: Inhibiraju aktivaciju transkripcionog faktora (NF-kB) u T-limfocitima

Inhibiraju sintezu citokina (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), reumatoidnog faktora, komplementa i adhezijskih molekula

Smanjiti ukupnu imunološku reaktivnost

Inhibiraju specifične reakcije na antigene

Indikacije za NSAR: Akutna reumatska. bolesti- giht, pseudo-falagra, pogoršanje osteoartritisa . kron. reumatskim bolesti- reumatoidni artritis, spondiloartropatija, osteoartritis . Akutni nereumatski bolesti- ozljede, bol u leđima, postoperativni bol, bubrežne kolike, dismenoreja, migrena itd. Ostale bolesti - pleuritis, perikarditis, eritem nodosum, polipoza debelog crijeva; prevencija - tromboza, rak debelog crijeva.

Acetilsalicilna kiselina- derivat salicilne kiseline, nepovratno blokira COX zbog acetilacije aktivnog centra enzima. Ima znatno veći afinitet za COX-1 nego za COX-2. ALI analgetik, antipiretik, protuupalni, antiagregacijski.

1. Inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2) i nepovratno inhibira ciklooksigenazni put metabolizma arahidonske kiseline, blokira sintezu PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2, itd.) . Smanjuje hiperemiju, eksudaciju, propusnost kapilara, aktivnost hijaluronidaze, ograničava opskrbu energijom upalnog procesa inhibiranjem proizvodnje ATP-a.

2. Utječe na subkortikalne centre termoregulacije i osjetljivost na bol. Smanjenje sadržaja PG (uglavnom PGE 1) u centru termoregulacije dovodi do smanjenja tjelesne temperature zbog širenja žila kože i pojačanog znojenja.

3. Analgetski učinak je posljedica djelovanja na centre osjetljivosti na bol, kao i perifernog protuupalnog učinka i sposobnosti salicilata da smanje algogeni učinak bradikinina.

4. Smanjenje sadržaja tromboksana A 2 u trombocitima dovodi do nepovratne supresije agregacije, donekle širi krvne žile. Antitrombocitno djelovanje traje 7 dana nakon jedne doze. Brojne kliničke studije pokazale su da se značajna inhibicija adhezije trombocita postiže pri dozama do 30 mg. Povećava fibrinolitičku aktivnost plazme i smanjuje koncentraciju faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K (II, VII, IX, X). Potiče izlučivanje mokraćne kiseline, jer je poremećena njena reapsorpcija u tubulima bubrega.

5. F/kinetika: T 1/2 acetilsalicilna kiselina ne više od 15-20 minuta. Cirkulira u tijelu (za 75-90% zahvaljujući albuminu) i distribuira se u tkivima u obliku aniona salicilne kiseline. Cmax se postiže nakon otprilike 2 sata. Acetilsalicilna kiselina se praktički ne veže na proteine ​​krvne plazme. Tijekom biotransformacije u jetri nastaju metaboliti koji se nalaze u mnogim tkivima i urinu. Izlučivanje salicilata provodi se uglavnom aktivnim izlučivanjem u tubulima bubrega u nepromijenjenom obliku iu obliku metabolita.

6. Primjena: učinkovito antiagregacijsko sredstvo u dozama od 100-150 mg na dan za prevenciju koronarne tromboze u koronarna bolest srca, za prevenciju moždani udar. Liječenje akutnih i kroničnih reumatskih bolesti; neuralgija, mijalgija, bol u zglobovima.

Kontraindikacije: Preosjetljivost, uklj. "aspirinska" trijada, "aspirinska" astma; hemoragijska dijateza (hemofilija, von Willebrandova bolest, telangiektazija), disecirajuća aneurizma aorte, zatajenje srca, akutne i rekurentne erozivne i ulcerativne bolesti gastrointestinalnog trakta, gastrointestinalno krvarenje, akutno zatajenje bubrega ili jetre, početna hipoprotrombinemija, nedostatak vitamina K, trombocitopenija, trombotička trombocitopenična purpura, nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, trudnoća (I i III trimestar), dojenje, djeca i adolescenti mlađi od 15 godina kada se koriste kao antipiretik (rizik od Reyeovog sindroma u djece s temperaturom zbog virusnih bolesti).

8. Specifične nuspojave acetilsalicilne kiseline su iritacija i ulceracija želučane sluznice, bronhospazam - aspirinska astma. Bronhospazam je uzrokovan aktivacijom lipoksigenaznog puta metabolizma arahidonske kiseline.

9. Trovanje: glavobolja, zujanje u ušima, smetnje vida, mentalni poremećaji; mučnina, povraćanje, proljev, bol u epigastriju; respiratorna alkaloza ili metabolička acidoza.

diklofenak natrij - derivat feniloctene kiseline. Lijek je jedan od najčešće korištenih protuupalnih lijekova s ​​izraženim analgetskim i antipiretičkim djelovanjem. Ima izražena analgetska svojstva, antipiretsko djelovanje. Posjeduje nisku toksičnu aktivnost.

lornoksikam je neselektivni inhibitor COX. Ima izraženo analgetsko i protuupalno djelovanje. Antipiretički učinak javlja se samo pri uzimanju velikih doza.

Nediskriminatorno inhibira ciklooksigenazu (COX-1 i COX-2). Smanjuje proizvodnju PG, leukotriena, utječe na želučanu sluznicu, funkciju trombocita i bubrežni krvotok. Inhibira oslobađanje reaktivnih kisikovih vrsta, kininskog sustava.

Uglavnom utječe na eksudativnu i proliferativnu fazu upalnog odgovora. Kada se daje bolesnicima s reumatoidnim artritisom, pokazuje izražen analgetski učinak, smanjuje trajanje jutarnje ukočenosti, Richiejev zglobni indeks, broj upaljenih i bolnih zglobova; u nekih bolesnika smanjuje ESR.

Indikacije: analgetik za upalne procese: osteoartritis, reumatoidni artritis) + postoperativno razdoblje + bol povezana s tumorima. Unesite 2-3 puta dnevno. Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira, bioraspoloživost se približava 100%. Vrijeme za postizanje C max je oko 2 sata (uz i/m primjenu - 15 minuta). U plazmi se gotovo sav veže na proteine. Hidroksilira se u jetri i pretvara u farmakološki neaktivan metabolit. T1 / 2 - 4 sata.Oko 30% doze izlučuje se mokraćom, uglavnom u obliku metabolita, ostatak - žuči.Od nuspojava treba istaknuti česte reakcije iz gastrointestinalnog trakta.

ibuprofen - fenilpropionska kiselina, koja se koristi za bol uzrokovanu upalom.

farmakološki učinak .

Neselektivno inhibira COX-1 i COX-2, smanjuje sintezu PG. Protuupalni učinak povezan je sa smanjenjem vaskularne propusnosti, poboljšanjem mikrocirkulacije, smanjenjem oslobađanja upalnih medijatora (PG, kinini, LT) iz stanica i supresijom opskrbe energijom upalnog procesa.

Analgetski učinak nastaje zbog smanjenja intenziteta upale, smanjenja proizvodnje bradikinina i njegove algogenosti. Kod reumatoidnog artritisa uglavnom zahvaća eksudativnu i djelomično proliferativnu komponentu upalnog odgovora, ima brzo i izraženo analgetsko djelovanje, smanjuje otekline, jutarnju ukočenost i ograničenu pokretljivost u zglobovima.

Smanjenje ekscitabilnosti centara za regulaciju topline diencefalona rezultira antipiretičkim učinkom. Ozbiljnost antipiretskog učinka ovisi o početnoj tjelesnoj temperaturi i dozi. S jednom dozom učinak traje do 8 sati.. Kod primarne dismenoreje smanjuje intrauterini tlak i učestalost kontrakcija maternice. Reverzibilno inhibira agregaciju trombocita.

Kako GHG odgađaju zatvaranje ductus arteriosus nakon rođenja, vjeruje se da je supresija COX glavni mehanizam djelovanja ibuprofena u IV primjena u novorođenčadi s otvorenim ductus arteriosusom.

Analgetski učinak u usporedbi s protuupalnim se razvija kada se propisuju manje doze. Kod sindroma boli, početak djelovanja lijeka bilježi se nakon 0,5 sati, maksimalni učinak je nakon 2-4 sata, trajanje djelovanja je 4-6 sati Lijek se dobro i brzo apsorbira kada se uzima oralno, prodire dobro u sinovijalnu tekućinu, gdje njegova koncentracija doseže više vrijednosti nego u krvnoj plazmi. t je 2 sata.

Ibuprofen karakteriziraju sve tipične nuspojave NSAID-a, dok se smatra (osobito u SAD-u) sigurnijim od diklofenaka i indometacina.

Lijek je kontraindiciran u slučaju rizika od angioedema, s bronhospastičnim sindromom.

Celekoksib je selektivni inhibitor COX-2. Uglavnom inhibira aktivnost enzima koji nastaje u žarištu upale.

farmakološki učinak- protuupalno, analgetik, antipiretik.

Selektivno inhibira COX-2 i blokira stvaranje proupalnih PG. U terapijskim koncentracijama ne inhibira COX-1. U Klinička ispitivanja u zdravih dobrovoljaca celekoksib u pojedinačnim dozama do 800 mg i višestrukim dozama od 600 mg dvaput dnevno tijekom 7 dana (iznad preporučenih terapijskih doza) nije smanjio agregaciju trombocita i nije produžio vrijeme krvarenja. Supresija sinteze PGE 2 može dovesti do zadržavanja tekućine zbog povećane reapsorpcije u debelom uzlaznom segmentu Henleove petlje i eventualno drugim distalnim dijelovima nefrona. PGE 2 inhibira reapsorpciju vode u sabirnim kanalima ometajući djelovanje antidiuretskog hormona.

Tc ne utječe na agregaciju, jer COX-2 se ne stvara u trombocitima. Pronađena aktivnost za sprječavanje razvoja tumora i polipoze debelog crijeva i rektuma.

Kada se proguta, brzo se apsorbira, C max se postiže nakon oko 3 sata Konzumacija hrane, posebno bogate mastima, usporava apsorpciju. Stupanj vezanja za proteine ​​plazme je 97%. Ravnotežna koncentracija postiže se do 5. dana. Ravnomjerno je raspoređen u tkivima, prodire kroz BBB. Biotransformira se u jetri uglavnom uz sudjelovanje izoenzima CYP2C9 citokroma P450. T 1/2 - 8-12 sati, ukupni klirens - 500 ml / min. Izlučuje se u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom kroz gastrointestinalni trakt, mala količina (manje od 1%) nepromijenjenog celekoksiba se nalazi u urinu.

Indikacije: Reumatoidni artritis, osteoartritis, ankilozantni spondilitis, psorijatični artritis.

Nuspojave NSAR


Nesteroidni protuupalni lijekovi nove generacije, bez pretjerivanja, najpopularniji su lijekovi na svijetu.

Skupine protuupalnih lijekova Mehanizam djelovanja

Indikacije i kontraindikacijeNeki predstavnici (recenzija)

Ne postoji niti jedna medicinska industrija u kojoj za određenu bolest predstavnik ove skupine ne bi bio upisan u standard liječenja.


Vrlo su učinkoviti, ali je njihova upotreba u većini zemalja ograničena na recepte, jer samoprimjena ove skupine lijekova može biti štetna.

Koji su lijekovi nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAID)

Postoji nešto više od 30 predstavnika ove skupine, međutim, oko 10 lijekova se široko koristi.

Skupina nesteroidnih protuupalnih lijekova uključuje lijekove koji inhibiraju enzim ciklooksigenazu, uključen je u sintezu upalnih markera: prostaglandina, tromboksana i prostaciklina. Ove tvari sudjeluju u procesu groznice i boli. Postoje tri vrste enzima (izoformi) ciklooksigenaze, koji imaju različite funkcije.

Ciklooksigenaza tipa 1 je stalno prisutna u tijelu, sudjeluje u sintezi prostaglandina i sličnih tvari koje štite želudac, bubrege, reguliraju procese mikrocirkulacije.

Ciklooksigenaza tipa 2 - nastaje u tijelu tijekom upale, prisutna je nedosljedno. Sintetizira tvari uključene u procese upale i diobe stanica.

Ciklooksigenaza tipa 3 - receptori za ovaj enzim uglavnom se nalaze u živčani sustav, treća izoforma je uključena u procese povećanja temperature i ima ulogu u pojavi sindroma boli.

Prema činjenici da postoje 3 vrste enzima, postoje 3 skupine NSAID-a.

  1. Selektivni (selektivni) blokatori COX-1 - najpopularniji predstavnik svih NSAID - aspirin.
  2. Neselektivni (neselektivni) blokatori COX 1 i COX 2 - većina NSAR: diklofenak, indometacin, ketoprofen, ketorolak, piroksikam.
  3. Selektivni inhibitori COX 2 - nimesulid, meloksikam, rofekoksib, celekoksib.
  4. Selektivni inhibitori COX 3 - paracetamol, analgin.

Selektivni inhibitori COX-1 i neselektivni inhibitori COX-1, 2 "stara" su generacija ove skupine lijekova. Aspirin se široko koristi u malim dozama kao antiagregacijski agens (razrjeđivač krvi) u prevenciji kardiovaskularnih događaja.

Inhibitori COX 3 su zasebna skupina, a treba napomenuti da analgin (metamizol natrij) nije odobren za primjenu u većini zemalja, kod nas je odobren za primjenu. A paracetamol se naširoko koristi kao anestetik u Europi i Sjedinjenim Državama.

Nova generacija COX inhibitora, mehanizam djelovanja

COX 2 inhibitori su nesteroidni lijekovi takozvane "nove" generacije, uglavnom se koriste u praksi suvremenog liječnika.

COX 2 inhibitori se dijele na:

  • Lijekovi s dominantnom inhibicijom COX 2 - nimesulid, meloksikam. Još uvijek imaju blagi inhibicijski učinak na COX 1, osobito uz dugotrajnu primjenu.
  • Visoko selektivni inhibitori COX 2 - celekoksib, rofekoksib.

Mehanizam djelovanja inhibitora COX 2 (nimesulid, meloksikam)

U procesu upale nastaje izoforma ciklooksigenaze 2, kada se uzima inhibitor COX 2, brzo se apsorbira iz probavnog trakta, 89% aktivne tvari ulazi u krv. Jednom u krvotoku, lijek zamjenjuje receptore koji su receptori za COX 2, čime se smanjuje broj upalnih markera (prostaglandina).

Osim blokade ovih receptora, djelomično dolazi i do kompetitivne zamjene COX 1 receptora, osobito se povećava s produljenom primjenom lijekova ove skupine ili prekoračenjem terapijske doze.

Značajka ove skupine je smanjenje selektivnosti s produljenom primjenom ili upotrebom lijeka u velikim dozama. Što u skladu s tim povećava učestalost nuspojava, budući da se u tim uvjetima može pojaviti COX 1 - ovisni neželjeni učinci lijekova.

Mehanizam djelovanja visoko selektivnih inhibitora COX-2 (celekoksib, rofekoksib)

Kada se proguta, lijek se apsorbira iz probavnog trakta, ulazeći u sustavnu cirkulaciju, kompetitivno blokira receptore COX 2. U standardnim terapijskim koncentracijama ne utječe na COX 1.

Važno je znati:

Problemi sa zglobovima - izravan put do invaliditeta!
Prestanite trpjeti ovu bol u zglobovima! Zabilježite provjereni recept od iskusnog liječnika...

Koja je razlika između "starih" inhibitora i "novih" lijekova?

Za razliku od selektivnih inhibitora COX 1 i neselektivnih inhibitora COX 1 i 2, selektivni i visoko selektivni inhibitori izoforme ciklooksigenaze 2 tijekom liječenja nisu inferiorni po učinkovitosti u odnosu na "staru" generaciju, a ni po učestalosti oštećenja probavni sustavčetiri puta niže u usporedbi s neselektivnim inhibitorima, za neke, kao što je celekoksib, sedam puta niže.

Također, razlika od inhibitora COX 1 je nedostatak djelovanja na sustav zgrušavanja krvi (ovo je COX 1 - ovisni učinak), stoga je učestalost nuspojava - u obliku povećanja koagulacije krvi, velika rjeđe u lijekovima ove skupine.

Uz primjenu inhibitora COX 2 rjeđe se javljaju učinci bronhospazma, pogoršanja bronhijalne astme ili zatajenja srca. Zabilježena je i sigurnija uporaba kod starijih osoba.

Suvremena istraživanja otvaraju, s druge strane, NSAID COX 2 inhibitore kao moguće antitumorske agense. U laboratorijsko istraživanje Celekoksib je pokazao antiproliferativne i antitumorske učinke.

Opće kontraindikacije i indikacije za primjenu selektivnih inhibitora COX 2

Indikacije za uzimanje NSAID inhibitora su vrlo opsežne. U službenim uputama za primjenu ove skupine lijekova uglavnom dominiraju razne bolesti zglobova i kralježnice, budući da je velika većina istraživanja provedena na tom području i to je najviše zajednički uzrok sindrom boli.

Indikacije

  • Sindrom boli.
  • Bolesti zglobova: reumatoidni artritis, artritis, osteoartritis, posljedice traume, giht itd.
  • Sindrom boli u neurološkoj praksi.
  • Zubobolja.
  • Menstrualna bol.
  • Glavobolja.
  • Kao anestetik u postoperativnom razdoblju.

Kontraindikacije

Kombinirane su sve kontraindikacije lijekova ove skupine:

  • "aspirinska trijada": Bronhijalna astma, netolerancija na aspirin, polipoza nosa i paranazalnih sinusa;
  • ulcerativne lezije probavnog trakta u egzacerbaciji;
  • krvarenje u mozgu;
  • teško zatajenje srca;
  • teško zatajenje bubrega;
  • hemofilija;
  • razdoblje nakon operacije koronarne premosnice;
  • trudnoća i dojenje;
  • ovisnosti o drogama i alkoholizmu.

Značajke primjene inhibitora COX 2

Iako je nuspojava ove skupine lijekova puno manje izražena nego kod primjene neselektivnih inhibitora COX-a, većina nuspojava blokade COX 2 je ipak prisutna. Stoga uzimanje COX 2 inhibitora treba biti najmanje pola sata nakon obroka, ako postoji čir u bilo kojem dijelu gastrointestinalnog trakta, tada se uzimanje COX 2 inhibitora kombinira s profilaktičkom primjenom blokatora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, itd.), a prijem dnevno treba biti dva puta.

Prihvatljivo je uzimati ovu skupinu lijekova dulje vrijeme, međutim, treba imati na umu da se u ovom slučaju rizik od razvoja nuspojava povećava izravno proporcionalno trajanju terapije.

Neki predstavnici "novih" nesteroidnih lijekova

Celekoksib

Vrlo je selektivan inhibitor COX 2. Kada se uzima oralno, lako se apsorbira, a maksimalnu koncentraciju postiže nakon 3 sata u krvi. Lijek se koristi nakon jela, kada se uzima zajedno s masnom hranom, apsorpcija lijeka se značajno usporava.

Prema službene upute, celekoksib se koristi za reumatoidni artritis, osteoporozu, psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis. Najčešća nuspojava je glavobolja i dispepsija. Celekoksib se uzima oralno u dozi od 200 mg x 2 puta dnevno, najveća dopuštena doza je 400 mg x 2 puta dnevno.

Meloksikam

Kada se uzima oralno, brzo se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, maksimalna razina se postiže nakon 5 sati, dok je 89% lijeka u plazmi. Prema uputama, meloksikam se koristi kod upalnih procesa u zglobovima, artritisa, artroze i nespecificiranih bolesti zglobova.

Lijek je dostupan u obliku tableta, injekcija, rektalni čepići. Meloksikam se daje jednom dnevno. Preporuča se uzimanje lijeka tijekom obroka. Najčešća nuspojava uzimanja Meloksikama je dispepsija, glavobolja. S produljenom primjenom meloksikama ili primjenom iznad terapijskih doza, njegova se selektivnost smanjuje.

nimesulid

Najčešći selektivni inhibitor COX 2. Maksimalna vrijednost se postiže u krvnoj plazmi nakon 1,5 - 2 sata od uzimanja, uz istodobno uzimanje hrane, vrijeme apsorpcije se značajno povećava. Indikacije za uporabu ovog lijeka, za razliku od drugih predstavnika, uključuju bol uzrokovanu različitim razlozima.

Najčešće nuspojave su proljev, mučnina, povraćanje, povišene jetrene transaminaze. Lijek se uzima oralno, postoje oblici topivi u vodi, moguće je maksimalno 200 mg nimesulida dnevno.

Zašto se ovi lijekovi propisuju na recept?

Čini se da je nuspojava manje, možete ga uzimati dugo i iz bilo kojeg razloga, pa zašto se ova skupina izdaje na recept u nekim ljekarnama? Za svaki lijek postoje određene indikacije koje može postaviti samo liječnik.

Bolovi u zglobovima su prošli!

Upoznavanje lijek koji nije dostupan u ljekarnama, ali zahvaljujući čemu su se mnogi Rusi već oporavili od bolova u zglobovima i kralježnici!

Poznati doktor kaže

Nemoguće je uzimati nesteroidne protuupalne lijekove nove generacije iz manjeg razloga, budući da ova skupina ima brojne teške pojedinačne nuspojave, na primjer, iznenadno akutno zatajenje bubrega, hepatitis uzrokovan lijekovima, itd., koji se mogu iznenada pojaviti kod mladih, zdrava osoba i dovesti do njegove smrti.

Također, puno ljudi nizak prag osjetljivost na bol, te su skloni uzimati lijekove protiv bolova za bilo koji manji sindrom boli, a skupina NSAID s vremenom postaje ovisna, tijelo više ne može normalno funkcionirati bez sljedeće doze lijeka, to je zbog prilagodbe receptora ciklooksigenaze na NSAID inhibicija.

Također, laik koji nije povezan s medicinom neće moći procijeniti sve rizike uzimanja lijeka istovremeno s drugim lijekovima. Primjerice, uzimanje blokatora COX-2 smanjuje učinak nekih lijekova za krvni tlak. Stoga se neovisna uporaba ovih lijekova ni u kojem slučaju ne može opravdati.

Važna činjenica:
bolesti zglobova i višak kilograma uvijek su međusobno povezani. Ako učinkovito smanjite težinu, vaše će se zdravlje poboljšati. Štoviše, ove godine je puno lakše smanjiti težinu. Uostalom, postojao je alat koji...
Poznati doktor kaže

Udio: