Metode randomizacije u medicini. Randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja

U 6. godini na jednom od odsjeka profesorica je postavila pitanje našoj grupi: „ Na temelju čega se preporučuju lijekovi za liječenje određene bolesti?". Neki su studenti predložili da se lijekovi biraju na temelju njihovog mehanizma djelovanja, karakteristika bolesti i tako dalje. Ovo nisu posve točni odgovori. Danas se lijekovi biraju prvenstveno zbog njihove učinkovitost. I oni to rade sa rigorozne znanstvene metode. Danas ćete naučiti:

  • koja studija je jeftinija - uzdužna ili poprečna,
  • da dude nisu samo za djecu,
  • zašto se liječenje na slijepo smatra najvrjednijim.

Suvremene metode liječenja temelje se na položajima medicina utemeljena na dokazima (medicina utemeljena na dokazima). « medicina utemeljena na dokazima", također se naziva " klinička epidemiologija". Medicina utemeljena na dokazima omogućuje predviđanje tijeka bolesti kod određenog pacijenta na temelju tijeka mnogih sličnih slučajeva proučavanih rigoroznim znanstvenim metodama matematičke statistike.

Da biste izvukli zaključke o učinkovitosti ili neučinkovitosti lijeka, provedite istraživanje. Prije nego što lijek testiraju pravi pacijenti, on prolazi kroz niz pokusa na živim tkivima, životinjama i zdravim dobrovoljcima. O tim fazama ću govoriti detaljnije zasebno u materijalu "Kako se razvijaju lijekovi". Na kraju se djelotvornost i sigurnost lijeka ispituje na skupini oboljelih ljudi, takvo ispitivanje tzv. klinički.

Prilikom pripreme kliničke studije znanstvenici određuju kontingent ispitanika, kriterije odabira i isključivanja, metodologiju analize fenomena koji se proučava i još mnogo toga. Sve ovo skupa tzv studirati dizajn.

Vrste kliničkih studija

postoji 3 vrste kliničkih ispitivanja sa svojim prednostima i nedostacima:

  • presječne (simultane) studije,
  • longitudinalne (prospektivne, longitudinalne, kohortne) studije,
  • retrospektivne studije ("slučaj - kontrola").

Sada više o svakoj vrsti.

1) Presječna (jednokratna) studija.

to pojedinačni pregled grupe pacijenata. Možete dobiti, na primjer, statistiku o učestalosti i trenutnom tijeku bolesti u ispitivanoj skupini. Podsjeća me na fotografiju snimljenu u određenom trenutku. Studija presjeka je jeftina, ali je iz nje nemoguće razumjeti dinamiku bolesti.

Primjer: preventivni pregled liječnika u poduzeću.

2) Longitudinalna (prospektivna, longitudinalna, kohortna) studija.

Terminologija: od lat. longitudinalis- uzdužni.

Longitudinalno istraživanje je promatranje skupine pacijenata dulje vrijeme. Do danas su takve studije same po sebi pouzdane (temeljene na dokazima) i stoga se najčešće provode. No, oni su skupi i najčešće se izvode u više zemalja istovremeno (tj. međunarodni su).

Zašto se longitudinalne studije nazivaju i kohortne studije? Kohorta -

  1. Taktička postrojba legije u starom Rimu (od 2. st. pr. Kr.). U legiji je bilo 10 kohorti, u kohorti - 360-600 ljudi.
  2. U prenesenom značenju, čvrsto povezana skupina ljudi.
  3. U kliničkoj epidemiologiji kohorta- je skupina ljudi, izvorno ujedinjena od nekih zajednička značajka(na primjer: zdrave osobe ili pacijenti u određenom stadiju bolesti) i promatrati kroz određeno vremensko razdoblje.

Shema modela istraživanja u jednoj skupini.

Među prospektivnim studijama postoje jednostavne i dvostruko slijepe, otvorene itd., o čemu više u nastavku.

3) Retrospektivne studije ("slučaj - kontrola").

Ove studije se provode kada je potrebno povezati čimbenike rizika iz prošlosti s trenutnim stanjem bolesnika. Najjednostavniji primjer: pacijent je imao infarkt miokarda, okružni liječnik prelistava njegovu knjižicu i misli: „ Doista, visok kolesterol nekoliko godina ne završava dobro. Bolesnicima treba propisati više statina».

Retrospektivne studije su jeftine, ali imaju malo dokaza. podaci iz prošlosti nisu pouzdani (na primjer, ambulantni karton mogao bi se ispuniti retroaktivno ili bez pregleda pacijenta).

Dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana studija

Kao što sam gore spomenuo najviše dokaza su prospektivne (longitudinalne) studije, zbog čega se najčešće provode. Najpouzdanija od svih prospektivnih studija do danas je dvostruko slijepo, randomizirano, multicentrično, placebom kontrolirano ispitivanje. Ime izgleda previše znanstveno, ali u tome nema ništa komplicirano. Dopustite mi da objasnim pojam riječ po riječ.

Što randomizirano ispitivanje? Riječ dolazi iz engl. randomizirati- poredati slučajnim redoslijedom; miješati. Budući da se učinkovitost testiranog lijeka mora s nečim usporediti, u svakoj studiji postoje iskusna grupa(u njemu se provjerava potreban lijek) i kontrolna skupina, ili usporedna grupa(pacijentima u kontrolnoj skupini ne daje se ispitivani lijek). Gledajući unaprijed, reći ću da se zove studija s kontrolnom skupinom upravljan.

Randomizacija je u ovom slučaju NASLUČAJNA raspodjela pacijenata u skupine. Izuzetno je važno da znanstvenici, iz vlastitih sebičnih razloga, nisu mogli prikupiti lakše bolesnike u eksperimentalnu, a teže bolesnike u kontrolnu skupinu. Postoje posebne metode randomizacije, tako da na kraju razlike između skupina postaju statistički nepouzdane. O konceptu autentičnost» u medicini utemeljenoj na dokazima, također ću reći dalje.

Što slijepa i dvostruko slijepa studija? Na samotni slijepac U studiji pacijent ne zna u koju je skupinu spadao tijekom randomizacije i koji mu je lijek dat, ali to zna zdravstveni radnik koji može nenamjerno ili slučajno odati tajnu. Na dvostruko slijepo studija, ni liječnik ni pacijent nisu svjesni što točno pojedini pacijent prima, pa je takva studija objektivnija.

Bilješka. Ako iz nekog razloga nije moguće primijeniti placebo (npr. liječnik ili pacijent može lako prepoznati lijek po djelovanju, npr. MgSO4 kada se daje intravenozno daje kratkotrajni osjećaj jake topline iznutra), otvoreni studij(i liječnik i pacijent znaju koji je lijek propisan). Međutim, otvorena studija mnogo je manje pouzdana.

Zanimljivo, od ukupnog broja pacijenata u bolnici placebo(lažni lijek; placebo oponaša lijek, ali djelatna tvar ne sadrži) pomaže 25-35% , u slučajevima duševnih bolesti - do 40%. Ako pacijent koji prima placebo ima izraženu pozitivan učinak takvi pacijenti mogu biti isključeni iz studije.

Umjesto placeba može se koristiti lijek koji se želi usporediti s testom. S druge strane, testirani lijek može se uzimati u jednoj od 2 opcije:

  • u paralelnim grupama: tj. u jednoj skupini se uzima ispitivani lijek, a u drugoj (kontrolnoj) skupini uzima se placebo ili usporedni lijek.

Pregled modela paralelnog grupnog učenja.

  • u unakrsnoj studiji: svaki pacijent u određenom redoslijedu dobiva ispitivani i kontrolni lijek. Trebalo bi postojati slobodno razdoblje između uzimanja ovih lijekova, osmišljeno kako bi se "uklonile" posljedice uzimanja prethodnog lijeka. Takvo se razdoblje naziva likvidacija", ili " pranje rublja».

Shema "križnog" modela istraživanja.

Što kontrolirana studija? Kao što sam maloprije napomenuo, ovo je studija u kojoj postoje 2 skupine pacijenata: iskusna grupa(primanje novog lijeka ili novog tretmana) i kontrolna skupina(NE prima ga). Međutim, postoji mali problem. Ako se lijek ne daje pacijentima iz kontrolne skupine, oni će odlučiti da se ne liječe, a zatim će postati uvrijeđeni i depresivni. Rezultati liječenja sigurno će biti lošiji. Stoga istraživači kontrolnoj skupini daju placebo – lutku.

Vrste kontrole u medicini utemeljenoj na dokazima:

  1. Po izgled a okus placeba, zahvaljujući posebnim pomoćnim tvarima bez djelatne tvari, podsjeća na lijek koji se testira. Ova vrsta kontrole naziva se placebo kontrola (negativna kontrola).
  2. Ako bi pacijent koji uzima placebo mogao biti značajno oštećen nedostatkom liječenja, tada se placebo zamjenjuje s učinkovit lijek usporedbe. Ova vrsta kontrole naziva se aktivan (pozitivan). Aktivna kontrola se također koristi u promotivne svrhe da bi se to pokazalo novi lijek nadmašuje postojeće.

    3. Radi potpunosti, spomenut ću još dvije rijetke metode kontrole:

  3. povijesna kontrola, ili kontrola arhivske statistike. Koristi se kada nema učinkovitih tretmana za bolest i jednostavno se nema s čime usporediti. U tom se slučaju rezultati liječenja uspoređuju s uobičajenim preživljenjem takvih bolesnika.

    Primjeri: neke vrste liječenja raka, operacije presađivanja organa u ranim fazama razvoja transplantologije.

  4. kontrola početnog stanja. Bolesnici se pregledaju, a rezultati liječenja uspoređuju s početnim stanjem prije eksperimentalnog liječenja.

multicentrični zove studija koja se izvodi odmah u nekoliko "centara" - klinika. Neke su bolesti prilično rijetke (primjerice, određene vrste raka), au određenom trenutku u jednom centru teško je pronaći pravi broj pacijenata volontera koji zadovoljavaju kriterije za uključivanje u studiju. Obično su takve studije skupe i provode se u nekoliko zemalja, budući da su međunarodne. Na primjer, u njima su sudjelovale i mnoge bolnice u Minsku.

Kontrolno razdoblje

Svaki studij bi trebao imati kontrolni (uvodni) period tijekom kojih bolesnik ne prima ispitivani lijek ili lijek sličnog djelovanja, osim onih koji spašavaju život (npr. nitroglicerin za anginu pektoris). U međunarodnim ispitivanjima obično se dodjeljuje ovo razdoblje placebo.

Studija bez kontrolnog razdoblja i randomizacije(slučajna raspodjela u skupine) ne može se smatrati kontroliranim pa su njegovi rezultati upitni.

Svaka studija treba jasno navesti kriteriji uključivanja i isključivanja pacijenata iz studije. Što su bolje osmišljeni, rezultati će biti pouzdaniji. Na primjer, kada proučavamo učinkovitost β-blokatora kao antiishemičnih lijekova, trebali bismo isključiti iz studije pacijente koji uzimaju druge lijekove sa sličnim učinkom: nitrate i (ili) trimetazidin.

Nedostaci kontroliranih randomiziranih ispitivanja

1) Nereprezentativnost odabrane skupine, tj. nemogućnost danog uzorka da ispravno odražava svojstva cjelokupne populacije. Drugim riječima, za ovu skupinu bolesnika nemoguće je izvući točne zaključke o svim bolesnicima s ovom patologijom.

Kao što sam maloprije istaknuo, postoje strogi kriteriji za uključivanje i isključivanje pacijenata iz studije. Ovo je potrebno za dobivanje homogenost skupine pacijenata koje je moguće usporediti. Obično to nisu najteži bolesnici, jer. u ozbiljno bolesnih pacijenata ne mogu se ispuniti strogi zahtjevi kontroliranih ispitivanja: prisutnost kontrolnog razdoblja, placebo, testovi opterećenja itd.

Na primjer, u studiju RITA(1993) uspoređivali su rezultate perkutana transluminalna koronarna angioplastika(proširenje sužene arterije napuhavanjem mini-balona u njezinom lumenu) s koronarna arterijska premosnica(stvarajući premosnicu za protok krvi pored suženog dijela arterije). Budući da je studija uključivala samo 3% pacijenata među onima podvrgnutima koronarografiji, rezultati se ne mogu proširiti na preostalih 97% pacijenata. Uzorak nije reprezentativan.

2) Sukob interesa.

Kada proizvođač ulaže mnogo novca u klinička ispitivanja svog lijeka (odnosno, zapravo plaća za rad istraživača), teško je vjerovati da se autor neće potruditi da dobije pozitivan rezultat.

Zbog ovih razloga rezultati pojedinačnih studija ne mogu se smatrati apsolutno pouzdanima.

Dodijeliti fiksna randomizacija(jednostavno, blok i stratificirano), dinamička dodjela(metoda "asimetričnog novčića" i adaptivne randomizacije). Uz fiksnu randomizaciju, pacijent se raspoređuje u jednu ili drugu skupinu na temelju slučajnih brojeva dobivenih iz posebnih tablica ili generiranih pomoću računalnog programa. Jednostavan Randomizacija podrazumijeva jednakovjerojatnu raspodjelu ispitanika u skupine. Dakle, ako postoje dvije skupine - glavna i kontrolna, to jest, vjerojatnost pada u tretiranu skupinu jednaka je vjerojatnosti pada u kontrolnu skupinu i jednaka je 50%. U tom slučaju, u određenoj fazi istraživanja, može doći do značajne razlike u broju skupina, neravnoteže skupina prema dobi, spolu, težini bolesti i drugim znakovima. metoda randomizacija blokova pomaže u postizanju veće ravnoteže među grupama u smislu broja subjekata u svakom trenutku istraživanja - slijed slučajne odabire u ovom slučaju formira se od blokova zadane duljine unutar kojih se provodi slučajna raspodjela.

Slika. Primjer randomizacijske sekvence za blok randomizaciju.

Na slici je prikazan primjer dovršene sekvence randomizacije za blok randomizaciju od 16 subjekata (veličina bloka je fiksna). "A" znači raspodjelu u grupu A, "B" - u grupu B, duljina bloka 4, vjerojatnost raspodjele u jednu ili drugu grupu u skladu s protokolom je 50%. U ovom primjeru, prvi randomizirani pacijent bit će dodijeljen skupini A, drugi i treći u skupinu B, i tako dalje do 16 pacijenata koji spadaju u skupinu A. Istraživač nema pristup slijedu randomizacije i ne zna u koju skupinu će svaki sljedeći predmet spadati.

Međutim, s blokovskom randomizacijom, istraživač može predvidjeti kojoj će skupini sljedeći ispitanik biti dodijeljen (ako je poznata veličina bloka, prethodne distribucije unutar bloka i ako je jedna od dvije grupe unutar bloka potpuno popunjena) - na primjer , očito je da će pacijenti 7 i 8 sa slike biti raspoređeni u skupinu A ako se zna da je duljina bloka 4, a pacijenti 5 i 6 su raspoređeni u skupinu B. Da biste izbjegli ovu mogućnost, možete koristiti slučajnu veličinu bloka određivanje (pomoću generatora slučajnih brojeva) ili ne otkrivati ​​podatke o veličini bloka ako je fiksna.

Iako protokol kliničkog ispitivanja opisuje načelo randomizacije, vjerojatnost upadanja u jednu ili drugu skupinu, tehničku metodu koja se koristi za provedbu postupka, protokol ne bi trebao sadržavati posebne pojedinosti koje bi ispitivaču omogućile predviđanje ishoda randomizacije za određeni subjekt (na primjer, duljina bloka u nasumičnom odabiru bloka). Ovaj zahtjev je sadržan u dokumentu ICH E9.

Na stratificirana (slojevita) randomizacija uzimaju se u obzir bilo koji jedan ili više (obično ne više od dva) važnih znakova koji mogu značajno utjecati na rezultate liječenja, stoga ih treba ravnomjerno rasporediti između skupina. Takve karakteristike mogu biti spol, dob, glavna dijagnoza, glavni lijek osnovne (neistraživačke) terapije, težina stanja pri prijemu itd. To se radi kako bi tako formirani pojedinačni uzorci (terapijske skupine) bili reprezentativni za opću populaciju (svi subjekti uključeni u kliničku studiju) u smislu glavnih prognostičkih čimbenika, drugim riječima, kako bi svaka terapijska skupina bila kao što je moguće sličniji po sastavu općoj populaciji u ovoj studiji.

metoda "asimetrična kovanica" omogućit će postizanje veće ravnoteže između skupina na bilo kojem pokazatelju dinamičkom promjenom vjerojatnosti uključivanja subjekata u jednu ili drugu skupinu, ovisno o trenutnoj ravnoteži skupina na određenom pokazatelju. Dakle, da bi se postigla trenutna ravnoteža grupa u smislu broja ispitanika, koristi se sljedeći algoritam: kada je ispitanik uključen u studiju, vjerojatnost da će ga se svrstati u grupu s manjim brojem ispitanika bit će veća od 50% (u pravilu se koristi vjerojatnost od 66,6%), a ako je broj grupa u određenoj fazi podjednak, tada je vjerojatnost raspodjele u jednu od dvije grupe za sljedeći ispitanik 50%.

Metode adaptivna randomizacija koristi se u adaptivnom dizajnu kliničkih ispitivanja, u kojima se raspodjela ispitanika u skupine provodi na način da na kraju ispitivanja najveći broj ispitanika primi najučinkovitiji (ili najsigurniji) lijek ili dozu lijeka. proučavati lijek.

U takvim slučajevima, vjerojatnost raspoređivanja pacijenata u jednu ili drugu skupinu za liječenje dinamički se mijenja na temelju rezultata međuanaliza podataka. Postoje mnoge metode randomizacije prilagođene odgovoru - na primjer, Randomized-Play-the-Winner method, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Prednost win-win metode je da će većem broju pacijenata biti dodijeljeno više učinkovito liječenje. Nedostaci ove metode uključuju poteškoće u izračunavanju veličine uzorka; potreba da se ishodi za svaki prethodni subjekt utvrde prije nego što se sljedeći subjekt uključi u studiju; periodično ili kontinuirano otkrivanje podataka u slijepim kliničkim ispitivanjima. Za borbu protiv ovih nedostataka, razvojem se koristi automatizacija procesa raspoređivanja pacijenata u skupine softver i fazno istraživanje.

Kada se koristi model usmjeren na dobrobit kao adaptivna metoda randomizacije, vjerojatnost svrstavanja bolesnika u jednu ili drugu skupinu izračunava se na temelju učestalosti pozitivnog odgovora na svaku od opcija liječenja i udjela ispitanika koji su već raspoređeni u tu skupinu .

U slučaju adaptivne randomizacije korištenjem modela maksimalne korisnosti, sljedeći pacijent uvijek se dodjeljuje skupini u kojoj se promatra veća učinkovitost liječenja (ili se, na temelju modela, pretpostavlja).

Međutim, postoje određene poteškoće i posebnosti u primjeni metoda adaptivne randomizacije. Slijepi dizajn zahtijeva, na primjer, periodično ili kontinuirano objavljivanje podataka (često je za to uključena zasebna skupina "nezaslijepljenih" statističara); brzina analize podataka ovisi o brzini njihovog pristizanja, pa se sljedeći pacijent može randomizirati prije nego se uzme u obzir reakcija prethodnog ispitanika itd.

randomizirani kontrolirani klinička istraživanja(RCTs) održavaju se od sredine prošlog stoljeća. Njihov humanistički fokus bio je odgovor znanstvene zajednice na eksperimentiranje s ljudima tijekom Drugog svjetskog rata u nacističkim koncentracijskim logorima. RCT su temelj medicine utemeljene na dokazima, jer su osnova za donošenje odluka temeljenih na dokazima i provođenje meta-analize. Stoga je preporučljivo detaljnije se osvrnuti na značajke njihovog planiranja i provedbe. RCT uključuje korištenje suptilnih i osjetljivih operativnih i statističkih metoda tijekom prospektivnog istraživanja u kojem podudarne skupine primaju različite vrste intervencija koje se analiziraju, a pojedinci u kontrolnoj skupini dobivaju standardni tretman prema modernim konceptima.

Posebnost modernih RCT-ova je strogo pridržavanje etičkih standarda. Prije početka bilo kojeg RCT-a, njegov protokol mora odobriti nacionalno ili regionalno etičko povjerenstvo (često oboje). Ubuduće, etičko povjerenstvo mora biti obaviješteno o ozbiljnim nuspojavama koje su se pojavile tijekom RCT-a i svim promjenama u protokolu. Prije uključivanja u istraživanje, potencijalni sudionik mora dobrovoljno potpisati informirani pristanak, pri čemu treba na pristupačan način navesti svrhu istraživanja, moguće komplikacije ili neugodnosti, koristi povezane sa sudjelovanjem pacijenta u studiji i alternativni tretmani. Pacijenta treba obavijestiti da odluka o njegovom sudjelovanju ili nesudjelovanju u ovom kliničkom ispitivanju u bilo kojoj fazi provedbe neće utjecati na daljnju taktiku njegovog vođenja, te on može prekinuti svoje sudjelovanje u RCT-u u bilo kojem trenutku. Tek nakon dobivanja informiranog pristanka pacijent može sudjelovati u istraživanju. Ako RCT uključuje podstudiju

slučajevima koji zahtijevaju dodatne preglede, tada trebaju dobiti i informirani pristanak pacijenta. U nekim slučajevima, na primjer, kada se provode RCT kod djece, informirani pristanak potpisuju roditelji ili skrbnici.

CILJEVI I ZADACI ISTRAŽIVANJA

Za procjenu novih metoda liječenja i dijagnoze mogu se koristiti dvije glavne vrste istraživanja – kontrolirane i nekontrolirane. Nekontrolirano kliničko ispitivanje (bez usporedbe s već postojećom terapijom ili placebom) novih tretmana prihvatljivo je samo u iznimnim slučajevima kada nova metoda može spasiti život ili radikalno poboljšati prognozu kod pacijenata koji boluju od neizlječive bolesti (trenutačno većina ovih studije povezane s HIV infekcijom). Mora se naglasiti da bi iu tom slučaju predložena dobrobit nove metode trebala biti uvjerljiva i usporediva, primjerice, s učinkom inzulina kod dijabetesa tipa I.

Nekontrolirana klinička ispitivanja u proučavanju novih lijekovi u fazi I. i II. faze njihovog kliničkog ispitivanja, kada se utvrđuju farmakokinetičke i farmakodinamičke karakteristike nove metode liječenja na zdravim dobrovoljcima i ograničenom broju pacijenata.

Važnost provođenja kontroliranih kliničkih ispitivanja sada je značajno porasla, budući da su neophodna ne samo za medicinu utemeljenu na dokazima, već i pri obavljanju rutinskih znanstveni rad, uključujući disertacijsko istraživanje kliničke orijentacije.

Planiranje RCT-a započinje formuliranjem svrhe i ciljeva studija koji se odlikuju novošću i praktičnim značenjem. Svrhu istraživanja treba odlikovati znanstvena novost i praktični značaj. Na primjer, SYST-EUR je bila takva studija, čiji su rezultati uvelike rehabilitirali antagoniste kalcija u liječenju arterijska hipertenzija kada se na njih obrušio val kritika temeljen na rezultatima ne sasvim ispravne meta-analize.

Stoga, u pravilu, velike multicentrične RCT planiraju stručnjaci poznati u svom području. Svaki novi RCT je originalan u dizajnu iu populaciji pacijenata koji sudjeluju u njemu (određeno kriterijima uključivanja i isključivanja), stoga se postojeći protokoli ne mogu ponovno u potpunosti reproducirati, iako mogu poslužiti kao osnova za prilagodbu. Kao primjer rješavanja sličnog problema možemo navesti dva protokola studija ALLHAT i ASCOT koji se uvelike razlikuju kako po dizajnu tako i po konačnim rezultatima. Presudna je točna formulacija glavnog cilja. Primjerice, može se navesti studija ELITE I, koja je uspoređivala ACE inhibitor kaptopril i antagonist angiotenzin II receptora losartan, u bolesnika s kroničnim zatajenjem srca. Nije bilo značajnih razlika između dva režima, ali cilj studije bio je "dokazati dobrobiti losartana" i nije postignut. Međutim, pojavila se nova klasa lijekova za koje se pokazalo da nisu ništa lošiji od referentnih ACE inhibitora važan događaj za kardiologe. Ako je svrha studije bila dokazati jednaku učinkovitost losartana i kaptoprila u kroničnom zatajenju srca, naknadna kontroverza jednostavno nije nastala.

Zadaci koje treba riješiti u RCT-ovima ne bi trebali biti brojni, jer to može dovesti do lažno pozitivnih rezultata i otežati interpretaciju dobivenih podataka za praksu.

KRAJNJE TOČKE

Postoje "tvrde" i "meke" (zamjenske) krajnje točke procijenjene u RCT-ovima. Tvrde krajnje točke uključuju, na primjer, ukupni i smrtnost od kardiovaskularnih bolesti, moždani udar, infarkt miokarda. Primjeri zamjenskih krajnjih točaka su hipertrofija lijeve klijetke, ejekcijska frakcija, razina lipida, glukoza u krvi itd. R.J. Temple definira zamjenske krajnje točke kao "...neizravnu mjeru u kliničkom ispitivanju - laboratorijski parametar ili simptom koji zamjenjuje klinički značajan ishod koji izravno karakterizira dobrobit pacijenta, funkcionalni status i preživljenje. Neizravne promjene

kriteriji evaluacije uzrokovani liječenjem trebali bi odražavati promjene u klinički značajnom kriteriju (ishod)." Potreba za korištenjem zamjenskih krajnjih točaka proizlazi iz činjenice da je za dobivanje statistički značajnog učinka intervencije na tvrdim točkama potrebno pregledati veliki broj pacijenata i promatrati ih dulje vrijeme. Zamjenske krajnje točke (tipične za svaku nosologiju) mogu značajno smanjiti trajanje studije i broj pacijenata koji u njoj sudjeluju. Međutim, treba imati na umu da odabrane zamjenske točke moraju imati dokazani učinak na prognozu bolesti koja se proučava. Naravno, odabrane krajnje točke moraju imati ne samo znanstveni već i klinički značaj. Prednost se daje objektivnim (npr. moždani udar potvrđen kompjutoriziranom tomografijom), standardiziranim kriterijima (indeks mase lijeve klijetke prema ehokardiografiji) i diskretnim mjerama učinka (da/ne, živ/mrtav, hospitalizacija/bez hospitalizacije, poboljšanje/pogoršanje) , prema kojima se izračunava apsolutni i relativni učinak intervencije i lako ih je protumačiti praktičaru.

Mnogi RCT-ovi razlikuju primarne krajnje točke koje mjere učinkovitost intervencije i sekundarne krajnje točke koje uzimaju u obzir druge aspekte intervencije (npr. nuspojave, kvaliteta života, kognitivna oštećenja, laboratorijski parametri itd.). Iako u nekim slučajevima potonji sami mogu postati glavna krajnja točka (na primjer, kognitivne promjene u studiji SCOPE, kolesterol u studijama ateroskleroze, razine kreatinina u studijama o zatajenja bubrega, arterijska hipertenzija i dijabetes melitus).

Nedavno su takozvane kombinirane krajnje točke, koje kombiniraju nekoliko pokazatelja odjednom, postale naširoko korištene u RCT-ovima. Na primjer, u studiji PREAMI krajnja točka bila je smrt + hospitalizacija sa zatajenjem srca + remodeliranje srca. Kao što vidite, ovdje se koriste i čvrste i zamjenske krajnje točke.

Korištenje postojećih baza podataka kliničkih ishoda (tablica 7.1) može značajno olakšati zadatak odabira optimalnih krajnjih točaka u planiranju istraživanja.

Tablica 7.1. Izvori informacija preporučeni za procjenu kliničkih pokazatelja u istraživanju

Još jedna značajka modernih RCT-ova je provođenje pod-studija (pod-protokola) u okviru glavnog RCT-a, koje koriste dodatne ispitne metode i omogućuju odgovaranje na dodatna pitanja koja su ostala izvan glavnog RCT-a.

Trajanje studije (vremenski interval od trenutka randomizacije pacijenta i provedbe intervencije do trenutka

procjena ishoda) određena je ciljem i ciljevima studije, ovisi o prirodi patologije, karakteristikama prirodnog tijeka bolesti, riziku razvoja komplikacija koje se proučavaju i vremenu potrebnom da intervencija ima potencijalni učinak na odabranim krajnjim točkama.

IZBOR PACIJENATA

Drugi najvažniji dio RCT-a (nakon formuliranja svrhe i ciljeva studije) je definicija kriterija uključivanja i isključivanja iz studije. Kriteriji uključivanja unaprijed su određeni svrhom studije, širi olakšavaju regrutiranje pacijenata i omogućuju ekstrapolaciju rezultata na veću populaciju pacijenata. Međutim, u ovom slučaju postoji rizik od formiranja heterogenih studijskih skupina pacijenata, kako u pogledu početnih kliničkih i demografskih pokazatelja, tako iu smislu učinkovitosti intervencije koja se testira. Tipično, RCT-ovi uključuju bolesnike s umjerenom težinom bolesti, iako se u bolesnika s većim rizikom od komplikacija na početku, učinak intervencije na teške krajnje točke može procijeniti brže. Skupina niskog rizika, blage bolesti zahtijeva dugotrajno praćenje i potencijalno je opasna u postizanju statistički značajnog učinka intervencije, iako zapravo može biti učinkovita.

Kriteriji za isključenje trebali bi svesti na najmanju moguću mjeru mogućnost pogrešaka u ispitivanju (npr. isključivanje bolesnika u završnom stadiju bolesti, smanjenoj funkciji jetre i bubrega). Ako ova populacija pacijenata nije predmet RCT-a, obično ne uključuje maloljetnike, žene koje su trudne ili doje ili ne koriste kontracepciju, pacijente s rakom ili psihijatrijske bolesnike. Važan cilj kriterija za isključenje je osigurati isti tretman i upravljanje pacijentima u ispitivanoj i kontrolnoj skupini, kao i isključivanje upotrebe lijekova sličnih subjektu tijekom ispitivanja.

Općenito, što je RCT veći i što se prije planira dovršiti, to bi kriteriji uključivanja trebali biti širi, a kriteriji isključivanja manji.

VELIČINA STUDIJE

Nema drugih smjernica osim dobivanja potrebne statističke sigurnosti u određivanju broja pacijenata koji sudjeluju u studiji. Mali broj bolesnika ne omogućuje postizanje homogenosti uspoređivanih skupina i statistički značajnog učinka intervencije. Veličina RCT-a ovisi o očekivanom klinički značajnom učinku intervencije.

Tipična osnovna vrijednost potrebna za izračunavanje veličine RCT-a je očekivani ishod bolesti uz standardno konvencionalno liječenje u vrijeme kada je studija planirana. Osim toga, vrlo su korisni podaci iz dovršenih RCT studija o sličnim temama.

Općenito je prihvaćeno da je smanjenje relativnog rizika od ishoda bolesti od 20% klinički značajno. U ovom slučaju, stupanj pouzdanosti dobivanja lažno pozitivnog rezultata obično se postavlja na razinu od 0,05 ("a" ili "pogreška tipa I"). S druge strane, stupanj pouzdanosti lažno negativnog rezultata obično se postavlja na razinu od 0,1 ("b" ili "tip pogreške II").

Veličina RCT-a koji koristi diskretne mjere ishoda bolesti kao mjere učinkovitosti intervencije uvijek je veća od veličine istog RCT-a, ali gdje je mjera učinkovitosti intervencije kontinuirana mjera ishoda bolesti (srednji rezultati ili funkcionalni ishodi) .

Dostatnost promatračkih skupina ovisi o stupnju očekivanih razlika u učinku intervencije u eksperimentalnoj i kontrolnoj skupini, vrsti statističkog pokazatelja učinka intervencije (učestalost, prosječne vrijednosti). Naravno, što je veća očekivana razlika u učinku između njih, manji će biti potreban broj promatranja.

Za isti stupanj preciznosti, broj potrebnih opažanja bit će značajno manji kada se za procjenu učinka intervencije koriste prosjeci, a ne mjere učestalosti.

Prilikom provođenja studije vrlo je važno dobiti pouzdane informacije o učinkovitosti intervencije što je prije moguće. Za to se koriste multicentrični RCT. Oni surađuju (često međunarodno) i standardiziraju istraživačke centre prema jedinstvenom programu i metodama promatranja, što omogućuje dobivanje usporedivih podataka od različitih institucija.

RANDOMIZACIJA

Pouzdanost RCT podataka izravno ovisi o usporedivosti uspoređivanih skupina. Kategorički je nemoguće uspoređivati ​​skupine, od kojih je jedna uključivala pacijente s analiziranom intervencijom, a druga je uključivala pacijente koji su odbili sudjelovati u RCT-ovima i primili "tradicionalnu" terapiju. Također, nemoguće je usporediti rezultate nove metode liječenja u različitim klinikama ako je nisu evaluirali prema jednom općem protokolu (razlike u tehničkoj opremljenosti, kvalifikacijama osoblja i prihvaćenim standardima liječenja). Metoda "povijesne kontrole" ima slične nedostatke.

Jedan od preduvjeta pouzdanosti studije je usporedivost uspoređivanih skupina. Vrlo često objavljene studije to krše bitno načelo. Na primjer, skupine nisu usporedive ako jedna od njih uključuje pacijente liječene novom metodom, a druga - one koji su je odbili. Pristanak bolesnika na liječenje novom metodom ovisi o vrsti živčane aktivnosti, težini bolesti, općem stanju, dobi i drugim čimbenicima koji mogu imati prognostičku vrijednost. Ponekad se rezultati nove metode liječenja provedene u jednoj klinici uspoređuju s učinkovitošću standardne metode liječenja koja se koristi u drugim medicinskim ustanovama. U ovom slučaju, heterogenost grupa se još više povećava zbog razlika u tehničkoj opremljenosti i kvalifikacijama osoblja, upotrebe raznih pomoćnih medicinske metode i drugi. Približno iste nedostatke karakterizira metoda takozvane "povijesne kontrole", kada se uspoređuju rezultati liječenja prije uvođenja nove metode s učinkovitošću. moderno liječenje, tj. skupina bolesnika posebno odabrana za primjenu nove metode liječenja uspoređuje se s neselektiranom skupinom "prošlosti". Randomizacija također ne uključuje metode u kojima se pacijenti raspoređuju u eksperimentalnu i kontrolnu skupinu prema redoslijedu prijema, prema početnim slovima imena i prezimena, parnim i neparnim danima uključenja u studiju, datumu rođenja. S takvim odabirom, liječnik može biti pristran da uključi pacijenta s dobrim, po njegovom mišljenju, učinkom intervencije u "ispravnu" skupinu i obrnuto.

Randomizacija je ključna za RCT. Trebalo bi osigurati slučajnu raspodjelu pacijenata,

neovisno o želji liječnika ili drugim čimbenicima, te usporedivost uspoređivanih skupina prema kliničkim i demografskim karakteristikama pacijenata, težini osnovne bolesti koja se proučava, komorbiditetima i tijeku terapije.

Kod malog broja pacijenata u skupinama, čak ni ispravno provedena randomizacija ne može osigurati njihovu homogenost. U ovom slučaju koristi se preliminarna stratifikacija (stratum- sloj, sloj), u kojem se distribucija mogućnosti intervencije događa u više homogenih skupina pacijenata, u početku formiranih prema jednoj ili više važnih značajki. Razlike između pacijenata u ovim ključnim značajkama trebale bi biti minimalne. Ovaj pristup praktički jamči pouzdane rezultate i nema pristranosti. Odsutnost pristranosti u RCT-ovima naziva se valjanost.

Najviše zajednički uzrok nekompatibilnost uspoređivanih skupina nakon randomizacije može biti uključivanje u analizu ne svih pacijenata koji su sudjelovali u studiji.

Postoji veliki broj metoda randomizacije: metoda neprozirnih zapečaćenih i redom numeriranih omotnica, računalna metoda (postupak randomizacije temeljen na metodi generiranja slučajnih brojeva provodi stručnjak koji nije izravno uključen u liječenje), metoda numerirani identični spremnici koje je pripremila farmaceutska tvrtka (šifra i stvarni sadržaj spremnika nisu poznati ni pacijentima ni liječnicima koji sudjeluju u istraživanju), telefonska centralizirana randomizacija (IVRS) od strane stručnjaka farmaceutske tvrtke. Posljednja se od njih smatra najobjektivnijom, a metoda omotnice najmanje objektivnom.

Prilikom randomizacije mora se poštovati jedan važan uvjet - nepredvidiva priroda raspodjele pacijenata u skupine (nemoguće je predvidjeti hoće li pacijent pasti u intervencijsku ili kontrolnu skupinu). Ni pacijent ni istraživač ne moraju znati u koje skupine spadaju pacijenti. To se postiže pomoću "slijepog", "dvostruko slijepog" pa čak i "trostruko slijepog" odabira. Ako samo liječnik zna za intervenciju koja se propisuje, takva organizacija RCT-a naziva se „jednostavno slijepo ispitivanje“ (single-blind trial). Ako sve osobe istraživačkog centra,

radeći s pacijentima koji ne znaju tko od njih prima koji tretman, onda je ovo “dvostruko slijepo ispitivanje” (double-blind trial). Ovakva organizacija RCT-a prijeko je potrebna u slučajevima kada je uloga konkomitantnog liječenja velika, primjerice kod antibiotika i kemoterapije.

Često je proces "sljepljivanja" prilično kompliciran, na primjer, tradicionalna terapija uključuje korištenje oblika tableta, a nova intervencija koristi injekcije. U ovom slučaju, u prvoj skupini, liječenje će morati biti dopunjeno uvođenjem slane otopine, au drugom - s placebom. per os. Važno je napomenuti da bi vrsta, organoleptička svojstva i učestalost primjene uspoređivanih lijekova trebali biti isti.

Trenutačno postoji nekoliko razloga zašto znanstveno istraživanje randomizacija se ne koristi:

Nepoznavanje osnova medicine utemeljene na dokazima od strane liječnika-istraživača;

Slijepo slijeđenje tradicionalnih praksi i strah od dobivanja rezultata koji se razlikuju od općeprihvaćenih i mišljenja autoriteta;

Bolesnikov strah od korištenja manje učinkovita metoda intervencija, ali upravo radi otkrivanja njezine stvarne učinkovitosti provode se RCT;

Postojeći negativ javno mišljenje, identificirajući RCT s ispitivanjima na ljudima.

U isto vrijeme u posljednjih godina Pojam "randomizacija" autori publikacija počeli su koristiti kao "čarobnu čaroliju" koja autorima jamči odsutnost kritike i povećava njihov znanstveni rejting samopoštovanja. Pravu randomizaciju zamjenjuje njezina deklaracija, koja se očituje neusporedivošću uspoređivanih skupina i "informacijskom bukom" iz zaključaka nekvalitetnih studija. Da, K.F. Schultz i sur. smatraju da je samo 9-15% članaka u medicinskim časopisima imalo pravu randomizaciju.

DIZAJN ISTRAŽIVANJA

Danas su identificirani optimalni tipovi (Tablica 7.2) i dizajni (Slika 7.1) studija za rješavanje specifičnog kliničkog problema. Svaka vrsta istraživanja ima svoje prednosti i nedostatke (tablica 7.4).

Tablica 7.2. Klinički problemi i najbolje vrste istraživanja za njihovo rješavanje

Važno je razumjeti da dizajn studije, koji je uvelike određen postavljenim kliničkim pitanjem, izravno utječe na stupanj dokaza dobivenih podataka (Tablica 7.3).

Riža. 7.1. Najčešće korišteni dizajni kliničkih ispitivanja

Tablica 7.3. Razina dokaza studija ovisi o njihovom dizajnu u procjeni učinkovitosti intervencije

Tablica 7.4. Prednosti i nedostaci studija različitih struktura

ANALIZA I INTERPRETACIJA REZULTATA

Glavni zadatak statističke analize RCT-a je utvrditi razliku i stupanj njezine pouzdanosti po ishodima (konačni

bodova) između intervencijske skupine i kontrolne skupine. Trenutno postoji mnogo statičkih softverskih paketa za analizu dobivenih rezultata (BMDP, SOLO, Statistica i drugi). Za dobivanje objektivne informacije o učinkovitosti intervencije potrebno je u analizu uključiti sve inicijalno randomizirane bolesnike (analiza namjere liječenja), a ne samo one koji su liječeni u strogom skladu s protokolom studije (analiza protokola). ). Ovo je jedan od glavnih načina za smanjenje mogućih pogrešaka kada se analiza namjere liječenja temelji na pretpostavci da su svi pacijenti primili liječenje propisano prilikom randomizacije.

Ispadanje pacijenata iz studije zbog različitih razloga (odbijanje nastavka sudjelovanja, nuspojave i loša tolerancija liječenja, kršenje protokola od strane pacijenata ili istraživača) ne bi smjelo premašiti 15% početnog broja randomiziranih pacijenata. Ako je postotak veći, rezultati studije nisu točni. Ovaj pristup značajno smanjuje vjerojatnost dobivanja lažno pozitivnog rezultata kada ga zapravo nema. Vjeruje se da ako je više od 80% uključenih pacijenata praćeno do kraja studije, njeni rezultati mogu biti prilično pouzdani.

Za statističku analizu velikog niza diskretnih krajnjih točaka izračunava se c-kvadrat. Kod malog uzorka (broj bolesnika manji od 30 u svakoj od intervencijskih skupina) koriste se metode neparametrijske statistike (Fisherov ili Yatesov test).

Rezultati istraživanja prikazani su pomoću sljedećih pokazatelja: broja pacijenata koje je potrebno liječiti kako bi se spriječio jedan neželjeni ishod bolesti, apsolutni/relativni rizik od neželjenog ishoda i njihovo smanjenje, što ukazuje na statističku značajnost.

OBJAVA REZULTATA

Često članak s rezultatima RCT-a prethodi objavi njegovih najznačajnijih rezultata i zaključaka u zbornicima radova velikih međunarodnih konferencija i kongresa. Struktura članka je uobičajenog karaktera. Obavezan zahtjev je najširi mogući prikaz dizajna i statističkih aspekata RCT-a. Od posebnog interesa može biti rasprava o rezultatima, budući da oni

može pružiti dodatne informacije o kontroverznim pitanjima tijekom njegove provedbe.

Trenutno su razvijeni etički i metodološki standardi za provođenje RCT-a. Mora se zapamtiti da su placebom kontrolirane studije opravdane kada ne postoji alternativni tretman, čija učinkovitost nije upitna.

Danas liječnici, istraživači i organizatori istraživanja trebaju kontinuirano usavršavati ne samo svoju profesionalnost, već i razinu znanja u području medicine utemeljene na dokazima, jurisprudencije i GCP-a. Istovremeno, sam RCT nije samo znanost, već i poseban (i prilično profitabilan) medicinski posao, koji svim svojim sudionicima nameće još veće etičke zahtjeve.

Književnost

1. Pocock S.J. Klinička ispitivanja. Praktičan pristup. - John Wiley & sinovi

2. Guyatt G.H. et al. Korisnici" vodiči za medicinsku literaturu. II. Kako koristiti članak o terapiji ili prevenciji. A. Jesu li rezultati studije valjani // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - P. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Korisnici" vodiči kroz medicinsku literaturu. II. Kako koristiti članak o terapiji ili prevenciji. B. Kakvi su bili rezultati i hoće li mi oni pomoći u njezi pacijenata // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P 59-63 (prikaz, ostalo).

4. Moli C. et al. Poboljšanje kvalitete izvješćivanja o randomiziranim kontroliranim ispitivanjima. Izjava CONSORT // JAMA. - 1996. - Vol. 276-

5. Jadad A. Randomizirana kontrolirana ispitivanja. Korisnički priručnik BMJ Publishing Group. - London, 1998. (monografija).

nasumično kontrolirana proba pokus

Kliničko ispitivanje (CT) je prospektivna komparativna studija učinkovitosti dviju ili više intervencija (terapijskih, preventivnih ili dijagnostičkih) koja uspoređuje ishode u skupinama ispitanika koji se razlikuju po korištenoj intervenciji. Time se obično testira hipoteza o učinkovitosti metode ispitivanja (učinak intervencije na ishod), koja je nastala prije studije.

U prisustvu kontrolne skupine (usporedbe) govori se o kontroliranoj CI, a kada se grupe formiraju metodom randomizacije govori se o randomizirani kontrolirani test (RCP, randomizirano kontrolirano ispitivanje prema klasifikaciji vrsta studija u MEDLINE-u).

Prednosti - rezultati dobiveni u RCT-ovima bolje odražavaju razlike u ishodima koji su važni za pacijente; sustavne pogreške su najmanje uobičajene; najobjektivniji za ocjenu učinkovitosti i testiranje intervencija; rezultati RCP-a, izvedeni strogo u skladu s dizajnom studije, najpouzdaniji su.

Mane - potrebno je dugo vremena za provođenje RCT-a; oni su skupi; nije prikladno za slučajeve istraživanja rijetkih bolesti; ove studije imaju ograničenu mogućnost generalizacije (prenosivost rezultata na populaciju). Posljednje ograničenje ne treba pretjerivati, budući da su druge vrste studija još gore generalizirane.

Pacijenti se biraju za studiju među velikim brojem ljudi sa stanjem koje se proučava. Zatim se ti pacijenti nasumično dijele u dvije skupine, usporedive u smislu glavnih prognostičkih znakova. Jednoj skupini, koja se naziva eksperimentalna ili terapijska skupina, daje se intervencija (kao što je novi lijek) za koju se očekuje da će biti učinkovita. Druga skupina, nazvana kontrolna ili usporedna skupina, nalazi se u istim uvjetima kao i prva, osim što njezini sastavni pacijenti ne primaju intervenciju koja se proučava. Valjanost kliničkih ispitivanja ovisi o tome koliko su uspoređivane skupine uspjele osigurati jednaku raspodjelu svih čimbenika koji određuju prognozu, osim terapijske intervencije koja se proučava.

Formiranje uzorka. Među mnogim razlozima zašto pacijenti s ispitivanom bolešću nisu uključeni u studiju, glavna su sljedeća tri razloga:

  • 1) Bolesnici ne zadovoljavaju utvrđene kriterije uključivanja. Ovo je atipična priroda bolesti, prisutnost drugih bolesti, loša prognoza bolesti, velika vjerojatnost nepridržavanja propisanog liječenja od strane pacijenta. Ovo ograničenje povećava pouzdanost studije: smanjena je mogućnost ishoda koji nisu povezani sa samim liječenjem.
  • 2) U slučajevima kada pacijenti odbijaju sudjelovati u eksperimentima (kliničkim ispitivanjima).
  • 3) Bolesnici koji su na rani stadiji ispitivanja su pokazala nesposobnost strogog pridržavanja propisane metode liječenja. Time će se izbjeći uzalud financijski i medicinski napori i smanjiti pouzdanost studije.

Razlikuju se sljedeće mogućnosti strukture RCT-ova.

Paralelno- paralelna (istodobna) studija u aktivnoj intervencijskoj i kontrolnoj skupini provodi se neovisno jedna o drugoj. Ovo je najčešća struktura istraživanja.

križ- studija provedena u jednoj skupini pacijenata s uzastopnom promjenom metoda liječenja, odvojenih razdobljem "ispiranja" (za nestanak učinka prethodne intervencije). Slična istraživanja provode se u bolesnika sa stabilnim i obično kroničnim patološkim stanjima.


Sauna - metoda formiranja skupina u CI, u kojoj svaki sudionik u glavnoj skupini odgovara sudioniku u kontrolnoj skupini, obično odabranom prema nekim zajedničkim karakteristikama.

Sekvencijalno - način provođenja studije, kada se odluka o prekidu donosi kada se postignu razlike između skupina (obično se studija prekida u unaprijed određenom razdoblju).

Protokol faktora - studija se provodi u skupinama u kojima se primjenjuju kombinacije intervencija. Na primjer, faktorskim protokolom 2x2 (za dvije vrste tretmana) formiraju se četiri skupine, od kojih se u dvije koristi jedna vrsta tretmana, u trećoj - nijedna, u četvrtoj - obje. Faktorski model također se koristi za procjenu učinaka različitih doza jednog lijeka i kombinacija lijekova.


Prilagodljivo - upis u grupu koja prima najgore, prema akumuliranim procjenama, liječenje se smanjuje tijekom studije.

Zelena dizajn - sudionicima koji su dodijeljeni intervenciji koja se proučava daje se mogućnost da odustanu od nje i prijeđu u kontrolnu skupinu. Koristi se pri proučavanju intervencija za koje pacijenti imaju velike sklonosti.

U usporedbi s paralelnom strukturom CI-ja, druge opcije je relativno teško izvesti i razumjeti njihove rezultate, a obično se primjenjuju kada se paralelna struktura čini neprikladnom ili nemogućom. Planiranje pokusa s ovakvim tipovima struktura, kao i analiza dobivenih podataka, zahtijevaju savjet statističara.

Test karakterizira praktična vrijednost, složenost i učinkovitost. Rezultati liječenja trebaju biti ponovljivi i primjenjivi u rutinskoj kliničkoj praksi. Važno je znati razlikuje li se intervencija koja se proučava u dovoljnoj mjeri od alternativne metode liječenje.

O vrijednosti proučavane metode liječenja (lijeka) može se suditi samo usporedbom njenih rezultata s učinkom drugih terapijskih mjera, tj. napraviti usporedbe između grupa koje primaju razni tretmani. Ili možete usporediti učinak metode liječenja s odsutnošću iste. Posljednja metoda omogućuje nam procjenu ukupnog učinka medicinska pomoć oba vezana uz studijsku intervenciju i nepovezana s njom.

placebo liječenje. Možete usporediti učinak ispitivanog liječenja (lijeka) s imenovanjem placeba. placebo je oblik doziranja, koji se ne razlikuje od ispitivanog lijeka po izgledu, boji, okusu i mirisu, ali nema specifičan učinak (na primjer, tablete glukoze ili injekcije izotonične otopine. Placebo učinak - promjena stanja pacijenta (koju je primijetio sam ili liječnik) liječnik) povezan s činjenicom liječenja, a ne s farmakodinamičkim učinkom lijeka Istraživači smatraju placebo učinak bazom za mjerenje specifičnih učinaka liječenja. Potrebno je razlikovati specifične i nespecifične učinke intervencije liječenja kako bi se objektivno ga ocijeniti.

Placebo u kliničkim ispitivanjima lijekova koristan je u sljedeće svrhe:

  • 3) razlikovanje stvarnih farmakodinamičkih i psiholoških učinaka lijeka;
  • 4) razlika između učinaka lijeka od spontanih periodičnih remisija i utjecaja drugih vanjskih čimbenika;
  • 5) kako bi se izbjeglo dobivanje lažno negativnih zaključaka.

Liječenje u studiji može se usporediti s konvencionalno liječenje- to je prihvatljivo u slučajevima kada je dokazana učinkovitost konvencionalnog liječenja.

slijepa metoda.

  • 6) istraživači koji raspoređuju pacijente u intervencijske skupine ne znaju koji će tretman biti dodijeljen svakom sljedećem pacijentu;
  • 7) pacijenti ne bi trebali znati kakvu vrstu liječenja primaju;
  • 8) nadzorni liječnici ne bi smjeli znati kakvo je liječenje (lijek) propisano pacijentu;

Za proučavanje specifičnog terapijskog učinka intervencije (lijeka) potrebno je slučajno raspodijeliti pacijente u skupine, tj. putem randomizacije. Randomizacija je optimalna metoda odabira liječenja, kojom se izbjegavaju pristranosti pri podjeli bolesnika u skupine. Provođenje randomizacije omogućuje raspodjelu pacijenata u skupine uglavnom s istim karakteristikama.

Ako sudionici u ispitivanju znaju tko prima koju vrstu liječenja, postoji mogućnost da će se njihovo ponašanje promijeniti, što bi moglo dovesti do pristranosti. Da biste smanjili ovaj učinak, primijenite slijepa metoda. Zasljepljivanje u kliničkim ispitivanjima može se provesti na sljedećim razinama:

  • 9) istraživači koji raspoređuju pacijente u intervencijske skupine ne znaju kakav će tretman biti propisan za svakog sljedećeg pacijenta;
  • 10) pacijenti ne bi trebali znati kakvu vrstu liječenja primaju;
  • 11) nadzorni liječnici ne bi trebali znati koje je liječenje (lijek) propisano pacijentu;

Koriste se "jednostruko slijepa" metoda (pacijent nije informiran) ili "dvostruko slijepa" metoda (ni pacijent ni ispitivač nisu informirani). Dakle, "dvostruko slijepa metoda" služi kao vrsta kontrole za sprječavanje utjecaja pristranosti na rezultate studije.

Prednost treba dati rezultatima randomiziranih kontroliranih ispitivanja slijepom (maskiranom) metodom u odnosu na sve druge podatke o učincima liječenja. Međutim, takvi testovi imaju ograničenja: visoka cijena provođenja; možda nema dovoljno pacijenata s bolešću koja se proučava; trajanje pokusa; nerazumijevanje liječnika i pacijenata o potrebi kliničkih ispitivanja i drugo. Za mnoga klinička pitanja nije uvijek moguće i praktično oslanjati se na rezultate randomiziranih kliničkih ispitivanja, pa se koriste drugi dokazi.

Lijekovi protiv raka su različiti, svaki od njih se provodi za specifične svrhe i odabire se prema potrebnim parametrima za istraživanje lijekova. Trenutno se razlikuju sljedeće vrste kliničkih ispitivanja:

Otvorena i slijepa klinička studija

Kliničko ispitivanje može biti otvoreno ili slijepo. otvoreni studij- tada i liječnik i njegov pacijent znaju koji se lijek ispituje. slijepo proučavanje podijeljen na jednostruko slijepo, dvostruko slijepo i potpuno slijepo.

  • Jednostavno slijepo proučavanje je kada jedna strana ne zna koji se lijek istražuje.
  • Dvostruko slijepa studija i potpuno slijepo proučavanje je kada dvije ili više strana nemaju informacije o ispitivanom lijeku.

Pilot klinička studija provodi se radi dobivanja preliminarnih podataka važnih za planiranje daljnjih faza istraživanja. Jednostavnim jezikom bi se to moglo nazvati "viđenje". Uz pomoć pilot studije utvrđuje se mogućnost provođenja studije na većem broju subjekata, izračunavaju potrebni kapaciteti i financijski troškovi za buduća istraživanja.

Kontrolirana klinička studija je usporedna studija u kojoj se uspoređuje novi (ispitivani) lijek čija učinkovitost i sigurnost još nije do kraja istražena s na standardan način tretman, odnosno lijek koji je već prošao istraživanje i ušao na tržište.

Pacijenti u prvoj skupini primaju terapiju ispitivanim lijekom, pacijenti u drugoj - standardnoj (ta se skupina naziva kontrolirati, otuda i naziv vrste studija). Komparator može biti standardna terapija ili placebo.

Nekontrolirana klinička studija- radi se o studiji u kojoj ne postoji skupina ispitanika koji uzimaju usporedni lijek. Obično se ova vrsta kliničkog ispitivanja provodi za lijekove s dokazanom učinkovitošću i sigurnošću.

randomizirano kliničko ispitivanje je studija u kojoj su pacijenti raspoređeni u nekoliko skupina (prema vrsti liječenja ili režimu liječenja) nasumično i imaju istu priliku primiti ispitivani ili kontrolni lijek (lijek za usporedbu ili placebo). NA nerandomizirana studija postupak randomizacije se ne provodi, odnosno pacijenti nisu podijeljeni u zasebne skupine.

Paralelna i unakrsna klinička ispitivanja

Paralelne kliničke studije- to su studije u kojima ispitanici u različitim skupinama dobivaju ili samo proučavano lijek, ili samo lijek za usporedbu. U paralelnoj studiji uspoređuje se nekoliko skupina ispitanika od kojih jedna dobiva ispitivani lijek, a druga skupina je kontrolna. Neke paralelne studije uspoređuju različite tretmane bez uključivanja kontrolne skupine.

Križne kliničke studije su studije u kojima svaki pacijent prima oba lijeka u usporedbi, slučajnim slijedom.

Prospektivna i retrospektivna klinička studija

Prospektivna klinička studija- ovo je dugotrajno promatranje skupine bolesnika, sve do pojave ishoda (klinički značajnog događaja koji služi kao predmet interesa istraživača - remisija, odgovor na liječenje, recidiv, smrt). Takva studija je najpouzdanija i stoga se provodi najčešće, i to u različitim zemljama u isto vrijeme, drugim riječima, međunarodna je.

Za razliku od prospektivne studije, retrospektivna klinička studija naprotiv, proučavaju se rezultati prethodnih kliničkih ispitivanja, tj. ishodi se pojavljuju prije početka studije.

Jedno i multicentrično kliničko ispitivanje

Ako se kliničko ispitivanje odvija u jednom istraživačkom centru, poziva se jedno središte, a ako se temelji na nekoliko, onda multicentrični. Međutim, ako se studija provodi u nekoliko zemalja (centri se u pravilu nalaze u različitim zemljama), naziva se međunarodni.

Kohortna klinička studija je studija u kojoj se neko vrijeme promatra odabrana grupa (kohorta) sudionika. Na kraju tog vremena, rezultati studije se uspoređuju između ispitanika u različitim podskupinama ove kohorte. Na temelju ovih rezultata donosi se zaključak.

U prospektivnoj kohortnoj kliničkoj studiji, grupe ispitanika formiraju se u sadašnjosti i promatraju u budućnosti. U retrospektivnoj kohortnoj kliničkoj studiji skupine ispitanika odabiru se na temelju arhivskih podataka i prate svoje rezultate do danas.


Koja bi vrsta kliničkog ispitivanja bila najvjerodostojnija?

Nedavno su farmaceutske tvrtke obvezne provoditi klinička ispitivanja u kojima najpouzdaniji podatak. Najčešće ispunjava ove zahtjeve prospektivna, dvostruko slijepa, randomizirana, multicentrična, placebom kontrolirana studija. To znači da:

  • prospektivan– pratit će se duže vrijeme;
  • Nasumično- bolesnici su nasumično raspoređeni u skupine (obično se to radi posebnim računalnim programom, tako da na kraju razlike među skupinama postanu beznačajne, odnosno statistički nepouzdane);
  • dvostruko slijepo- ni liječnik ni pacijent ne znaju u koju je skupinu pacijent spadao tijekom randomizacije, pa je takva studija što objektivnija;
  • Multicentrično- provodi se u više institucija odjednom. Neke su vrste tumora iznimno rijetke (primjerice, prisutnost ALK mutacije kod karcinoma pluća nemalih stanica), pa je teško pronaći potreban broj pacijenata u jednom centru koji zadovoljavaju kriterije uključenja u protokol. Stoga se takve kliničke studije provode odjednom u nekoliko istraživačkih centara, a u pravilu u nekoliko zemalja istodobno i nazivaju se međunarodnim;
  • placebo kontrolirano– sudionici su podijeljeni u dvije skupine, jedna dobiva ispitivani lijek, druga placebo;
Udio: