Dvostruka antitrombocitna terapija i rizik od vaskularnih komplikacija u slučaju njezinog ranog otkazivanja. Trostruka antitrombocitna terapija

Natrag u sobu

Hitna pitanja bez odgovora ili Koliko dugo pacijent treba uzimati klopidogrel nakon stentiranja koronarne arterije?

Autori: O.N. Lazarenko, Nacionalna medicinska akademija za poslijediplomsko obrazovanje. P.L. Shupyk, Ministarstvo zdravstva Ukrajine, Odjel za kardiologiju i funkcionalnu dijagnostiku; T.A. Aleksejev, Institut za metalnu fiziku nazvan po A.I. V G. Kurdyumov NASU, Odjel za znanost o medicinskim materijalima

verzija za ispis

Godine 1986. u Toulouseu je ugrađen prvi koronarni stent od strane Jacquesa Puela, što je dovelo do novog problema u endovaskularnoj kirurgiji - tromboze stenta (TS), čija je učestalost dosegla 9% prije pojave i razvoja dualne antiagregacijske terapije.

Zašto je potrebna dvojna antiagregacijska terapija u prevenciji tromboze nakon stentiranja?

Tromboza stenta se najčešće razvija tijekom prvog mjeseca nakon postavljanja stenta i obično završava Q-infarktom miokarda (IM) ili smrću bolesnika. Postupnim usavršavanjem tehnologije ugradnje stenta i obaveznim uzimanjem dvojne antiagregacijske terapije (aspirin + tienopiridin) tijekom 1 mjeseca, nakon čega slijedi nastavak uzimanja aspirina bez vremenskih ograničenja, incidencija TS-a se smanjila na prihvatljivih 1%. S obzirom na važnost uzimanja aspirina, u slučaju poznate alergije na njega tijekom perkutane koronarne intervencije (PCI), obavezna je primjena antagonista IIb/IIIa receptora. Također postoje različiti protokoli desenzibilizacije za ASA koje treba prevladati alergijske reakcije.

Dok je potreba za aspirinom tijekom i nakon PCI neosporna, doza koja osigurava optimalan omjer učinkovitosti/sigurnosti još nije definitivno utvrđena. Već u dozi od 30 mg/dan, aspirin inhibira stvaranje tromboksana A2, što je glavni mehanizam za smanjenje incidencije trombotičkih komplikacija. Dakle, doza od 75 mg / dan koja se koristi u kliničkoj praksi osigurava gotovo maksimalni farmakodinamski učinak. Prema posljednjim preporukama američkih stručnjaka (AHA/ACC/SCAI, 2007.), aspirin je obvezan tijekom zahvata, ali njegova doza i trajanje primjene ovise kako o vrsti stenta tako io riziku od krvarenja kod pojedinog bolesnika. O ova dva faktora ovisi i trajanje uzimanja klopidogrela.

S obzirom na važnost dvojne antiagregacijske terapije, preporučuje se odgoditi elektivni kirurški zahvat do kraja ciklusa klopidogrela. Ako nije moguće odgoditi kirurški zahvat, preporuča se nastaviti terapiju aspirinom kad god je to moguće, te nastaviti s klopidogrelom što je prije moguće.

U posljednje vrijeme, u vezi s pojavom podataka koji upućuju na mogući porast incidencije kasnih tromboza nakon ugradnje stentova s ​​lijekom, posebna se pozornost posvećuje antiagregacijskoj terapiji. Najviše zajednički uzrok odvikavanje od lijeka je razvoj raznih gastrointestinalnih poremećaja zbog iritirajućeg djelovanja aspirina na želučanu sluznicu, što se može manifestirati osjećajem nelagode u trbuhu, žgaravicama, mučninom itd. Dugotrajno, vremenski neograničeno, uzimanje aspirina postavlja povećane zahtjeve u pogledu podnošljivosti lijeka. Ovaj se problem može riješiti stvaranjem sigurnijih obrazaca. U liječenju peptičkog ulkusa često se koriste neapsorpcijski antacidi.

Što se događa s pacijentom ako prestane uzimati dvojnu antiagregacijsku terapiju?

Prekid antitrombocitne terapije važan je čimbenik u razvoju kasne tromboze u bolesnika s golim stentom (NaS). U jednoj studiji na pacijentima s angiografski dokumentiranom kasnom HT, nijedan od pacijenata koji su nastavili s dvostrukom antiagregacijskom terapijom nije razvio trombozu. U drugoj 9-mjesečnoj studiji, gdje je prijavljeno 14 subakutnih i 15 kasnih tromboza, najvažniji čimbenik rizika za te događaje bio je preuranjeni prekid uzimanja antiagregacijskih lijekova, koji je povećao rizik od tromboze za 90 puta. Prijevremeni prekid dualne antitrombocitne terapije također je bio značajan čimbenik rizika za subakutne i kasne tromboze u registru pacijenata kojima je implantiran stent s lijekom na mjestu bifurkacije krvne žile, što je 17 puta veći rizik.

U analizi velikog registra od 4666 pacijenata koji su podvrgnuti stentiranju u bolnici u SAD-u, Eisenstein je pokazao da dugotrajna primjena tienopiridina ne utječe na učestalost smrti i MI u bolesnika s HMS-om. Međutim, u bolesnika sa stentovima koji izlučuju lijek, liječenje klopidogrelom dulje od 6 i 12 mjeseci rezultiralo je značajnim smanjenjem smrti i kombinirane točke smrti/IM.

Osim toga, unatoč primjeni dvojne terapije, u nekih bolesnika nije uočen dovoljan antitrombocitni učinak zbog neadekvatne doze, interakcija lijekova, razlike u učinku lijeka na razini receptora, povećanje doprinosa drugih putova aktivacije trombocita. Nekoliko je studija pokazalo važan doprinos patogenezi rezistencije TC-a na klopidogrel.

Razvoj rezistencije na aspirin i klopidogrel. Što učiniti?

U skupini pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnoj PCI (75% koristilo je stentove s lijekom), povećana agregacija trombocita prije postupka stenta dovela je do povećanja učestalosti ishemijskih događaja tijekom sljedećih 12 mjeseci. U isto vrijeme, kombinirana rezistencija na aspirin i klopidogrel prilično je česta. U pojedinaca otpornih na aspirin također je zabilježena rezistencija na klopidogrel u 47,4% slučajeva. To može biti razlog za razvoj TS-a, unatoč uzimanju antiagregacijske terapije. U jednoj studiji, 14 od 61 bolesnika (23%) razvilo je kasnu TS unatoč primanju dvojne antiagregacijske terapije, dok samo 26% (16 pacijenata) nije primalo antiagregacijske lijekove u vrijeme razvoja kasne TS. U 31 bolesnika kasni TS se razvio tijekom uzimanja aspirina, au velikoj većini (97%) javio se nakon završetka preporučenog razdoblja uzimanja klopidogrela.

Prema studiji CHARISMA, dugotrajnija dualna antiagregacijska terapija ne dovodi do smanjenja ishemijskih događaja u bolesnika s aterotrombozom i onih s čimbenicima rizika za njezin razvoj. Takvu terapiju pratio je povećan rizik od krvarenja. U studiji CREDO, koja je uključivala bolesnike s elektivnom PCI i HMS, nije bilo razlike u kombiniranoj krajnjoj točki smrt/IM između skupina koje su primale klopidogrel i placebo (sve su primale aspirin) nakon 1 i 6 mjeseci. Stoga ostaje otvoreno pitanje duljeg trajanja klopidogrela nakon PCI od trenutno preporučenog. Jedan od mogućih načina prevladavanja kasnog TS-a je uporaba inhibitora agregacije trombocita, poput prasugrela, koji su snažniji od klopidogrela.

U studiji TRITON-TIMI 38, u općoj populaciji, 13.608 bolesnika s akutnim koronarni sindrom(ACS) umjerenog i visokog rizika, primjena prasugrela rezultirala je većim smanjenjem rizika od ishemijskih događaja u usporedbi s klopidogrelom, iako je bila popraćena povećanjem rizika od krvarenja. Zasebno je analizirano 12 844 pacijenata koji su bili podvrgnuti stentiranju tijekom studije. Među njima, 5743 bolesnika imalo je ugrađen stent s lijekom, a 6461 pacijent koristio je samo HMS. Na pozadini prasugrela, učestalost kardiovaskularnih komplikacija, nefatalnog MI, akutni poremećaji cerebralne cirkulacije u bolesnika s ACS-om tijekom ugradnje HMS-a i stentova s ​​lijekom. Primjenom prasugrela smanjena je i incidencija pojedinih HT prema ARC klasifikaciji, neovisno o vrsti stenta, ali su zabilježena češća krvarenja.

Učinci klopidogrela u stentiranju s metalnim i obloženim stentovima. Koja je razlika?

Klopidogrel je privukao pozornost liječnika nakon dugotrajne primjene kod pacijenata s ugrađenim stentovima koji oslobađaju lijek. Kod ugradnje stentova obloženih antiproliferativnim lijekovima preporučuje se produljena primjena dvojne antiagregacijske terapije. Konkretno, kod postavljanja stenta s protezama koje eluiraju sirolimus, trajanje uzimanja klopidogrela treba biti najmanje 3 mjeseca, nakon ugradnje stentova koji eluiraju paklitaksel, najmanje 6 mjeseci. Međutim, brojne nedavne opservacijske studije pokazale su da čak ni ti režimi možda neće biti dovoljni za sprječavanje kasne tromboze.

Grupa američkih znanstvenika iz Duke Heart Centra provela je istraživanje na populaciji pacijenata koji su naknadno ušli u Centar za prvu PCI koristeći HMS (od 2001. do 31. srpnja 2005.) ili stentove s lijekom (od 1. travnja 2003. do 31. srpnja 2005.) .

Bolesnici s urođene mane srce, umjerena do teška valvularna bolest, prethodna PCI i koronarna arterijska premosnica, te sa značajnom (≥ 75%) stenozom lijeve glavne koronarne arterije. Praćenje je završilo 7. rujna 2006., što je iznosilo najmanje 12 mjeseci za svakog sudionika studije. Dva glavna analizirana događaja bila su smrtnost i nefatalni MI, kao i upotreba 2 lijeka, aspirina i klopidogrela. Kliničke ishode odobrilo je središnje povjerenstvo u slučaju smrti ili na temelju dijagnoze liječnika u slučaju MI. Upotreba antitrombocitnih lijekova određena je ispitivanjem bolesnika tijekom kontrolnih posjeta 6, 12 i 24 mjeseca nakon PCI. Provjera pridržavanja antiagregacijske terapije nije provedena. U praćenju su korištene 2 vremenske točke: 6-mjesečno korištenje klopidogrela (da/ne) i 12-mjesečno korištenje klopidogrela (da/ne). Bolesnici koji nisu podnosili koronarne događaje tijekom prvih 6 mjeseci (smrt, MI i ponovljene revaskularizacije) podijeljeni su u 4 skupine: 1) stent s lijekom i klopidogrelom; 2) stent s lijekom bez klopidogrela; 3) "goli" stent s klopidogrelom; 4) "goli" stent bez uzimanja klopidogrela. Njihovi rezultati praćeni su do 24 mjeseca praćenja. Slična je analiza provedena u 4 slične skupine u bolesnika koji nisu imali koronarne događaje tijekom prvih 12 mjeseci nakon PCI.

Od 4666 bolesnika s HMS-om, 3165 ih je ugrađeno, a stentovi s lijekom ugrađeni su u 1501 bolesnika. Nakon 6 mjeseci 3609 bolesnika ostalo je bez komplikacija. Sve 4 skupine bile su usporedive po dobi, spolu i rasi, ali s manjim razlikama u učestalosti dijabetesa, zatajenja srca, povijesti MI, razini prihoda i učestalosti redovite upotrebe aspirina. Multivarijantna analiza (model proporcionalnog rizika prema Coxu) pokazala je da su tijekom sljedeće 2 godine bolesnici sa stentovima koji propuštaju lijek dok su uzimali klopidogrel (skupina 1, n = 637) imali značajno niži rizik od kliničkih događaja od bolesnika s istim stentovima bez uzimanje klopidogrela (skupina 2, n = 579): redom 2 prema 5,3% za smrt (omjer rizika [RR] 2,43; p = 0,03) i 3,1 prema 7,2% - za kombiniranu točku (RR 1,93; p = 0,02) s usporedivom učestalošću MI (1,3 naspram 2,6%; p = 0,24). Kad se usporede obje skupine bolesnika s HMS-om (skupina 3, n = 417, u odnosu na skupinu 4, n = 1976), skupine s stentom s lijekom s klopidogrelom i HMS s klopidogrelom (skupina 1 u odnosu na skupinu 3) nema razlika u kliničkim ishodima zabilježeni su. Tek pri usporedbi skupine medikamentoznih stentova s ​​klopidogrelom i skupine HMS-a s klopidogrelom utvrđene su statistički značajne razlike u korist 1. skupine u mortalitetu (p = 0,01) i kombiniranoj točki (p = 0,02). 2518 bolesnika ostalo je bez komplikacija 12 mjeseci nakon PCI. Sudionici u sve 4 skupine bili su usporedivi u pogledu spola, dobi, rase i socioekonomskog statusa. U multivarijantnoj analizi, pacijenti iz 1. skupine (n = 252) opet su imali niži rizik od smrti i kompozitnu točku (smrt / MI) nego pacijenti iz 2. skupine (n = 276): 0 prema 3,5%, redom (p = 0,004) i 0 naspram 4,5% (str< 0,001), но уже с меньшим риском развития нефатального ИМ (0 против 1,0 %; р = 0,047). Вновь не обнаружено различий по клиническим исходам между 3-й (n = 346) и 4-й (n = 1644) группами. Однако между группой drug-eluting стентов с клопидогрелем и группой ГМС с клопидогрелем выявлено значимое преимущество в пользу первых по частоте смерти (0 против 3,3 %; р = 0,002) и комбинированного исхода (0 против 4,7 %; р < 0,001). Эффективность drug-eluting стентов с клопидогрелем в сравнении с ГМС без клопидогреля оставалась достоверной по всем клиническим точкам (для смертности — 0 против 2,7 %; для ИМ — 0 против 0,9 %; для точки смерть/ИМ — 0 против 3,6 %; все р < 0,001). Внесение поправки на использование аспирина не изменило основных результатов проведенного анализа .

Rezultati ove opservacijske studije sugeriraju da pacijenti sa stentom koji izlučuje lijek implantiranim na dugotrajnoj terapiji klopidogrelom imaju značajno bolju dugoročnu prognozu nego slični pacijenti bez dugotrajnog uzimanja lijeka. Istraživači vjeruju da je vrlo vjerojatno da bi svi pacijenti sa stentom koji oslobađa lijek trebali primati klopidogrel najmanje 12 mjeseci nakon PCI. U isto vrijeme, HMS može biti više prikladan izbor za one bolesnike koji nisu u mogućnosti uzimati klopidogrel tako dugo vremena. Znanstvenici tvrde da je potrebno hitno randomizirano kontrolirano ispitivanje kako bi se odredilo optimalno trajanje terapije klopidogrelom nakon PCI s implantacijom stenta s lijekom. U takvom ispitivanju, autori predlažu usporedbu ishoda 3 skupine sudionika tijekom 3 godine: s prekidom klopidogrela nakon 12, 24 i 36 mjeseci, što bi zahtijevalo uključivanje približno 10 000 pacijenata.

Na pitanje interakcije klopidogrela i statina. Koja je uloga izoenzima citokroma CYP3A4?

Gotovo svim pacijentima nakon postavljanja stenta propisuju se statini. Nedavno se u literaturi dosta raspravlja o moguća interakcija klopidogrela i atorvastatina na razini CYP3A4 (slika 1). Antiagregacijski agens klopidogrel je predlijek koji se metabolizira putem CYP3A4 u aktivni 2-oksaklopidogrel, koji blokira ADP receptore trombocita. Štoviše, dokazano je da što je veća aktivnost CYP3A4, to je izraženiji antiagregacijski učinak klopidogrela. Prema tome, inhibicija CYP3A4 (npr. ketokonazol) značajno smanjuje antitrombocitni učinak klopidogrela kada se koristi i u niskim i u visokim dozama.

Inhibitor HMG-CoA reduktaze atorvastatin također se metabolizira pomoću CYP3A4, ali do neaktivnih metabolita. Biotransformacija u neaktivne metabolite su aktivni metaboliti lovastatina i simvastatina (b-hidroksi kiseline). Prvi put je interakcija atorvastatina i klopidogrela opisana u studiji T. Clarkea i sur. in vitro, izvedeno na mikrosomima jetre; pokazalo je da atorvastatin inhibira biotransformaciju klopidogrela u aktivni 2-oksaklopidogrel za 90%. Autori objašnjavaju ovaj fenomen postojanjem "metaboličke" konkurencije između klopidogrela i metabolita b-hidroksi kiseline atorvastatina za CYP3A4.

U isto vrijeme, W. Lau i sur. pokazalo je da u bolesnika s koronarnom bolešću srca (CHD) nakon postavljanja koronarnog stenta atorvastatin značajno smanjuje antitrombocitni učinak klopidogrela. U isto vrijeme, pravastatin nije dao sličan učinak.

U studiji N. Neubauer i sur. pokazalo je da prethodna primjena statina metaboliziranih pomoću CYP3A4 (lovastatin, simvastatin i atorvastatin) u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću pridonosi manje izraženoj supresiji agregacije trombocita izazvane ADP-om pri primjeni klopidogrela prvog dana.

Analiza podskupina iz iste CREDO studije nije pokazala razliku u učinku klopidogrela na krajnje točke u skupini statina koji metaboliziraju CYP3A4 (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin) i u skupini statina koji ne metaboliziraju CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin).

Od 2004. godine započelo je objavljivanje niza radova koji u potpunosti pobijaju postojanje interakcije između atorvastatina i klopidogrela. Dakle, J. Mitsios i sur. nije pronašao razlike u antitrombocitnom učinku klopidogrela u svom dugotrajnu upotrebu(5 tjedana) u bolesnika s ACS-om koji uzimaju atorvastatin ili pravastatin (koji se ne metabolizira pomoću CYP3A4).

Slični podaci dobiveni su u studijama M. Piorkowskog i sur. i S. Smith i sur. u bolesnika nakon stentiranja koronarnih arterija, R. Wenaweser i sur. u bolesnika s TS koronarnih arterija, Y. Han u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti stentiranju koronarnih žila. Studija V. Serebruanyja uspoređivala je učinak klopidogrela na funkciju trombocita (procijenjeno 19 karakteristika agregometrije) u skupinama bolesnika s koronarnim stentovima, koji su uzimali atorvastatin, koji su uzimali druge statine i koji nisu uzimali statine. Pokazalo se da se u tim skupinama dinamika pokazatelja funkcije trombocita tijekom liječenja klopidogrelom nije razlikovala. O. Gorchakova i sur. nisu pokazali razliku u antitrombocitnom učinku klopidogrela u visokoj dozi od 600 mg/dan u bolesnika prije stentiranja koronarne arterije, koji su uzimali statine (atorvastatin, simvastatin) i koji ih nisu uzimali. U tom kontekstu, rezultati istraživanja S. Guleca i sur. . Autori su proučavali učinak terapije klopidogrelom na rizik od mionekroze (povećanjem razine troponina T iznad 0,1 ng/ml) nakon postavljanja koronarnog stenta u skupinama pacijenata koji su primali atorvastatin i simvastatin (114 osoba), pravastatin i fluvastatin (37 osoba) i ne primaju statine (60 osoba). Pokazalo se da se mionekroza češće javljala u skupini bolesnika koji su primali atorvastatin ili simvastatin nego u bolesnika koji su primali pravastatin ili fluvastatin (41,6 prema 8%; p = 0,004). U skupini bez statina, incidencija mionekroze također je bila veća nego u bolesnika liječenih pravastatinom ili fluvastatinom (32,5% naspram 8%; p = 0,001). Autori ove rezultate pripisuju međusobnom "slabljenju" učinaka klopidogrela i atorvastatina ili simvastatina zbog konkurentskih interakcija na razini CYP3A4. Očigledno su kliničke posljedice ovog fenomena također pokazane u velikoj farmakoepidemiološkoj studiji J. Brophyja i sur. koji je obuhvatio 2927 bolesnika nakon koronarnog stentiranja, 727 bolesnika liječeno je klopidogrelom i atorvastatinom, a 2200 bolesnika liječeno je klopidogrelom bez atorvastatina. Učestalost štetnih kardiovaskularnih događaja (IM, nestabilna angina, iznenadna smrt, moždani udar, potreba za ponovljenom revaskularizacijom) unutar 1 mjeseca nakon zahvata bila je veća u bolesnika liječenih atorvastatinom (4,54%) u usporedbi s pacijentima koji ga nisu primali (3,09%). Međutim, incidencija štetnih kardiovaskularnih događaja unutar 6 mjeseci nakon zahvata u bolesnika koji su primali i koji nisu primali atorvastatin nije se razlikovala. Grupna analiza velike multicentrične studije CHARISMA, koja je uključivala 15 603 bolesnika, također nije otkrila razliku u incidenciji štetnih kardiovaskularnih događaja tijekom 28 mjeseci kod pacijenata liječenih statinima koji se metaboliziraju i ne metaboliziraju CYP3A4.

Stoga su podaci o interakciji klopidogrela i statina koje metabolizira CYP3A4, uključujući atorvastatin, kontradiktorni. Po našem mišljenju, “negativni” rezultati istraživanja uopće ne znače da takve interakcije nemaju klinički značaj. Očigledno, interakcija još uvijek postoji, ali njezine kliničke manifestacije ovise o različitim čimbenicima, uključujući promjenu aktivnosti CYP3A4. Trenutno V. Kukes i sur. proučavati klinički značaj interakcije klopidogrela i atorvastatina u različitim dozama (10; 20; 40 i 80 mg/dan) u bolesnika s nestabilnom anginom, istražujući učinak atorvastatina na antitrombocitni učinak klopidogrela u smislu dinamike induciranog agregacija trombocita. Oni mjere aktivnost CYP3A4 omjerom 6b-hidroksikortizola/kortizola u urinu.

Potrebno je provesti ozbiljne studije koje uključuju i terapeutske i kirurške odjele kako bi se pozabavilo pitanjem dugotrajne uporabe klopidogrela uz razvoj metodološke literature koja će pomoći liječnicima da izbjegnu pogreške u teškim kliničkim situacijama.

Reference / Reference

1. Bobrov V.A. Lazarenko O.N. Smorzhevsky V.I. Nanotehnologije u razvoju i istraživanju novih tromborezistentnih i antiproliferativnih premaza stentova za krvne žile malog promjera. - K. Izdavačka kuća "Zdravlje Ukrajine", 2007. - 164 str.

2. Windecker S. Meier B. Kasna tromboza koronarnog stenta // Circulation. - 2007. - Vol. 116(17). - Str. 1952-1965.

3. Moreno R. Fernandez C. Hernandez R. Drug-eluting stent thrombosis: Rezultati skupne analize uključujući 10 randomiziranih studija // J. Am. Coll. kardiol. - 2005. - 45. - Str. 954-959.

4. Silberman S. Neukirch-Stoop C. Steg P.G. Brzi postupak desenzibilizacije za pacijente s preosjetljivošću na aspirin koji se podvrgavaju koronarnom stentiranju // Am. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 95. - Str. 509-510.

5. Patrono C. Rodriguez L.A.G. Landolfi R. i sur. Niske doze aspirina za prevenciju aterotromboze // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 2373-2383.

6. Grines C.L. Bonow R.O. Casey D.E. ml. et al. Prevencija prijevremenog prekida dualne antitrombocitne terapije u pacijenata sa stentovima koronarnih arterija: znanstveno savjetovanje Američkog udruženja za srce, Američkog koledža za kardiologiju, Društva za kardiovaskularnu angiografiju i intervencije, Američkog koledža kirurga i Američkog stomatološkog udruženja, uz predstavnike Američkog udruženja stomatologa College of Physicians // J. Am. Coll. kardiol. - 2007. - Vol. 49. - Str. 734-739.

7 Smith ml. John W. Hirshfeld, ml. Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison i David koji pišu u ime Odbora za pisanje 2005., Spencer B. King, III, Sidney C. ACC/AHA/SCAI 2005. Ažurirane smjernice za perkutanu koronarnu intervenciju, Praktične smjernice, 2007. Grupa za pisanje za pregled novih dokaza i ažuriranje Radne skupine Američkog koledža kardiologije/Američke udruge za srce na 2007. fokusiranom ažuriranju ACC/AHA/SCAI 2005. ažuriranih smjernica za perkutanu koronarnu intervenciju // J. Am. Coll. kardiol. - 2008. - Vol. 51. - Str. 172-209.

8. Jaffe R. Strauss B.H. Kasna i vrlo kasna tromboza stentova koji izlučuju lijek: razvoj koncepata i perspektiva // J. Am. Coll. kardiol. - 2007. - Vol. 50(2). - Str. 119-127.

9. Chieffo A. Aranzulla T.C. Colombo A. Stentovi koji oslobađaju lijekove: fokus na koronarne stentove koji oslobađaju Cypher sirolimus u liječenju bolesnika s bifurkacijskim lezijama // Vasc. Upravljanje zdravstvenim rizicima. - 2007. - Vol. 3 (4). - Str. 441-451.

10. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Upotreba klopidogrela i dugoročni klinički ishodi nakon ugradnje stenta s lijekom // JAMA. - 2007. - Vol. 297. - Str. 159-168.

11. Gurbel P.A. DiChiara J. Tantry SAD Antitrombocitna terapija nakon ugradnje stentova s ​​lijekom: trajanje, otpornost, alternative i liječenje kirurških pacijenata // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 100 (8B). - Str. 18M-25M.

12. Daemen J. Serruys P.W. Poboljšava li prokreacijska terapija klopidogrelom ishod u pacijenata sa stentovima koji ispuštaju lijek ili stentovima bez metala? // Nat. Clin. Practice Cardiovasc. Med. - 2007. - Vol. 4(6). - Str. 302-303.

13. Bhatt D.L. Fox K.A. Hacke W. i sur. KARIZMA Istražitelji. Klopidogrel i aspirin u odnosu na sam aspirin za prevenciju aterotrombotičkih događaja // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354(16). - Str. 1706-1717.

14. Steinhubl S.R. Rana i trajna dvostruka oralna antitrombocitna terapija nakon perkutane koronarne intervencije: randomizirano kontrolirano ispitivanje // JAMA. - 2002. - Vol. 288. - P. 2411-2420.

15. Wiviott S.D. Braunwald E. McCabe C.H. et al. TRITON-TIMI 38 Istražitelji. Prasugrel naspram klopidogrela u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357 (20). — Str. 2001-2021.

16 Cutlip D.E. Windecker S. Roxana M. Kliničke krajnje točke u ispitivanjima koronarnih stentova Slučaj za standardizirane definicije // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2344-2351.

17. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Upotreba klopidogrela i dugoročni klinički ishodi nakon implantacije stenta s lijekom // JAMA. - 2007. - Vol. 297. Objavljeno online 5. prosinca 2006.

18. Lau W.C. Gurbel P.A. Watkins P.B. et al. Doprinos metaboličke aktivnosti jetrenog citokroma P450 3A4 fenomenu rezistencije na klopidogrel // Circulation. - 2004. - Vol. 109(2). - Str. 166-171.

19 Farid N.A. Payne C.D. Mali D.S. et al. Inhibicija citokroma P450 3A ketokonazolom različito utječe na farmakokinetiku i farmakodinamiku prasugrela i klopidogrela // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 81(5). - Str. 735-741.

20. Clarke T.A. Waskell L.A. Metabolizam klopidogrela je kataliziran ljudskim citokromom P450 3A, a inhibiran je atorvastatinom // Drug Metab Dispos. - 2003. - Vol. 31(1). - Str. 53-59.

21. Lau W.C. Waskell L.A. Watkins P.B. et al. Atorvastatin smanjuje sposobnost klopidogrela da inhibira agregaciju trombocita: nova interakcija lijek-lijek // Circulation. - 2003. - Vol. 107(1). - Str. 32-37.

22. Neubauer H. Gunesdogan B. Hanefeld C. et al. Lipofilni statini ometaju inhibitorne učinke klopidogrela na funkciju trombocita — studija protočne citometrije // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24 (19). - Str. 1744-1749.

23. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Klopidogrel za smanjenje događaja tijekom promatranja Istraživači. Nedostatak negativne kliničke interakcije klopidogrela i atorvastatina iz sekundarne analize randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja klopidogrela // Circulation. - 2003. - Vol. 108(8). - Str. 921-924.

24. Mitsios J.V. Papathanasiou A.I. Rodis F.I. et al. Atorvastatin ne utječe na antitrombocitnu snagu klopidogrela kada se primjenjuje istovremeno tijekom 5 tjedana u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom // Circulation. - 2004. - Vol. 109(11). - Str. 1335-1338.

25. Piorkowski M. Weikert U. Schwimmbeck P.L. et al. ADP-om inducirana degranulacija trombocita u zdravih osoba smanjena je klopidogrelom nakon prethodnog liječenja atorvastatinom // Thromb Haemost. — 2004. ruj. — sv. 92(3). - R. 614-620.

26. Saw J. Brennan D.M. Steinhubl S.R. et al. S HARISMA istražiteljima. Nedostatak dokaza o interakciji klopidogrel-statin u ispitivanju CHARISMA // J. Am. Coll. kardiol. - 2007. - Vol. 50(4). - Str. 291-295.

27. Saw J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Klopidogrel za smanjenje događaja tijekom promatranja Istraživači. Nedostatak negativne kliničke interakcije klopidogrela i atorvastatina iz sekundarne analize randomiziranog, placebom kontroliranog ispitivanja klopidogrela // Circulation. - 2003. - Vol. 08(8). - Str. 921-924.

28. Shakeri-Nejad K. Stahlmann R. Interakcije lijekova tijekom terapije s tri glavne skupine antimikrobnih sredstava // Expert Opin Pharmacother. - 2006. - Vol. 7(6). - Str. 639-651.

29Smith S.M. Sudac H.M. Peters G. i sur. Višestruki antitrombocitni učinci klopidogrela nisu modulirani tipom statina u bolesnika koji su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji // Trombociti. - 2004. - Vol. 15(8). - Str. 465-474.

30. Wenaweser P. Windecker S. Billinger M. et al. Učinak atorvastatina i pravastatina na inhibiciju trombocita liječenjem aspirinom i klopidogrelom u bolesnika s trombozom koronarnog stenta // Am. J. Cardiol. - 2007. - Vol. 99(3). - Str. 353-356.

31. Zhou S.F. Xue C.C. Yu X.Q. et al. Metabolička aktivacija biljnih i prehrambenih sastojaka i njezine kliničke i toksikološke implikacije: ažuriranje // Curr. lijek metab. - 2007. - Vol. 8 (6). - Str. 526-553.

32. Gorchakova O. von Beckerath N. Gawaz M. et al. Antitrombocitni učinci udarne doze klopidogrela od 600 mg nisu oslabljeni u bolesnika koji su primali atorvastatin ili simvastatin najmanje 4 tjedna prije stentiranja koronarne arterije // Eur. Heart J. - 2004. - Vol. 25 (21). - Str. 1898-1902.

33. Gulec S. Ozdol C. Rahimov U. et al. Mionekroza nakon elektivne perkutane koronarne intervencije: učinak interakcije klopidogrel-statin // J. Invasive Cardiol. - 2005. - Vol. 17(11). - Str. 589-593.

34. Brophy J.M. Babapulle M.N. Costa V. i sur. Farmakoepidemiološka studija interakcije između atorvastatina i klopidogrela nakon perkutane koronarne intervencije // Am. Heart J. - 2006. - Vol. 152(2). - Str. 263-269.

35. Kukes V. Sychev D. Ramenskaya V. i dr. Procjena aktivnosti CYP3A4 i problem interakcije klopidogrela i atorvastatina u bolesnika s koronarnom bolesti srca // Vrach. - 2008. - Broj 3. - S. 13-19.

Transluminalna balon angioplastika (TLBAP) i stentiranje koronarne arterije ili perkutana koronarna intervencija (PCI). Priprema za operaciju, operativna tehnika, preporuke nakon operacije

Kako se pripremiti za operaciju stentiranja koronarne arterije.

U slučaju infarkta miokarda, nestabilne angine pectoris, operacije stentiranja koronarnih arterija rade se hitno. Sa stabilnim CAD-om, planira se unaprijed, što vam daje vremena da se pripremite. Operacija se izvodi u rendgenskoj operacijskoj sali.

Opća načela uključuju:

Noć prije operacije provodi se čišćenje crijeva.

Ujutro, ukidanje lijekova.

Posebnu pozornost treba obratiti na obvezno uzimanje sljedećih lijekova prije operacije:

Aspirin

Aspirin smanjuje učestalost ishemijskih komplikacija nakon PCI. Minimalna učinkovita doza aspirina za PCI nije jasno definirana, a tradicionalno se preporučuje uzimanje empirijski prilagođene doze od 80-325 mg najmanje 2 sata prije intervencije.

1. Svi pacijenti trebaju uzimati aspirin u dozi od 81-325 mg dnevno prije operacije stentiranja koronarne arterije.

2. Pacijentima koji ne uzimaju redovito aspirin treba dati enterički netopljivi aspirin ( acetilsalicilna kiselina) u dozi od 325 mg najmanje 2 sata prije stentiranja koronarne arterije.

3. Nakon operacije stentiranja koronarne arterije, aspirin treba uzimati neograničeno (trajno)

Inhibitori trombocitnih P2Y12 receptora: klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin.

Tiklopidin se prvobitno koristio tijekom intrakoronarnih intervencija. Tiklopidin ima niz ozbiljnih nuspojava, uključujući gastrointestinalne poremećaje (20%), kožne osipe (4,8% - 15%), patološke reakcije jetre i krvi (teška neutropenija, trombocitopenična purpura), pa se u većini slučajeva preporučuje uzimanje klopidogrela. .

Klopidogrel u udarnoj dozi od 600 mg prije operacije s prijelazom na dozu održavanja nakon operacije od 75 mg dnevno tijekom 1 godine. Za postizanje maksimalnog antitrombocitnog učinka klopidogrel treba primijeniti najmanje 72 sata prije zahvata.

Inhibitori receptora trombocita P2Y12. Preporuke Europskog kardiološkog društva, 2013. I klasa dokaza.

1. Prije operacije stentiranja koronarne arterije, svi pacijenti trebaju uzeti zasićenu dozu lijekova iz skupine inhibitora receptora trombocita P2Y12:

a. Klopidogrel 600 mg (i za akutni koronarni sindrom i za stabilnu bolest koronarnih arterija);

b. Prasugrel 60 mg (za akutni koronarni sindrom);

u. Ticagrelor 180 mg (za akutni koronarni sindrom).

2. Bolesnici nakon fibrinolitičke terapije prije stentiranja koronarne arterije trebaju uzeti zasićenu dozu klopidogrela:

a. manje od 24 sata od fibrinolitičke terapije - 300 mg;

b. 24 sata ili više od fibrinolitičke terapije - 600 mg.

3. Nakon stentiranja koronarne arterije treba uzimati lijekove iz skupine inhibitora P2Y12 receptora trombocita prema sljedećim shemama:

a. Za pacijente kojima su implantirani stentovi (metalni stentovi ili stentovi koji izlučuju lijek) tijekom PCI za ACS, preporučeno vrijeme doziranja je najmanje 12 mjeseci. Doza klopidogrela je 75 mg na dan, prasugrela je 10 mg na dan, tikagrelora je 90 mg 2 puta na dan.

b. Bolesnici koji primaju stentove koji izlučuju lijek za stabilnu bolest koronarne arterije trebaju uzimati klopidogrel 75 mg dnevno najmanje 12 mjeseci osim ako postoji visok rizik od krvarenja.

u. Bolesnici kojima su ugrađeni metalni stentovi zbog stabilne koronarne arterijske bolesti trebaju uzimati klopidogrel 75 mg dnevno najmanje 1 mjesec, optimalno 12 mjeseci.

Dvostruka antitrombocitna terapija

Primjena antitrombocitne terapije u bolesnika s visokim rizikom kardiovaskularnih bolesti smanjuje mogućnost njihove pojave za 25%. Do danas su brojna velika randomizirana ispitivanja pokazala da kombinacija dvaju lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja - aspirina i klopidogrela - smanjuje rizik od ishemijskih događaja uz usporedivu sigurnost. Najveće dobrobiti dualne antiagregacijske terapije utvrđene su u bolesnika s ACS-om (smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja: rekurentni infarkt miokarda, moždani udar, smrt) i nakon operacija stentiranja koronarnih arterija (smanjenje rizika od tromboze stenta i restenoze unutar stenta). Jedan od najčešćih nuspojave, u 1,7% slučajeva dvojna antiagregacijska terapija - hemoragijske komplikacije (krvarenja): gastrointestinalna, kraniocerebralna, krvarenja s mjesta uboda.

Bolesnike treba obavijestiti o potrebi i rizicima dualne antitrombocitne terapije prije stentiranja koronarne arterije, posebno za stentove koji izlučuju lijek. Ako bolesnici nisu skloni ili se ne mogu pridržavati preporučenog trajanja, treba razmotriti dvostruku antitrombocitnu terapiju. alternativne metode liječenje (CABG ili terapija lijekovima uz modifikaciju faktora rizika).

Statini ili lijekovi za snižavanje kolesterola.

Liječenje statinima nakon operacije rezultira smanjenjem svih kardiovaskularnih komplikacija i ukupnog mortaliteta za 30%. Cilj je postići ciljanu razinu ukupnog kolesterola - 4,6 mmol/l i lipoproteina niske gustoće (LDL)

Balon angioplastika i stentiranje koronarnih arterija

Koronarna angioplastika- endovaskularna kirurgija usmjerena na uklanjanje stenoze u koronarnoj arteriji i vraćanje protoka krvi u njoj.

Liječnici ovaj postupak nazivaju "perkutana transluminalna balon angioplastika". što znači:

1. Perkutana - operacija se provodi punkcijom kože i kateterizacijom krvnih žila.
2. Transluminalno - nije potreban rez ili otvoreni kirurški zahvat.
3. Balon - krvotok se uspostavlja napuhavanjem balona koji se nalazi na kraju katetera.
4. Angioplastika - uklanja stenozu, opstrukciju, začepljenje plovila.

U sadašnjoj fazi, angioplastika je gotovo uvijek popraćena stentiranjem - ugradnjom metalnog okvira, cjevastog oblika (stenta) u prošireni dio arterije. Stentiranje sprječava razvoj ponovne stenoze koronarne arterije nakon balon angioplastike.

Balon angioplastika i stentiranje su novost i istovremeno učinkovite metode liječenje koronarne bolesti srca.

Pozadina

Godine 1977. dogodila se prava revolucija u endovaskularnoj kirurgiji, koja je promijenila cjelokupnu strategiju liječenja ateroskleroze i koronarne bolesti. Tada je švicarski kardiolog Andreas Gruntzig izveo prvu koronarnu angioplastiku pomoću balona koji je sam dizajnirao kod kuće. S njegovim podnošenjem, angioplastika se počela brzo širiti po cijelom svijetu. I doista, tko se ne želi oporaviti od koronarne arterijske bolesti bez operacije?

Međutim, nešto kasnije pokazalo se da je kod polovice operiranih pacijenata već u prvoj godini došlo do restenoze - ponovnog suženja krvne žile. Zatim je predloženo korištenje posebnog metalnog okvira koji bi spriječio da proširena arterija otpadne. Godine 1986. prvi stenting izveden je gotovo istovremeno od strane Sigvarda u Lausanni (Švicarska) i Puela u Toulouseu (Francuska).

Suština metode

Koronarna angioplastika sa stentiranjem je minimalno invazivna intervencija i priznata je alternativa medicinskoj i kirurškoj Liječenje IHD-a. Intervencija se izvodi u posebno opremljenoj operacijskoj sali pod kontrolom fluoroskopske opreme.

Bit metode je eliminirati obliteraciju i stenozu koronarne arterije pomoću napuhanog balona koji se nalazi na kraju katetera, a koji se perifernom arterijom (obično femoralnom) dovodi do srčanih žila. U budućnosti, stent se postavlja na mjesto dilatacije posude, sprječavajući restenozu koronarne arterije.

Stentovi dolaze u različitim veličinama i oblicima, ovisno o mjestu implantacije i promjeru žile. Mogu biti samopodešavajući ili se mogu instalirati pomoću spreja. Trenutačno se preferiraju stentovi koji ispuštaju lijek ili biokompatibilni stentovi. Naravno, takvi uređaji su skuplji, ali rade duže i manje je vjerojatno da će biti podvrgnuti trombozi.

Indikacije za angioplastiku i stentiranje

• Stabilna angina pri naporu, ne podložna medikamentoznoj terapiji.
• Hemodinamski značajne stenoze koronarnih arterija, čak i ako su asimptomatske.
• Akutni infarkt miokarda (kao alternativa trombolitičkoj terapiji).
• Stenoza venskih šantova nakon CABG.

Kontraindikacije

• Difuzna lezija koronarnog kreveta.
• Akutno gastrointestinalno krvarenje.
• Nedavni moždani udar.
• Vrućica i zarazna bolest.
• Teška anemija.
• Teška sustavna ili mentalna bolest.
• Intoksikacija srčanim glikozidima.
• Alergija na kontrastno sredstvo.

Tehnika operacije

Prije kirurškog zahvata pacijent mora biti hospitaliziran radi kompletnog kardiološkog pregleda, uključujući fizikalne i laboratorijsko-instrumentalne metode. Koronarna angiografija je obavezna. Samo ona može jasno pokazati lokalizaciju, opseg i prirodu stenoze.

Prije operacije, zabranjeno je jesti i piti, otkazana medicinski preparati koje je bolesnik prethodno uzimao (možda ne sve).

1. Lokalna anestezija kože u području uboda.
2. Punkcija femoralne arterije (najčešća) i kateterizacija srca.
3. Promicanje katetera do mjesta stenoze i balon dilatacije (ekspanzije) koronarne arterije.
4. Ugradnja stenta u području dilatacije.
5. Ponovljena koronarna angiografija za procjenu rezultata operacije.
6. Uklanjanje katetera, primjena tlačnog zavoja na mjesto uboda posude.

Nakon završetka stentiranja, pacijent mora neko vrijeme ostati u bolnici pod danonoćnim nadzorom liječnika. Prvog dana propisan je odmor u krevetu. Noga na kojoj leži zavoj mora se držati u vodoravnom položaju (ne savijena) 12-24 sata. Drugi dan bolesnik može ustati, hodati, obavljati normalan posao, bez posebnog fizičkog napora. 3-5 dana, ako je sve u redu, pacijent se otpušta uz preporuke.

Prednosti stentiranja prije kirurška operacija(koronarna premosnica):

• Minimalni rizik od komplikacija (manje od 1% u velikim medicinskim centrima).
• Skraćeno trajanje operacije.
• Relativna jeftinost postupka.
• Izvodi se u lokalnoj anesteziji.
• Nema potrebe za kardiopulmonalnom premosnicom i kardioplegijom.
• Sposobnost korištenja u hitnim situacijama i na taj način brzo vraćanje protoka krvi.
• Mogućnost primjene kod teških bolesnika koji ne mogu podnijeti složenu operaciju.
• Brza rehabilitacija operiranih bolesnika.
• Bez rezova i postoperativnih ožiljaka.

Unatoč gore opisanim prednostima, stentiranje se ne bi trebalo smatrati lijekom za koronarnu bolest. Ne, nije. Kao i svaka invazivna intervencija, ova metoda ima jasne indikacije, kontraindikacije, nedostatke i može dovesti do raznih komplikacija (krvarenja, arteriovenske fistule, restenoze, alergijske reakcije i sl.).

Kod pojedinačnih stenoza srčanih arterija poželjnije je koristiti angioplastiku i stentiranje. Kod suženja trupa lijeve koronarne arterije, višesudne lezije, kao i popratnog dijabetes melitusa, preporuča se koronarna premosnica, koja daje bolje dugoročne rezultate.

Najpopularniji antitrombocitni lijek u svijetu je acetilsalicilna kiselina (ASK). Široko se koristi u prevenciji i liječenju kardiovaskularnih bolesti, a čvrsto se etablirao kao učinkovit i pristupačan lijek koji značajno utječe na morbiditet i mortalitet srčanih bolesnika. U najvećoj meta-analizi Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994.) dokazano je da je rizik od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda i moždanog udara tijekom liječenja ASK smanjen za 25% u usporedbi s placebom. Ovi podaci postali su temelj da ASK zauzme jedno od najvažnijih mjesta u rutinskim režimima liječenja kardiovaskularnih bolesnika i počne se smatrati "zlatnim standardom" antiagregacijske terapije.

Donedavno su se alternativni antitrombociti smatrali samo lijekovima koji su bili prisilno indicirani za intoleranciju na ASK ili razvoj rezistencije na nju. Međutim, brojne studije posljednjih godina sve jasnije ukazuju na samostalnu vrijednost takvih lijekova u određenim kliničkim situacijama – kako kao alternative ASK, tako iu kombinaciji s njom.

Značaj alternativnih antitrombocitnih lijekova i režima liječenja

Do sada poznati antitrombociti razlikuju se po točkama primjene i blokiraju agregaciju trombocita različitim mehanizmima djelovanja. ASA blokira ciklooksigenazu, sprječavajući stvaranje tromboksana A2; dipiridamol povećava koncentraciju cikličkih nukleotida i utječe na koncentraciju adenozin difosfata (ADP), trombina, arahidonske kiseline; derivati ​​tienopiridina (tiklopidin, klopidogrel) ireverzibilno inhibiraju ADP-induciranu agregaciju trombocita blokiranjem adenozinskih receptora trombocita; antagonisti trombocitnih glikoproteinskih receptora GP IIb/IIIa sprječavaju stvaranje međutrombocitnih fibrinogenskih mostova.

Za mnoge od ovih lijekova njihove su prednosti već dokazane i nastavljaju se proučavati u specifičnim kliničkim situacijama, uključujući usporedbu s ASK.

Međutim, od najvećeg su interesa izgledi za kombiniranje različitih antitrombocitnih lijekova. Ideja da su takve kombinacije "lijek za očajanje" i da se koriste samo u slučaju nedovoljne učinkovitosti monoterapije danas je zastarjela. S obzirom na različite točke primjene i mehanizme djelovanja antitrombocita, kombinacijama ovih lijekova može se postići brži i izraženiji učinak inhibicije agregacije trombocita, a doze djelatnih tvari mogu se smanjiti, što će poboljšati sigurnosni profil lijeka. korištena kombinacija. A s obzirom na to da je jedno od glavnih načela optimalne antiagregacijske terapije u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom što raniji početak što učinkovitije inhibicije agregacije trombocita, primjena kombinirano liječenjeČini se da je strategija koja obećava od samog početka. Ovo je posebno važno zbog činjenice da se, unatoč dokazanoj učinkovitosti ASK, do 75% vaskularnih događaja još uvijek događa u pozadini tekuće terapije ASK. To nadalje ukazuje da se potencijal antitrombocitne terapije ne bi trebao iscrpiti ASK.

Među svim proučavanim varijantama kombinacije antiagregacijskih lijekova, kombinacija ASK s klopidogrelom vodi s velikom razlikom. Njegove su prednosti toliko značajne i obećavaju tako široke mogućnosti primjene da sve češće korišteni izraz „dvostruka antitrombocitna terapija“ (DAT) u velikoj većini slučajeva podrazumijeva kombinaciju ASK i klopidogrela.

DAPT (ASA + klopidogrel): baza dokaza

Trenutačno dostupni dokazi upućuju na to da bi kombinacija ASK i klopidogrela kod velikog broja srčanih bolesnika mogla biti učinkovitija u prevenciji ozbiljnih kardiovaskularnih događaja od same ASK ili bilo kojeg drugog antitrombocitnog sredstva. Osim toga, takva kombinacija povezana je s povoljnim sigurnosnim profilom. Ove dobrobiti bile su posebno izražene u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (ACS), kao i u bolesnika podvrgnutih perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI), osobito nakon koronarnog stentiranja. S tim u vezi, danas DAT ASK i klopidogrel čine osnovu načela liječenja bolesnika s ACS i onih koji su podvrgnuti PCI. Međutim, u bolesnika s niskim rizikom (npr. stabilna KVB), ova kombinacija nije opravdana jer su potencijalne dobrobiti nadmašene rizikom od hemoragijskih komplikacija.

Znanstvenici sa Kalifornijskog sveučilišta (Los Angeles, SAD) S. Eshaghian i sur. (2007.) analizirali su baze podataka EMBASE, MEDLINE i Cochrane Library do kraja 2006. i predstavili pregled uloge klopidogrela u liječenju aterotrombotičke kardiovaskularne bolesti. Posebno analiziraju i komentiraju dokaze o prednostima kombinacije ASK + klopidogrel u odnosu na monoterapiju ASK, kao i klopidogrel i druge mogućnosti antiagregacijske terapije.

Na prednosti kombinacije ASK + klopidogrel u odnosu na monoterapiju ASK ukazuje niz studija od kojih su najznačajnije CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/ CCS-2 (2005). Sve ove velike studije proučavale su različite populacije pacijenata i procjenjivale različite krajnje točke. Autori članka iznijeli su kombinirane podatke o rezultatima tih istraživanja.

Multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija LIJEK bila je prva velika studija koja je jasno pokazala značajnu korist DAPT-a u odnosu na ASA u ACS-u - dodatnu učinkovitost u smanjenju KV rizika bez statistički značajnog povećanja po život opasnih hemoragijskih komplikacija. Bolesnici s ACS bez ST elevacije koji su uzimali ASK ili DAPT (ASA + klopidogrel) 3-12 mjeseci sudjelovali su u CURE. Prema rezultatima studije, pokazalo se da je učestalost kombinirane krajnje točke (kardiovaskularna smrt + nefatalni MI + moždani udar) u skupini DAPT bila značajno niža nego u skupini ASA (9,3 vs 11,4%, p<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5% в группе ДАТ vs 18,8% в группе АСК (p<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений, на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 vs 2,7%, p=0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 vs 1,8%, p=0,13).

Studija CREDO je osmišljen kako bi se procijenila učinkovitost i sigurnost dugotrajnog DAPT liječenja u bolesnika s ACS-om koji su podvrgnuti PCI i kako bi se odredila korist od primjene udarne doze klopidogrela u odnosu na PCI. Nakon randomizacije, bolesnici u skupini DAPT primali su uz ASK udarnu dozu klopidogrela (300 mg) 3-24 sata prije intervencije, a nakon PCI kombinaciju ASK i klopidogrela (standardna dnevna doza od 75 mg) uzimana je godinu dana nakon PCI. Prema rezultatima CREDO-a, pokazalo se da se nakon 12 mjeseci liječenja učestalost kombinirane krajnje točke (smrt + MI + moždani udar) u DAPT skupini značajno smanjila za 26,9% u usporedbi s kontrolnom skupinom (8,4 prema 11,5% ). Osim toga, utvrđene su koristi od primjene udarne doze klopidogrela najmanje 6 sati prije PCI (relativno smanjenje rizika od smrti, MI i potrebe za hitnom revaskularizacijom unutar 28 dana bilo je 38,6%), ali u osoba koje su primali udarnu dozu klopidogrela manje od 6 sati prije intervencije, rani ishodi nisu se razlikovali od kontrolne skupine.

U isto vrijeme, rizik od hemoragijskih komplikacija tijekom 12 mjeseci studije, iako je blago povećan u DAPT skupini, ovi podaci nisu imali statističku značajnost (8,8 prema 6,7%, p=0,07).

Na temelju rezultata CREDO-a utvrđeno je optimalno trajanje DAPT-a nakon PCI (najmanje godinu dana) te je potvrđena potreba primjene udarnih doza klopidogrela prije intervencije, što je postalo temelj za odgovarajuće preporuke u suvremenim smjernicama. za liječenje ACS-a. Prije toga, klopidogrel se koristio uz ASK ne dulje od 2-4 tjedna nakon PCI.

Autori članka objašnjavaju ove rezultate činjenicom da je važnu ulogu odigrao pažljiv odabir bolesnika za trombolitičko liječenje, odnosno prethodno isključivanje osoba s visokim rizikom od krvarenja. U studiji CLARITY-TIMI 28, i ASK i klopidogrel korišteni su prvo u dozama punjenja (150-325 mg odnosno 300 mg), zatim u standardnim dnevnim dozama (75-162 mg odnosno 75 mg) tijekom 8 dana nakon MI. Rizik od razvoja događaja primarne krajnje točke (smrt, ponovljeni MI ili okluzija arterije povezane s infarktom) do 8. dana ispitivanja bio je značajno i značajno niži u skupini DAPT u usporedbi s monoterapijom ASK (14,9 naspram 21,7%, p<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36%. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 vs 14,1%, p=0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Istovremeno s CLARITY-TIMI 28, provedena je još jedna veća studija, koja je također razmatrala prednosti DAPT-a u odnosu na monoterapiju ASK u bolesnika s MI s ST elevacijom, - COMMIT/CCS-2. U njemu je sudjelovalo više od 45 tisuća pacijenata. Dio studije, koji je bio posvećen proučavanju učinkovitosti i sigurnosti DAPT-a u usporedbi s ASK-om, bio je donekle drugačiji u dizajnu od dizajna CLARITY-TIMI 28: udarne doze lijekova nisu korištene u COMMIT/CCS-2, a tromboliza je učinjena u oko polovine bolesnika. Ovo, očito, objašnjava skromnije prednosti DAT-a dobivenih u COMMIT/CCS-2. Prema rezultatima studije, rizik od razvoja događaja kombinirane primarne krajnje točke (smrt + MI + moždani udar) do 28. dana studije smanjio se na pozadini DAPT-a za 9% u usporedbi s terapijom ASK (9,2 naspram 10,1% , p=0,002). U isto vrijeme, pacijenti koji su bili podvrgnuti trombolizi imali su više koristi od DAPT: učestalost primarne krajnje točke u DAPT i ASA skupinama bila je 8,8 prema 9,9%, respektivno). U odnosu na uzimanje DAPT-a, rizik od sekundarne krajnje točke (smrt iz bilo kojeg uzroka) također se statistički značajno smanjio - 7,5 vs 8,1% (p = 0,03), relativno smanjenje rizika bilo je 7% u usporedbi s monoterapijom ASK. Istovremeno, rizik od ozbiljnih hemoragijskih komplikacija, uključujući smrtonosna krvarenja i intrakranijska krvarenja, nije se značajno razlikovao u obje skupine – niti u svih bolesnika općenito, niti u podskupinama visokog rizika (u bolesnika starijih od 70 godina; u bolesnika koji su primili trombolizu).

Stoga je studija COMMIT/CCS-2 u velikoj kohorti bolesnika s MI s ST elevacijom pokazala jasne prednosti DAPT (ASA + klopidogrel) u usporedbi s monoterapijom ASK, kako veću učinkovitost u prevenciji kardiovaskularnih događaja i smrti, tako i usporedivu sigurnost. Objedinjena analiza podataka iz studija CLARITY-TIMI 28 i COMMIT/CCS-2 također sugerira važnost korištenja udarnih doza ASK i klopidogrela te da pacijenti koji primaju trombolitičku terapiju imaju više koristi od DAPT-a.

Konačno, veliko istraživanje postalo je važno za razumijevanje značaja DAPT-a u liječenju kardiovaskularnih bolesti. KARIZMA. Ovo istraživanje, za razliku od prethodnog, proučavalo je populaciju bolesnika sa širokim rasponom kardiovaskularnih rizika. Sudionici su bili podijeljeni u dvije glavne podskupine: jedna je uključivala osobe s već postojećom kardiovaskularnom bolešću (dokumentirana ishemijska bolest srca, cerebrovaskularna bolest i/ili obliterirajuća ateroskleroza donjih ekstremiteta), druga je uključivala osobe bez poznate kardiovaskularne bolesti, ali s više faktora rizika za aterotrombozu. Prva podskupina, odnosno, nazvana je simptomatska, odnosno skupina sekundarne prevencije aterotrombotičkih događaja; druga - asimptomatska, odnosno skupina primarne prevencije. Medijan praćenja u ovoj studiji također je bio duži nego u CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 i COMMIT/CCS-2: medijan praćenja u CHARISMI bio je 28 mjeseci.

Prema rezultatima studije, učestalost primarne krajnje točke (kardiovaskularna smrt + MI + moždani udar) bila je 7,3% u skupini koja je primala monoterapiju ASK i 6,8% u skupini koja je primala DAPT (relativno smanjenje rizika - 7,1%; p = 0,22 ) . Međutim, postojala je značajna razlika u djelotvornosti između simptomatskih i asimptomatskih podskupina. U simptomatskoj podskupini pacijenata, DAPT je pokazao jasne prednosti: primarna krajnja točka bila je 6,9% s DAPT i 7,9% s monoterapijom ASK (relativno smanjenje rizika, 12,5%; p = 0,046). Sekundarna krajnja točka (hospitalizacija zbog ishemijskih događaja) također je bila niža u DAPT skupini (16,7 naspram 17,9%; p=0,04). Rizik od teških hemoragijskih komplikacija tijekom uzimanja DAPT-a povećao se u usporedbi s ASK (1,7 vs 1,3%, p=0,09), međutim, u podskupini simptomatskih bolesnika ovaj pokazatelj nije imao statistički značajne razlike u odnosu na pozadinu uzimanja DAPT-a i monoterapije ASK. .

Tako je studija CHARISMA pokazala da u bolesnika s više kardiovaskularnih čimbenika rizika, ali bez utvrđenih kardiovaskularnih bolesti, odnosno kao sredstvo primarne prevencije, DAPT nije primjeren zbog nepostojanja značajnih razlika u učinkovitosti i istovremenog povećanja rizika od hemoragijske komplikacije. Međutim, studija je dokazala superiornost DAPT u odnosu na monoterapiju ASK u bolesnika s utvrđenom (klinički manifestnom) kardiovaskularnom patologijom u nedostatku statistički značajnih razlika u učestalosti teških krvarenja.

Dakle, u bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom (s klinički značajnim kardiovaskularnim bolestima, a posebno s ACS ili kada je potrebna PCI), DAPT (ASA + klopidogrel) značajno je učinkovitiji od monoterapije ASK u prevenciji kardiovaskularnih događaja (MI). , moždani udar) i smrti.

Čini se logičnim i usporediti dvije slične kombinacije - ASK + klopidogrel i ASK + tiklopidin. Meta-analiza nekoliko studija koje su uspoređivale ove dvije kombinacije kod pacijenata koji su primili koronarne stentove pokazala je da je primjena tiklopidina u kombinaciji s ASK jednako učinkovita u prevenciji kardiovaskularnih događaja kao i kombinacija ASK + klopidogrel, ali uzrokuje više nuspojava (D.L. Bhatt i sur., 2002). Osim toga, treba imati na umu da tiklopidin, iako jeftiniji od klopidogrela, ima lošiji sigurnosni profil (osobito uzrokuje hematološke komplikacije - neutropeniju), manju jednostavnost primjene (obično se propisuje 2 puta dnevno), kao i kao i spor početak djelovanja, zbog čega je njegova uporaba u hitnim situacijama nepraktična. U tom smislu, klopidogrel je svakako poželjniji i za hitnu pomoć i za dugotrajnu terapiju, posebice kao dio kombiniranog liječenja.

DAPT (ASA + klopidogrel): praktične preporuke

DAPT za PCI

Prema nedavno ažuriranim smjernicama ACC/AHA/SCAI za PCI (2007.), bolesnici kojima je potrebna PCI trebali bi prethodno primiti udarnu dozu klopidogrela – 600 mg za većinu bolesnika, a za one bolesnike koji su podvrgnuti PCI unutar 12 do 24 sata nakon primanja trombolitičku terapiju, udarna doza od 300 mg može biti prikladna. Nakon postupka PCI, u nedostatku kontraindikacija (rezistencija na ASK, intolerancija na ASK i/ili klopidogrel, povećan rizik od hemoragijskih komplikacija), takvim se bolesnicima preporučuje DAPT: ASK (162-325 mg/dan) i klopidogrel (75 mg). / dan) dnevno najmanje 1 mjesec nakon PCI s metalnim stentom; najmanje 3 mjeseca nakon PCI korištenjem stenta s sirolimusom; najmanje 6 mjeseci nakon PCI korištenjem stenta s paklitakselom.

Studije o maksimalnom trajanju takve kombinirane terapije su u tijeku, ali postoje dokazi da se DAPT nakon postavljanja stenta može koristiti dovoljno dugo, posebno u bolesnika s niskim rizikom od komplikacija krvarenja. To je zbog potrebe da se spriječi kasna tromboza stenta, koja predstavlja ozbiljnu prijetnju pacijentima koji su podvrgnuti PCI, čak i nekoliko mjeseci nakon postavljanja stenta.

DAPT za ST elevaciju MI

S obzirom na rezultate ispitivanja COMMIT/CCS-2 i CLARITY-TIMI 28, DAPT se sada također preporučuje za konzervativno liječenje ACS-a. Ovom prilikom dodane su nove preporuke ACC/AHA smjernicama za zbrinjavanje bolesnika s MI s ST elevacijom 2008. godine.

Prema tim ažuriranjima, bolesnici s MI s ST-elevacijom također bi trebali primati 75 mg oralnog klopidogrela dnevno uz ASK, bez obzira jesu li na trombolitičkoj terapiji s reperfuzijom ili ne (stupanj preporuke I, razina dokaza A). Osim toga, u bolesnika mlađih od 75 godina razumno je oralno propisati udarnu dozu klopidogrela od 300 mg (podaci o prikladnosti ove taktike u osoba u dobi od 75 godina i starijih još nisu dostupni). DAPT ASK i klopidogrel u bolesnika s MI s ST-elevacijom treba nastaviti primjenjivati ​​najmanje 14 dana, a dugotrajna (primjerice godinu dana) kombinirana terapija s ta dva antitrombocitna sredstva smatra se optimalnom. Podaci o maksimalnom trajanju DAPT-a u ovoj kliničkoj situaciji također još nisu dostupni. Ako je neophodna operacija koronarne premosnice, klopidogrel treba prekinuti 5 dana prije intervencije (poželjno 7 dana), osim ako hitnost revaskularizacije ne prevladava rizik od hemoragijskih komplikacija.

Ažurirane ESC smjernice za liječenje MI sa ST elevacijom očekuju se krajem 2008. Vjerojatno će uključivati ​​iste nove preporuke za antitrombocitnu terapiju kao i ACC/AHA smjernice.

DAPT za nestabilnu anginu i MI bez ST elevacije

Najnoviji podaci o kombiniranoj antitrombocitnoj terapiji uključeni su u ažuriranje američkih i europskih smjernica za liječenje bolesnika s ACS-om bez ST elevacije iz 2007. godine. Oba dokumenta propisuju približno iste pristupe.

Prema tim preporukama, bolesnici s nestabilnom anginom ili MI bez ST elevacije trebaju također primati 75 mg oralnog klopidogrela dnevno uz ASK (75-100 mg) (preporuka klase I, razina dokaza A). Preporuča se propisivanje udarnih doza za oba antitrombocitna sredstva: za ASK - 160-325 mg, za klopidogrel - 300 mg. DAPT ASA i klopidogrel u bolesnika s ACS-om bez ST elevacije mogu trajati do 12 mjeseci. Ako je neophodna operacija koronarne premosnice, klopidogrel treba prekinuti 5 dana prije intervencije, ako je moguće.

DAPT u drugim kliničkim okruženjima

Studija CHARISMA pokazala je da DAPT obećava ne samo u bolesnika s ACS-om, već i u bolesnika s drugim klinički manifestiranim kardiovaskularnim bolestima (ishemijska bolest srca, obliterirajuća ateroskleroza donjih ekstremiteta). Međutim, valja napomenuti da u osoba s čimbenicima rizika, ali bez poznate kardiovaskularne bolesti, primjena DAPT-a nije opravdana. Osim toga, prema novijim podacima, ova se kombinacija ne bi trebala koristiti za sekundarnu prevenciju cerebrovaskularnih događaja u osoba s poviješću moždanog udara ili prolaznih ishemijskih napada, iako su i monoterapija ASK i monoterapija klopidogrelom prioritetne strategije liječenja za takve bolesnike.

Zaključak

Dakle, dvojna antitrombocitna terapija ASK i klopidogrelom pokazala se učinkovitom i sigurnom u prevenciji tromboze koronarnog stenta, a također daje značajne kliničke prednosti u odnosu na monoterapiju ASK u slučaju AKS-a, neovisno o tome ima li pacijent ST elevaciju ili ne, a također o tome je li pacijent na trombolitičkoj terapiji ili ne. Glavno načelo DAPT-a u ovim kliničkim situacijama je započeti s oba antitrombocitna sredstva (ili njihovom fiksnom kombinacijom) što je ranije moguće, koristeći udarne doze klopidogrela ili oba lijeka, ako je indicirano. Terapija održavanja s DAPT (ASA + klopidogrel) treba biti kontinuirana i trajati dovoljno dugo. Optimalno trajanje DAPT liječenja ovisi o specifičnoj kliničkoj situaciji. Ova su načela DAT-a formulirana na temelju čvrstih dokaza temeljenih na rezultatima velikih razmjera klinička istraživanja, te su uključeni u sve mjerodavne međunarodne smjernice posljednjih godina.

Književnost:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Ažuriranje AHA/ASA preporuka za prevenciju moždanog udara u pacijenata s moždanim udarom i prolaznim ishemijskim napadom. Moždani udar 2008.; 39: 1647-1652.

2. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Uloga klopidogrela u liječenju aterotrombotičke kardiovaskularne bolesti. Annals of Internal Medicine 2007; 146(6):434-441.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld Jr. J.W. et al. 2007. Fokusirano ažuriranje ACC/AHA/SCAI 2005. ažuriranih smjernica za perkutanu koronarnu intervenciju. Izvješće Radne skupine Američkog koledža kardiologije/Američkog udruženja za srce o smjernicama za praksu. Naklada 2008.; 117: 261-295.

4. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007. Fokusirano ažuriranje ACC/AHA smjernica za liječenje bolesnika s infarktom miokarda s ST-elevacijom: izvješće Radne skupine Američkog koledža za kardiologiju/Američke udruge za srce o smjernicama za praksu: razvijeno u suradnji s Kanadskim kardiovaskularnim društvom, odobreno od strane Američka akademija obiteljskih liječnika: 2007. Writing Group to Review New Evidenceand Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for Management of Patients with ST-elevation Myocardial Infarction, Writing the Management of Patients With ST-elevation Myocardial Infarction, Writing on Behalf of 2004 Komisija za pisanje. Naklada 2008;117; 296-329 (prikaz, ostalo).

5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. Smjernice ACC/AHA 2007 za liječenje bolesnika s nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez ST-elevacije: izvješće Radne skupine Američkog koledža za kardiologiju/Američke udruge za srce o smjernicama za praksu (Odbor za pisanje za reviziju Smjernica za liječenje pacijenata iz 2002. S nestabilnom anginom/infarktom miokarda bez ST elevacije). J Am Coll Cardiol 2007; 50:e1-e157.

6. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al., Radna skupina za dijagnostiku i liječenje akutne elevacije bez ST segmenta.

Smjernice za dijagnostiku i liječenje akutnih koronarnih sindroma bez elevacije ST spojnice. Radna skupina za dijagnostiku i liječenje akutnih koronarnih sindroma bez elevacije ST segmenta Europskog kardiološkog društva. Eur Heart J 2007.; 28 (13): 1598-660.

7. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Dokument konsenzusa stručnjaka o upotrebi antitrombocitnih sredstava. Radna skupina za primjenu antitrombocitnih lijekova u bolesnika s aterosklerotičnom kardio-vaskularnom bolešću Europskog kardiološkog društva. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81.

8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al.; Klopidogrel u ispitivanju nestabilne angine prevencije ponavljajućih događaja. Učinci klopidogrela uz aspirin u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom bez elevacije ST-segmenta. N Engl J Med 2001; 16; 345(7):494-502.

9. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3. et al.; CREDO Istražitelji. Klopidogrel za smanjenje događaja tijekom promatranja. Rana i kontinuirana dvostruka oralna antitrombocitna terapija nakon perkutane koronarne intervencije: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2002.; dvadeset; 288(19): 2411-20.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Istražitelji. Dodatak klopidogrela aspirinu i fibrinolitičkoj terapiji infarkta miokarda s elevacijom ST spojnice. N Engl J Med 2005; 24; 352 (12): 1179-89.

11. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) suradnička grupa. Dodavanje klopidogrela aspirinu u 45 852 bolesnika s akutnim infarktom miokarda: randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet2005; 5; 366 (9497): 1607-21.

12. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; KARIZMA Istražitelji. Klopidogrel i aspirin u odnosu na sam aspirin za prevenciju aterotrombotičkih događaja. N Engl J Med 2006; dvadeset; 354(16):1706-17.

Prema Medicine Review

Kombinacija klopidogrela s acetilsalicilnom kiselinom (ASK) - dvojna antitrombocitna terapija (DAT) - široko se koristi u bolesnika s aterosklerozom za prevenciju arterijske tromboze nakon ugradnje intravaskularnih endoproteza (stentova) iu postinfarktnom razdoblju. Preporučeno jednogodišnje trajanje profilaktičkog tečaja liječenja antiagregacijskim lijekovima određeno je na temelju statističkih podataka o preživljenju bolesnika i učestalosti komplikacija nakon ugradnje stenta ili u postinfarktnom razdoblju. Trajanje liječenja može ostaviti traga na kvaliteti provedbe medicinskih preporuka zbog smanjenja pozornosti na provedbu recepata ili su moguće promjene u zdravstvenom stanju pacijenta tijekom tog razdoblja. Složenost procjene rezultata liječenja antitrombocitnim lijekovima leži u nedostatku bilo kakvih mjerila u određivanju učinka terapije, stoga je do danas procjena učinkovitosti provedena prema tvrdim krajnjim točkama. Laboratorijska kontrola ostaje neprepoznata.
Posljednjih godina prikupljeno je dovoljno dokaza o nepovoljnoj prognostičkoj ulozi povećane agregacije trombocita, koja traje tijekom liječenja klopidogrelom i ASK. Glavni preduvjet za nastanak tromboze kod ateroskleroze je izloženost slojeva subendotelne stijenke koji sadrže kolagena vlakna i strukture bogate tkivnim faktorom tijekom pucanja plaka. To pridonosi održavanju zaštitnog fiziološkog mehanizma aktivacije trombocita u bolesnika s aterosklerozom, koji su dizajnirani da pokriju bilo kakve nedostatke u endotelu kada je oštećen, tj. formirati tromb. Pojava kasne tromboze stenta (PTS) nakon endovaskularne protetike koronarne žile često dovodi do razvoja infarkta miokarda (IM) s visokim mortalitetom. Razlozi za nedovoljan antitrombocitni učinak DAPT-a, koji se naziva i rezistencija na klopidogrel, imaju drugačije podrijetlo. Njegovi razlozi leže u nepotpunom pridržavanju medicinskih preporuka, u suboptimalnoj dozi lijeka (određenoj laboratorijski), u genetski određenim varijantama brzine metabolizma klopidogrela, u trenutnoj upali karakterističnoj za aterosklerozu, u komorbiditetima. starija dob, dijabetes(DM), prekomjerna tjelesna težina, uzimanje lijekova koji se natječu za metabolizam smatraju se čimbenicima koji pridonose očuvanju visoke rezidualne agregacije trombocita. Prisutnost visoke rezidualne agregacije trombocita ukazuje na trajni rizik od trombotičkih komplikacija, osobito s naglim prekidom antitrombocitnog djelovanja. O broju takvih bolesnika u stvarnoj praksi može se provizorno prosuditi po učestalosti otkrivanja bolesnika rezistentnih na terapiju.
Osim toga, utvrđen je utjecaj niza čimbenika koji djeluju na razini stanice. Koje su praktične implikacije ovog suptilnog fenomena?
Čini se da je liječenje antitrombocitnim lijekovima izvana jednostavno i nije teško za liječnika koji promatra pacijenta ambulantno: doza lijeka ostaje stabilna dulje vrijeme, suvremene preporuke ne zahtijevaju laboratorijsko praćenje terapije, liječenje je preventivne prirode i ne utječe na dobrobit bolesnika trajanje terapije je uvelike određeno vrstom korištenog lijeka.stent. Ni liječnik u pritužbama pacijenta, ni pacijent u svojim osjećajima nemaju informacije o učinkovitosti liječenja, s izuzetkom slučajeva nuspojava. Učinci antitrombocitne terapije u nedostatku laboratorijske kontrole ostaju neopipljivi i spekulativni.
Nedovoljna pozornost na ovo pitanje dovodi do činjenice da pacijenti s visokom rezidualnom agregacijom trombocita često prestaju uzimati antitrombocitne agense.
U literaturi posljednjih godina gomilaju se dokazi koji ukazuju na opasnost od neopravdanog prekida ili nenastavka DAPT-a. Dugotrajnost antiagregacijske terapije stvara uvjete u kojima se takvo liječenje može neopravdano prekinuti iz različitih razloga, a do prekida može doći i na inicijativu bolesnika i liječnika (Tablica 1).

Nepoštivanje liječničkih propisa od strane pacijenata, i kao posljedica toga, prekid DAPT-a nakon uspješne angioplastike povezan je s pacijentovim nedovoljnim razumijevanjem suštine bolesti i njezinog liječenja, to je povezano s nedovoljnom općom razinom obrazovanja, starošću , polifarmacija zbog popratne patologije, češće se promatra među usamljenim ljudima, s depresijom; ponekad može biti i zbog nedostataka liječnika, koji nije dovoljno vremena posvetio bolesniku, koji ga nije u potpunosti motivirao na liječenje. Problem cijene liječenja kao razloga njegovog prekida postoji u svim zemljama i djelomično je riješen prisutnošću kvalitetnih generika na tržištu.
Dakle, korištenje generičkog klopidogrela u usporedbi s originalnim lijekom može značajno smanjiti troškove liječenja. Primjer takvog generičkog lijeka je Plagril kojeg proizvodi Dr. Reddy's Laboratories Ltd. (Dr. Reddy's Laboratories Ltd). Na Odjelu za kardiologiju, SBEI DPO RMAPE, Moskva, u jednostavnoj slijepoj studiji, uspoređen je učinak dvaju pripravaka klopidogrela, Plagrila (Dr. Reddy's) i Plavixa (Sanofi), na agregaciju trombocita. Usporedbom dobivenih rezultata nije bilo značajnih razlika u stupnju supresije agregacije trombocita ovim lijekovima, 45±23% odnosno 41±18%, p>0,05. Supresija agregacije pri uzimanju antitrombocitnih lijekova do razine koja ne prelazi 46% početne vrijednosti je učinkovita i sprječava razvoj kardiovaskularnih komplikacija. Ta je razina postignuta terapijom i originalnim lijekom i njegovim generikom Plagrilom.
Jedan od važnih čimbenika rizika za PTS su nedostaci u antiagregacijskoj terapiji. Analiza slučajeva PTS-a u bolesnika s ugrađenim stentom te podaci o učestalosti recidiva MI i smrti bolesnika nakon prekida liječenja klopidogrelom pokazuju da se komplikacije najčešće javljaju u prvom mjesecu nakon endovaskularne intervencije, zatim do šest mjeseci postoji smanjenje frekvencije PTS-a s daljnjim prijelazom na ravnu krivulju.
U radu su autori saželi opise 161 slučaja PTS-a pronađenih u svjetskoj literaturi i pokazali da je posebno opasno prestati uzimati i ASK i klopidogrel u isto vrijeme. U tim slučajevima, do 75% vaskularnih nesreća događa se unutar sljedećih 10 dana. U slučaju prekida uzimanja samog klopidogrela uz održavanje ASK također su se pojavili slučajevi PTS-a, ali je samo 6% bolesnika razvilo komplikacije tijekom tih razdoblja.
Prekid liječenja klopidogrelom od strane liječnika može biti opravdan, na primjer, u slučaju odluke da se izvrši presađivanje koronarne arterije (CABG) u bolesnika koji prima DAPT ili zbog zabrinutosti o razvoju blagih nuspojava u bolesnika na endovaskularnoj liječenje.
1. Planirano otkazivanje klopidogrela zbog isteka razdoblja profilaktičke primjene nakon implantacije koronarnog stenta. U većini slučajeva, nakon implantacije stenta u koronarne arterije, preporučuje se uzimanje DAPT-a tijekom 1 godine kako bi se spriječila tromboza stenta. To se razdoblje smatra dovoljnim za dovršetak endotelizacije stenta prekrivenog antiproliferativnim materijalom u većine bolesnika (stent koji ispire lijek – DES). Slučajevi PTS-a kasnije su mogući, ali se javljaju samo sporadično. Kod korištenja bare-metal stenta (HMS) s antiproliferativnom prevlakom vrijeme uzimanja DAPT-a je skraćeno, trajanje DAPT-a može biti 3 mjeseca, ali je poželjno nastaviti do 12 mjeseci nakon intervencije. Pritom treba imati na umu da su dugoročni ishodi uz primjenu HMS-a nešto lošiji. Uz očitu prijetnju krvarenja, u nekim je slučajevima moguć rani prekid DAPT-a, ali minimalno razdoblje njegovog održavanja mora biti najmanje 1 mjesec. Indikacije za rani prekid terapije tijekom tih razdoblja treba jasno artikulirati. Povezanost između prekida uzimanja tienopiridina unutar 1 mjeseca od akutnog koronarnog sindroma (ACS) i mortaliteta unutar 1 godine istaknuta je u studiji PREMIER registra. Među pacijentima s MI u skupini koji su prekinuli liječenje klopidogrelom unutar 1 mjeseca nakon implantacije DES-a, umrlo je 7,5% naspram 0,7% među pacijentima koji su nastavili liječenje, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Planirano otkazivanje klopidogrela zbog isteka profilaktičke primjene nakon ACS (bez implantacije koronarnog stenta). Kao što je poznato, nakon ACS sa ili bez elevacije ST segmenta, klopidogrel se propisuje u dozi održavanja od 75 mg/dan najmanje 1 mjesec (po mogućnosti do 1 godine). Prekid uzimanja klopidogrela nakon infarkta miokarda nosi rizik od ponovnog srčanog udara ili smrti bolesnika tijekom 1. godine za 1,8 puta veći nego kod onih koji su ga nastavili uzimati, RR 2,62 naspram 1,45. Otkazivanje klopidogrela s potvrđenom angiografski teškom koronarnom patologijom (proksimalna subtotalna stenoza tri arterije, trup lijeve koronarne arterije) nije indicirana. Takvi bolesnici podliježu revaskularizaciji. Bolesnici s koronarnom bolešću koji su bili podvrgnuti AKS-u, kojima je u akutnom razdoblju ugrađen koronarni stent, dobivaju terapiju prema preporukama za vođenje bolesnika s ugrađenim stentom. U slučaju netolerancije na ASK ili komplikacija od gastrointestinalni trakt terapija nakon ACS-a koja se dugo provodi klopidogrelom, pitanje prekida je u drugom planu.
3. Otkazivanje terapije s razvojem ozbiljnih nuspojava. Rani prekid uzimanja klopidogrela u bolesnika s prijetnjom krvarenja podrazumijeva, u većine bolesnika, očuvanje drugog antitrombocitnog sredstva, nastavak terapije u nekim slučajevima. U slučaju krvarenja iz gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, bolesnika treba istovremeno liječiti endoskopist i kardiolog. Prekid terapije u slučaju krvarenja i njegovo nenastavljanje glavni je razlog neslijeđenja DAPT-a nakon MI. Potrebno je dodatno razjasniti taktiku zbrinjavanja pacijenata u takvim interdisciplinarnim slučajevima. Adekvatno laboratorijsko praćenje antitrombocitne aktivnosti može biti od pomoći.
4. Otkazivanje terapije, ako je potrebno, hitne ekstrakardijalne operacije. Dugo je utvrđen povećani rizik od krvarenja s DAPT-om u usporedbi sa samom ASK. U slučaju površnog rada s pacijentom, DAT se može prekinuti prema smjernici liječnika druge specijalnosti - stomatologa, kirurga, specijaliste drugog smjera. Ambulantne intervencije u odsutnosti opasnosti od velikog krvarenja u većini slučajeva ne zahtijevaju prekid DAPT-a, potrebno je zadržati barem jedan od antiagregacijskih lijekova, obično ASK.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Učestalost, prediktori i ishodi tromboze nakon uspješne ugradnje stenta s lijekom. JAMA 2005.; 293: 2126-30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Učestalost i prediktori tromboze stenta izlučenog lijekom tijekom i nakon prekida liječenja tienopiridinom. Naklada 2007.; 116: 745-54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE i sur. Prevencija prijevremenog prekida dvojne antitrombocitne terapije u bolesnika sa stentovima koronarnih arterija. Znanstveno savjetovanje Američke udruge za srce, Američkog koledža kardiologije, Društva za kardiovaskularnu angiografiju i intervencije, Američkog koledža kirurga i Američkog stomatološkog udruženja, uz predstavnike Američkog koledža liječnika. Naklada 2007.; 115: 813–8.
4 Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Učestalost smrti i akutnog infarkta miokarda povezana s prestankom uzimanja klopidogrela nakon akutnog koronarnog sindroma. JAMA 2008.; 299(5): 532–9.
5 Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Tromboza stenta nakon implantacije stenta s lijekom: učestalost, vrijeme i odnos s prekidom terapije klopidogrelom tijekom 4-godišnjeg razdoblja. Eur Heart J 2009; 30(22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Sigurnost kratkotrajnog prekida antitrombocitne terapije u pacijenata sa stentovima koji izlučuju lijek. Naklada 2009.; 119: 1634–42.
7. Gilyarevsky C.P., Larin A.G., Lopotovsky P.Yu. Rani prekid dvokomponentne antiagregacijske terapije nakon akutnog koronarnog sindroma: kliničke posljedice i aktualni pristupi rješavanju problema. Protiv Med. 2011.; 13 (10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Prediktori tromboze koronarnog stenta. Nizozemski registar tromboze stenta. JACC 2009; 53(16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C i sur. Prevalencija, prediktori i ishodi prijevremenog prekida terapije tienopiridinom nakon postavljanja stenta koji izlučuje lijek: rezultati iz registra PREMIER. Naklada 2006.; 113: 2803-9.
10. Brott TG, Halrerin JL et Writing Committee Members, 2011 ASA/ACCF/ AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Smjernice o liječenju pacijenata s ekstrakranijalnom karotidnom i Bolest vertebralne arterije. JACC 2011.; 57(20):1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Prekid uzimanja klopidogrela nakon akutnih koronarnih sindroma: učestalost, prediktori i povezanost sa smrću i infarktom miokarda – bolnički registar – kohorta povezana s primarnom zdravstvenom zaštitom (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011.; 32: 2376-86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Koronarni stentovi i nekardijalna kirurgija, Circulation 2007; 116: e378-e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Bogouschevski A et al. Džepni hematom nakon operacije pacemakera ili implantabilnog kardioverter defibrilatora: utjecaj morbiditeta bolesnika, strategija operacije i perioperativna antitrombocitna/antikoagulacijska terapija. Škrinja 2004.; 126:1177-86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou T, Malik IS. Sigurnost klopidogrela koja se nastavlja do vremena presađivanja koronarne arterije u bolesnika s akutnim koronarnim sindromom: meta-analiza 34 studije. Eur Heart J 2011.; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Identificiranje pacijenata s rizikom od prijevremenog prekida liječenja tienopiridinom nakon implantacije koronarnog stenta. Am J Cardiol 2011; 107(5): 685–9.
16. Sumarokov A.B., Buryachkovskaya L.I., Učitelj I.A. Primjena klopidogrela u svjetlu suvremenih ideja o funkcionalnoj aktivnosti trombocita. Bolesti srca i krvnih žila. 2010.; 16:22–30
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Pozadina, učestalost i prediktori prekida antitrombocitne terapije tijekom prve godine nakon implantacije stenta s lijekom. Naklada 2010.; 122:1017-25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R i sur. Vremenski odnos između prekida uzimanja klopidogrela i tromboze stenta nakon implantacije stenta s lijekom. Am J Cardiol 2009; 103: 801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Utjecaj prethodne uporabe ili nedavnog prekida oralnih antitrombocitnih lijekova na akutne koronarne sindrome, Circulation 2004; 110: 2361-7.
20. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Ginzburg M.L. Antitrombocitna terapija u bolesnika s visokim rizikom od trombotičkih komplikacija: problem učinkovitosti, sigurnosti i adherencije. Kliničar. 2011.; 2:72–9.
21. Lomonosova A.A., Zolozova E.A. Suvremene ideje o antitrombocitnoj terapiji bolesnika s kardiovaskularnim bolestima. Kardiosomatika. 2012.; 4:73–7.

2677 0

Preporuke za antitrombocitnu terapiju nakon moždanog udara, prolaznog ishemijskog napada

Preporuke za antitrombocitnu terapiju nakon akutnog poremećaja cerebralna cirkulacija(moždani udar, prolazni ishemijski napad(TIA)):

Obavijestite bolesnika da antiagregacijsku terapiju treba provoditi kontinuirano (doživotno), što će povećati adherenciju na liječenje;

U slučaju ishemijskog nekardioembolijskog moždanog udara, u svrhu sekundarne prevencije, nastaviti terapiju ASK započetu u akutnom razdoblju kao lijek prvog izbora u dozi od 75-150 mg na dan ili kombinaciju acetilsalicilne kiseline 25 mg s produljenim -oslobađanje dipiridamola 200 mg (Agrenox) 1 kapsula 2 puta dnevno dnevno;

Započnite terapiju s klopidogrelom od 75 mg/dan kao prvim izborom ako ne podnosite acetilsalicilna kiselina (PITAJ) i dipiridamola ili kod visokog rizika od razvoja moždani udar (AI) kada pacijent ima nekoliko čimbenika rizika: ishemijsku bolest srca i / ili aterotrombotičke lezije perifernih arterija, dijabetes melitus.

Provesti kombiniranu terapiju, uključujući ASK (75-150 mg na dan) i klopidogrel (75 mg na dan) u razvoju akutnog koronarnog sindroma sa ili bez ST elevacije u bolesnika s moždanim udarom ili s prolaznim ishemijskim napadom, ili ako pacijent ima nedavno koronarno stentiranje arterija;

Koristite klopidogrel kao prvi izbor u dozi od 75 mg/dan ili kombinaciju acetilsalicilne kiseline (25 mg) i dipiridamola s produljenim oslobađanjem (200 mg) dva puta dnevno u bolesnika nakon rekurentnih ishemijskih događaja (TIA, moždani udar, akutni koronarni sindrom(OK), infarkt miokarda) koji se dogodio tijekom terapije ASK;

Nemojte koristiti kombinaciju ASK 75-150 mg i klopidogrela 75 mg u rutinskoj praksi, jer rizik od po život opasnog krvarenja premašuje rizik od bilo kojeg lijeka pojedinačno;

Nemojte propisivati ​​acetilsalicilnu kiselinu istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (povećava se rizik od razvoja hemoragijskih komplikacija);

Ne propisivati ​​antikoagulanse za sekundarnu prevenciju pacijentima koji su imali nekardioembolijski ishemijski moždani udar i nemaju srčane izvore embolije, jer nisu superiorni u djelotvornosti terapiji ASK, ali dovode do velikog broja komplikacija (ESO, 2008. ). Kardioembolijski moždani udar.

Glavni uzrok kardioembolijske varijante moždani udar je fibrilacija atrija (AF)(sinonim za AF - fibrilacija atrija), u kojem je kontraktilnost lijevog atrija poremećena, što pridonosi zastoju krvi u atrijskom dodatku i stvaranju "crvenih" krvnih ugrušaka. Embologena opasnost znatno je veća kod paroksizmalnih oblika fibrilacije atrija (AF), u usporedbi s trajnim oblikom. Uvjeti za trombozu lijevog atrijalnog dodatka traju 4 tjedna nakon uspostave sinusnog ritma.

Bolesnicima s fibrilacijom atrija, kao i umjetnim srčanim zaliskom i drugim patologijama povezanim s rizikom od razvoja kardioemboličkog ishemijskog moždanog udara, preporučuje se uzimanje neizravnih antikoagulansa za sekundarnu prevenciju. Učinkovitost antitrombocitnih lijekova u ovoj kategoriji bolesnika niža je u usporedbi s neizravnim antikoagulansima, dok je rizik od razvoja hemoragijskih komplikacija usporediv.

Lijekovi izbora u ovim slučajevima su neizravni oralni antikoagulansi: antagonist vitamina K varfarin (4-hidroksikumarin), izravni inhibitor trombina (dabigatran) i izravni inhibitori faktora Xa (rivaroksaban, apiksaban). Za razliku od antagonista vitamina K, koji blokiraju stvaranje nekoliko aktivnih čimbenika koagulacije ovisnih o vitaminu K (faktori II, VII, IX i X), potonji lijekovi blokiraju aktivnost jednog stupnja koagulacije.

U bolesnika koji su imali TIA ili IS u pozadini fibrilacije atrija, tijekom uzimanja varfarina i održavanja međunarodni normalizirani omjer (INR) na razini 2,0-3,5, ishemijski događaji se godišnje razvijaju u samo 8% slučajeva s relativno niskom učestalošću velikih krvarenja (do 3% godišnje).

Primjena varfarina zahtijeva pažljivo praćenje parametara koagulacije i odgovarajuću prilagodbu doze, koja se odabire postupno, usredotočujući se na INR, koji se održava na razini od 2,0-3,0. Antagonisti vitamina K smatraju se vrlo učinkovitima u prevenciji moždanog udara.

Međutim, interakcija lijeka s hranom i drugim lijekovima utječe na njegovu učinkovitost, zbog čega je potrebno često određivanje parametara koagulacije i prilagođavanje doze. Za mnoge pacijente ovi zahtjevi otežavaju liječenje antagonistima vitamina K.

Tri nedavno završene studije (RELY, ROCKET-AF i ARISTOTLE) pokazale su barem usporedivu učinkovitost novih oralnih antikoagulansa s varfarinom u prevenciji moždanog udara i arterijske tromboembolije, sigurnosnu prednost u smanjenju rizika od hemoragičnog moždanog udara i trend prema smanjenoj smrtnosti. Dabigatran eteksilat (110 i 150 mg dva puta dnevno) u ispitivanju RE-LY uspoređen je s varfarinom s ciljnim INR-om od 2,0-3,0 za prevenciju IS-a i arterijske tromboembolije u bolesnika s fibrilacijom atrija.

Studija ROCKET AF uspoređivala je prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s AF i visokim do umjerenim rizikom od moždanog udara s rivaroksabanom (oralni inhibitor faktora Xa) u fiksnoj dozi od 20 mg jednom dnevno i varfarinom u individualno prilagođenoj dozi. Apixaban je proučavan u randomiziranoj, dvostruko slijepoj studiji ARISTOTLE uspoređujući varfarin u prevenciji moždanog udara i arterijske tromboembolije u bolesnika s AF ili atrijskim lepršanjem.

Apiksaban i dabigatran eteksilat od 150 mg dva puta dnevno su superiorniji od varfarina u smanjenju kumulativne incidencije moždanog udara i arterijske tromboembolije, dok su dabigatran eteksilat od 110 mg dva puta dnevno i rivaroksaban usporedivi s varfarinom.

Prednost u odnosu na varfarin u smanjenju ukupnog rizika od ishemijskog moždanog udara / moždanog udara nespecificirane etiologije zabilježena je samo kod dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg 2 puta dnevno. Uzimajući u obzir kumulativnu učestalost velikih krvarenja, sigurnost dabigatran eteksilata u dozi od 150 mg 2 puta dnevno i rivaroksabana usporediva je s varfarinom, a apiksaban i dabigatran u dozi od 110 mg 2 puta dnevno bolji su od varfarin.

U usporedbi s varfarinom, obje doze dabigatrana, rivaroksabana i apiksabana, povezane su s manjim ukupnim rizikom od hemoragičnog moždanog udara i intrakranijalnog krvarenja; uz to, kada se koristi dabigatran eteksilat u dozi od 150 mg 2 puta dnevno i rivaroksaban, povećava se ukupni rizik od velikog krvarenja iz gastrointestinalnog trakta.

Dajte pacijentima odmah nakon dijagnoze prolaznog ishemijskog napada ili malog moždanog udara kardioembolijskog podtipa za sekundarnu prevenciju moždanog udara oralne antikoagulanse: varfarin (klasa I, razina dokaza A), ili dabigatran (klasa I, razina dokaza B), ili apiksaban ( Klasa I, razina dokaza B), ili rivaroksaban (klasa Ha, razina dokaza B);

Propisati oralne antikoagulanse ne ranije od nekoliko tjedana nakon početka ishemijskog kardioembolijskog moždanog udara (o tome se odlučuje pojedinačno u svakom slučaju) u slučaju njegovog teškog tijeka sa znakovima opsežnog infarkta prema neuroimaging podacima (lezija je veća od 1/3 bazena srednje moždane arterije)

Odabir oralnog antikoagulansa napravite individualno, uzimajući u obzir čimbenike rizika, sklonosti bolesnika, moguće interakcije lijekova, cijenu lijeka;

Za provođenje imenovanja varfarina 1 puta dnevno, prije početka terapije odredite INR, pod čijom kontrolom je osiguran individualni odabir doze lijeka, daljnja kontrola INR provodi se svakih 4-8 tjedana. . Ako bolesnik tijekom uzimanja varfarina ima IS ili TIA, potrebno je povećati dozu neizravnog antikoagulansa kako bi se postigla razina INR od 3,0-3,5, a ne dodavati terapiji antiagregacijski lijek;

Novi oralni antikoagulansi mogu biti učinkovita alternativa varfarinu (klasa Ha, razina A dokaza):

Dabigatran u dozi od 150 mg 2 puta dnevno. za većinu pacijenata; u dozi od 110 mg 2 puta dnevno. za pacijente starije od 80 godina, kao iu kombinaciji s lijekovima koji utječu na farmakodinamiku, za osobe s visokim rizikom od krvarenja (HASBLED> 3), s klirensom kreatinina od 30-49 ml / min; u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml / min, dabigatran je kontraindiciran;

Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno. za većinu pacijenata; u dozi od 15 mg 1 puta dnevno za bolesnike s klirensom kreatinina od 30-49 ml / min, za osobe s visokim rizikom od krvarenja (HASBLED\u003e 3); u bolesnika s klirensom kreatinina manjim od 30 ml / min, rivaroksaban je kontraindiciran;

Apixaban 5 mg dva puta dnevno za većinu bolesnika; u dozi od 2,5 mg 2 puta dnevno. za bolesnike u dobi > 80 godina s tjelesnom težinom od 133 µmol/l, lijek se ne smije koristiti ako je klirens kreatinina manji od 30 ml/min.

Nemojte koristiti kombiniranu terapiju s dabigatranom, rivoroksabanom ili apiksabanom s antitrombocitnim lijekovima čija sigurnost i učinkovitost nisu utvrđene (klasa IIb, razina dokaza C).

Terapija snižavanja lipida za sekundarnu prevenciju

poremećaji cerebralne cirkulacije Trenutno, za sekundarnu prevenciju moždanog udara u bolesnika s manifestacijama ateroskleroze, s nasljednom i sekundarnom dislipidemijom, indicirani su lijekovi koji smanjuju razinu ukupnog kolesterola (XC), kolesterol lipoproteina niske gustoće (LDL kolesterol) i povisite razinu kolesterol lipoproteina visoke gustoće(HDL kolesterol).

Najučinkovitiji od njih su statini.

Učinkovitost propisivanja statina za sekundarnu prevenciju moždanog udara pokazala je niz randomiziranih kliničkih studija. Studije 4S, PROSPER pokazale su smanjenje rizika od moždanog udara sa simvastatinom od 40 mg/dan tijekom oko 4-5 godina i pravastatinom od 40 mg/dan, što je smanjilo rizik od moždanog udara za 31%.

Studija SPARCL pokazala je da je atorvastatin u dozi od 80 mg/dan učinkovit i siguran čak i kod pacijenata koji su imali TIA ili moždani udar, a nemaju CAD ili visoke razine kolesterola u serumu.

Kod propisivanja statina treba voditi računa o mogućnosti nuspojava. Može doći do bolova u trbuhu, nadutosti, zatvora. Asimptomatsko povećanje razine jetrenih transaminaza više od 3 puta u usporedbi s gornjom granicom norme tijekom terapije statinima javlja se u najviše 3 bolesnika od 1000, zatajenje jetre - u ne više od 1 bolesnika od 1 milijuna, prilično rijetko (0,1- 0,5%) promatrana miopatija i mialgija.

Preporuke za terapiju snižavanja lipida:

Za primarnu prevenciju moždanog udara u osoba s visokim kardiovaskularnim rizikom propisuju se statini, dok su ciljne razine ukupnog kolesterola indicirane za sve bolesnike nakon ishemijskog nekardioembolijskog moždanog udara ili prolaznog ishemijskog napada, neovisno o razini LDL kolesterola. Terapija ciljanim LDL-C statinima treba započeti što je prije moguće nakon pojave moždanog udara ili TIA-e.

Nemojte prestati uzimati statine tijekom akutne faze moždanog udara jer to može biti povezano s povećanim rizikom od smrti i invaliditeta.

S oprezom koristite terapiju statinima u bolesnika koji su imali hemoragijski moždani udar (prema nekim stručnjacima, može se razviti ponovljeno intracerebralno krvarenje), odluka o potrebi ove terapije donosi se uzimajući u obzir sve čimbenike rizika i popratne bolesti.

S terapijom statinima i povećanjem aktivnosti jetrenih transaminaza više od 3 gornje granice normalne vrijednosti potrebno je ponoviti analizu krvi, ako razina barem jednog od jetrenih enzima u dva uzastopna mjerenja prelazi 3 puta gornje granice normalnih vrijednosti, statine treba prekinuti; u slučajevima umjerenog povećanja enzima dovoljno je smanjiti dozu lijeka. Razine enzima obično se vrate u normalu unutar kratkog vremena i liječenje se može ponovno započeti nižom dozom ili drugim statinom

Kirurška prevencija akutnih poremećaja cerebralne cirkulacije

Okluzivna karotidna patologija vodeći je uzrok aterotrombotičkih i hemodinamskih podtipova moždanog udara. Kod stenoze unutarnje karotidne arterije veće od 70% prema europskoj metodi procjene stenoze i više od 50% prema sjevernoameričkoj metodi (vidi sliku), vjerojatnost razvoja IS-a je od 2% do 5% tijekom godina.

S pojavom TIA-e rizik od ishemijskog moždanog udara raste s 12% u prvoj godini na 30-37% u sljedećih 5 godina. Prema generaliziranim podacima, okluzija unutarnje karotidne arterije dovodi do razvoja moždanog udara s učestalošću do 40% tijekom 1. godine, a zatim s učestalošću od oko 7% godišnje.

Endovaskularna intervencija se koristi u sljedećim slučajevima: kada je CEAE otežan zbog posebnog položaja stenoze (lokalizacija stenoze s neprikladnim pristupom za CEAE); postoji visok rizik od opća anestezija u bolesnika sa somatskom patologijom (teško kardiopulmonalno zatajenje, komplicirani dijabetes melitus, nekontrolirani arterijska hipertenzija i tako dalje.); postoji disekcija ili stenoza zračenja unutarnje karotidne arterije; prethodno zračenje ili radikalni kirurški zahvat na vratu; restenoza nakon CEAE; fibromaskularna hiperplazija; arteritis Takayasu i drugi.

Važna komponenta liječenja je antitrombotička podrška. kirurške intervencije. Kombinirana terapija, uključujući ASK (75-150 mg na dan) i klopidogrel (75 mg na dan), preporučuje se u bolesnika koji su podvrgnuti stentiranju karotidne arterije (prije operacije i najmanje 3 mjeseca nakon kirurško liječenje). Pacijenti koji su bili podvrgnuti karotidnoj endarterektomiji, prije i poslije operacije, imenovanje acetilsalicilne kiseline (75-150 mg dnevno).

Riža. 10.1. Sjevernoameričke i europske metode za procjenu karotidne stenoze

Provesti ultrazvučni pregled precerebralnih arterija za otkrivanje okluzivnih aterosklerotskih lezija u svih bolesnika koji su imali IS i tranzitorne ishemijske napadaje;

Ukoliko se utvrdi okluzivna aterosklerotska stenoza unutarnje karotidne arterije od 70 do 99% prema europskoj metodi za procjenu stenoze i od 50 do 99% prema sjevernoameričkoj metodi, uputiti bolesnika na konzultacije angiokirurga radi utvrđivanja daljnjeg. taktika upravljanja;

Karotidna endarterektomija u bolesnika sa stenozom unutarnje karotidne arterije od 70-99% (europski rezultat stenoze) (preporuka klase I, razina A dokaza) kada se izvodi u vaskularnom centru sa postoperativnom stopom komplikacija (bilo koji moždani udar ili smrt) manjom od 6 % (prednost preporuke klase I, razina A dokaza)

Ako se u bolesnika koji su imali ishemijski nekardioembolijski moždani udar utvrdi stenoza unutarnje karotidne arterije od 50 do 99% prema europskoj metodi za procjenu stenoze i od 30 do 99% prema sjevernoameričkoj metodi, uputiti ih u konzultacija angiokirurga kako bi se odredila daljnja taktika liječenja;

Izvršite karotidnu endarterektomiju u najoptimalnijem vremenu od 2 do 4 tjedna od početka manifestacija TIA ili malog moždanog udara.

Bolesnike kojima je potrebna kirurška prevencija moždanog udara, ali imaju kontraindikacije za karotidnu endarterektomiju (npr. lokacija stenoze na kirurški nedostupnom mjestu, restenoza arterije nakon operacije, pacijentovo odbijanje operacije itd.) uputiti na konzultacije sa specijalistom za endovaskularnu dijagnoza i liječenje radi utvrđivanja svrhovitosti i mogućnosti endovaskularne intervencije;

Omogućite antiagregacijsku terapiju prije i poslije operacije karotida (klasa I, razina A).

Dodijelite pacijentima prije operacije karotidne endarterektomije i nakon njezine provedbe ASK (75-150 mg dnevno).

Provesti kombiniranu terapiju koja uključuje acetilsalicilnu kiselinu (75-150 mg na dan) i klopidogrel (75 mg na dan) u bolesnika koji su podvrgnuti stentiranju karotidne arterije (prije operacije i najmanje 3 mjeseca nakon operacije)

Boytsov S.A., Chuchalin A.G.

• U bolesnika s akutnim koronarnim sindromom (ACS), zadana DAPT trebala bi biti 12 mjeseci, neovisno o metodi revaskularizacije ( terapija lijekovima, perkutana koronarna intervencija ili koronarna arterijska premosnica). 6-mjesečni DAPT treba razmotriti u bolesnika s visokim rizikom od krvarenja (rezultat iznad ≥25). Liječenje dulje od 12 mjeseci može se razmotriti u bolesnika s ACS-om koji dobro podnose DAPT bez hemoragijskih komplikacija.
• Potreba za kratkotrajnim DAPT-om ne bi se trebala temeljiti na vrsti stenta koji se koristi (metalni stent ili stent s lijekom). najnovija generacija). Trajanje DAPT-a treba odrediti prema individualnom riziku od ishemijskih događaja/krvarenja, a ne prema vrsti stenta.
• Bez obzira na vrstu implantiranog metalnog stenta, trajanje DAPT-a u bolesnika sa stabilnom CAD koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji trebalo bi biti 1 do 6 mjeseci, ovisno o riziku od krvarenja. Dulje trajanje DAPT-a može se razmotriti u bolesnika čiji je ishemijski rizik veći od rizika od krvarenja.
• Trenutačno nema dovoljno dokaza za preporuku DAPT-a u bolesnika sa stabilnim CAD-om koji su bili podvrgnuti koronarnoj premosnici.
• Kombinirana primjena DAPT-a i oralnog antikoagulansa povećava rizik od krvarenja 2-3 puta. Trajanje trojne terapije treba ograničiti na 6 mjeseci ili prekinuti nakon otpusta iz bolnice, ovisno o ishemijskom i hemoragijskom riziku.

Klopidogrel se prema zadanim postavkama preporučuje kao inhibitor P2Y12 u bolesnika sa stabilnom CAD koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji, u bolesnika s indikacijom za oralnu antikoagulantnu terapiju i u bolesnika s ACS-om kod kojih je tikagrelor ili prasugrel kontraindiciran. ili se prasugrel preporučuje pacijentima s ACS-om u nedostatku kontraindikacija za lijek.

Odluka o tome kada započeti terapiju inhibitorom P2Y12 ovisi o specifičnom lijeku i bolesti (stabilna CAD naspram ACS).