Farmakološka skupina - Glukokortikosteroidi. Inhalacijski oblici II

Hvala

Stranica pruža popratne informacije samo u informativne svrhe. Dijagnozu i liječenje bolesti treba provoditi pod nadzorom stručnjaka. Svi lijekovi imaju kontraindikacije. Potreban je savjet stručnjaka!

Uvod (obilježja pripravaka)

Prirodni kortikosteroidi

Kortikosteroidi- uobičajeno ime hormoni kora nadbubrežne žlijezde, koja uključuje glukokortikoide i mineralokortikoide. Glavni glukokortikoidi koji se proizvode u ljudskoj nadbubrežnoj kori su kortizon i hidrokortizon, a mineralokortikoid je aldosteron.

Kortikosteroidi obavljaju mnoge vrlo važne funkcije u tijelu.

Glukokortikoidi odnositi se na steroidi, koji djeluju protuupalno, sudjeluju u regulaciji metabolizma ugljikohidrata, masti i bjelančevina, kontroliraju pubertet, rad bubrega, odgovor organizma na stres, te pridonose normalnom tijeku trudnoće. Kortikosteroidi se inaktiviraju u jetri i izlučuju urinom.

Aldosteron regulira metabolizam natrija i kalija. Dakle, pod utjecajem mineralokortikoid Na + se zadržava u tijelu i povećava se izlučivanje K + iona iz tijela.

Sintetski kortikosteroidi

Praktičnu primjenu u medicinskoj praksi našli su sintetski kortikosteroidi koji imaju ista svojstva kao i prirodni. Oni su u stanju neko vrijeme suzbiti upalni proces, ali nemaju utjecaja na zarazni početak, na uzročnike bolesti. Nakon što kortikosteroidni lijek prestane, infekcija se ponovno pojavljuje.

Kortikosteroidi uzrokuju napetost i stres u tijelu, a to dovodi do pada imuniteta, jer se imunitet na dovoljnoj razini osigurava samo u opuštenom stanju. S obzirom na gore navedeno, možemo reći da uporaba kortikosteroida pridonosi dugotrajnom tijeku bolesti, blokira proces regeneracije.

Osim toga, sintetski kortikosteroidi potiskuju funkciju prirodnih kortikosteroidnih hormona, što povlači za sobom kršenje funkcije nadbubrežne žlijezde općenito. Kortikosteroidi utječu na rad drugih endokrinih žlijezda, poremećena je hormonska ravnoteža tijela.

Kortikosteroidni lijekovi, uklanjajući upalu, također imaju analgetski učinak. Sintetski kortikosteroidni lijekovi uključuju deksametazon, prednizolon, sinalar, triamcinolon i druge. Ovi lijekovi imaju veću aktivnost i uzrokuju manje nuspojava od prirodnih.

Oblici oslobađanja kortikosteroida

Kortikosteroidi se proizvode u obliku tableta, kapsula, otopina u ampulama, masti, linimenata, krema. (Prednizolon, Deksametazon, Budenofalm, Kortizon, Cortinef, Medrol).

Pripravci za unutarnju upotrebu (tablete i kapsule)

  • Prednizolon;
  • Celeston;
  • triamcinolon;
  • Kenacort;
  • Cortineff;
  • Polcortolon;
  • Kenalog;
  • Metipred;
  • Berlikort;
  • Florinef;
  • Medrol;
  • Lemod;
  • Decadron;
  • Urbazon i drugi.

Pripreme za injekcije

  • Prednizolon;
  • Hidrokortizon;
  • Diprospan (betametazon);
  • Kenalog;
  • Flosteron;
  • Medrol itd.

Pripravci za lokalnu upotrebu (lokalni)

  • Prednizolon (mast);
  • Hidrokortizon (mast);
  • Lokoid (mast);
  • Corteid (mast);
  • Afloderm (krema);
  • Laticort (krema);
  • Dermovate (krema);
  • Fluorocort (mast);
  • Lorinden (mast, losion);
  • Sinaflan (mast);
  • Flucinar (mast, gel);
  • Clobetasol (mast) itd.
Lokalni kortikosteroidi se dijele na više i manje aktivne.
Slabo aktivne tvari: Prednizolon, Hidrokortizon, Cortade, Lokoid;
umjereno aktivan: Afloderm, Laticort, Dermovate, Fluorocort, Lorinden;
Vrlo aktivno: Akriderm, Advantan, Kuterid, Apulein, Cutiveit, Sinaflan, Sinalar, Synoderm, Flucinar.
Vrlo visoko aktivan Clobetasol.

Kortikosteroidi za inhalaciju

  • Beklametazon u obliku doziranih aerosola (Becotid, Aldecim, Beclomet, Beclocort); u obliku stražnjih diskova (prašak u jednoj dozi, inhaliran s diskhalerom); u obliku doziranog aerosola za inhalaciju kroz nos (Beclomethasone-nasal, Beconase, Aldecim);
  • Flunisolid u obliku doziranih aerosola s odstojnikom (Ingacort), za nazalnu primjenu (Sintaris);
  • Budezonid - dozirani aerosol (Pulmicort), za nazalnu upotrebu - Rinocort;
  • Flutikazon u obliku aerosola Flixotide i Flixonase;
  • Triamcinolon je dozirani aerosol s odstojnikom (Azmacort), za nazalnu primjenu - Nazacort.

Indikacije za uporabu

Kortikosteroidi se koriste za suzbijanje upalnog procesa u mnogim granama medicine, uz mnoge bolesti.

Indikacije za primjenu glukokortikoida

  • Reumatizam;
  • reumatoidni i druge vrste artritisa;
  • kolagenoza, autoimune bolesti(sklerodermija, sistemski eritematozni lupus, periarteritis nodosa, dermatomiozitis);
  • bolesti krvi (mijeloidne i limfoblastne leukemije);
  • neke vrste malignih neoplazmi;
  • kožne bolesti (neurodermatitis, psorijaza, ekcem, seboroični dermatitis, diskoidni eritematozni lupus, atopijski dermatitis, eritroderma, lihen planus);
  • Bronhijalna astma;
  • alergijske bolesti;
  • pneumonija i bronhitis, fibrozirajući alveolitis;
  • ulcerozni kolitis i Crohnova bolest;
  • akutni pankreatitis;
  • hemolitička anemija;
  • virusne bolesti(infektivna mononukleoza, virusni hepatitis i drugi);
  • otitis externa (akutni i kronični);
  • liječenje i prevencija šoka;
  • u oftalmologiji (za nezarazne bolesti: iritis, keratitis, iridociklitis, skleritis, uveitis);
  • neurološke bolesti (multipla skleroza, akutne traume leđna moždina, optički neuritis;
  • kod transplantacije organa (za suzbijanje odbacivanja).

Indikacije za primjenu mineralokortikoida

  • Addisonova bolest kronična insuficijencija hormoni kore nadbubrežne žlijezde);
  • miastenija gravis (autoimuna bolest koja se očituje slabošću mišića);
  • kršenja mineralnog metabolizma;
  • adinamija i slabost mišića.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za imenovanje glukokortikoida:
  • preosjetljivost na lijek;
  • teške infekcije (osim tuberkuloznog meningitisa i septičkog šoka);
  • imunizacija živim cjepivom.
Pažljivo glukokortikosteroide treba primjenjivati ​​kod šećerne bolesti, hipotireoze, čira na želucu i dvanaesniku, ulceroznog kolitisa, visokog krvnog tlaka, ciroze jetre, kardiovaskularne insuficijencije u fazi dekompenzacije, pojačane tromboze, tuberkuloze, katarakte i glaukoma.

Kontraindikacije za propisivanje mineralokortikoida:

  • visoki krvni tlak;
  • dijabetes;
  • niske razine kalija u krvi;
  • bubrežna i jetrena insuficijencija.

Nuspojave i mjere opreza

Kortikosteroidi mogu uzrokovati razne nuspojave. Kod primjene slabo aktivnih ili umjereno aktivnih sredstava, nuspojave su manje izražene i rijetko se javljaju. Visoke doze lijekova i uporaba visokoaktivnih kortikosteroida, njihova dugotrajna primjena može uzrokovati sljedeće nuspojave:
  • pojava edema zbog zadržavanja natrija i vode u tijelu;
  • promocija krvni tlak;
  • povećana razina šećera u krvi (možda čak i razvoj steroidnog dijabetes melitusa);
  • osteoporoza zbog povećanog izlučivanja kalcija;
  • aseptična nekroza koštanog tkiva;
  • pogoršanje ili pojava čira na želucu; gastrointestinalno krvarenje;
  • povećano stvaranje tromba;
  • debljanje;
  • pojava bakterijskih i gljivičnih infekcija zbog smanjenja imuniteta (sekundarna imunodeficijencija);
  • kršenje menstrualnog ciklusa;
  • neurološki poremećaji;
  • razvoj glaukoma i katarakte;
  • atrofija kože;
  • pojačano znojenje;
  • pojava akni;
  • suzbijanje procesa regeneracije tkiva (sporo zacjeljivanje rana);
  • višak rasta dlačica na licu;
  • supresija nadbubrežne funkcije;
  • nestabilnost raspoloženja, depresija.
Dugotrajni tečajevi kortikosteroida mogu dovesti do promjene u izgledu bolesnika (Itsenko-Cushingov sindrom):
  • prekomjerno taloženje masnoće u određenim dijelovima tijela: na licu (tzv. "lice u obliku mjeseca"), na vratu ("bikovski vrat"), prsima, na trbuhu;
  • mišići udova su atrofirani;
  • modrice na koži i strije (strije) na trbuhu.
Uz ovaj sindrom, također se bilježi usporavanje rasta, kršenje stvaranja spolnih hormona (menstrualni poremećaji i muški tip rasta kose kod žena, te znakovi feminizacije kod muškaraca).

Kako bi se smanjio rizik od razvoja nuspojave važno je pravodobno reagirati na njihovu pojavu, izvršiti prilagodbu doze (po mogućnosti malim dozama), kontrolirati tjelesnu težinu i kalorijski udio konzumiranih namirnica, ograničiti unos kuhinjske soli i tekućine.

Kako koristiti kortikosteroide?

Glukokortikosteroidi se mogu primjenjivati ​​sustavno (u obliku tableta i injekcija), lokalno (intraartikularna, rektalna primjena), lokalno (masti, kapi, aerosoli, kreme).

Režim doziranja propisuje liječnik. Tablete treba uzimati od 6 sati ujutro (prva doza) i najkasnije do 14 sati nakon toga. Takvi uvjeti unosa nužni su za približavanje fiziološkom unosu glukokortikoida u krv kada ih proizvodi kora nadbubrežne žlijezde.

U nekim slučajevima, pri visokim dozama i ovisno o prirodi bolesti, dozu raspoređuje liječnik za ujednačen unos tijekom dana za 3-4 doze.

Tablete treba uzimati uz obrok ili odmah nakon jela s malom količinom vode.

Liječenje kortikosteroidima

Razlikuju se sljedeće vrste kortikosteroidne terapije:
  • intenzivno;
  • ograničavanje;
  • naizmjenični;
  • isprekidan;
  • pulsna terapija.
Na intenzivno liječenje(u slučaju akutne patologije opasne po život), lijekovi se daju intravenozno i ​​nakon postizanja učinka odmah se poništavaju.

ograničavajuću terapiju koristi se za dugotrajne, kronične procese - u pravilu se tablete koriste nekoliko mjeseci ili čak godina.

Kako bi se smanjio inhibicijski učinak na funkciju endokrinih žlijezda, koriste se povremeni režimi lijekova:

  • alternativnu terapiju - glukokortikoide kratkog i srednjeg trajanja (prednizolon, metilprednizolon) koristiti jednom od 6 do 8 ujutro svakih 48 sati;
  • intermitentna terapija - kratki, 3-4-dnevni tečajevi uzimanja lijeka s 4-dnevnim pauzama između njih;
  • pulsna terapija- brza intravenska primjena velike doze (najmanje 1 g) lijeka za hitnu pomoć. Lijek izbora za takvo liječenje je metilprednizolon (dostupniji je za ubrizgavanje u zahvaćena područja i ima manje nuspojava).
Dnevne doze lijekova(u smislu prednizolona):
  • Niska - manje od 7,5 mg;
  • Srednji - 7,5 -30 mg;
  • Visoka - 30-100 mg;
  • Vrlo visoka - iznad 100 mg;
  • Pulsna terapija - iznad 250 mg.
Liječenje kortikosteroidima treba biti popraćeno imenovanjem dodataka kalcija, vitamina D za prevenciju osteoporoze. Prehrana bolesnika treba biti bogata proteinima, kalcijem i uključivati ​​ograničenu količinu ugljikohidrata i kuhinjske soli (do 5 g dnevno), tekućine (do 1,5 litara dnevno).

Za prevenciju neželjeni učinci kortikosteroida na gastrointestinalni trakt, prije uzimanja tableta, moguće je preporučiti korištenje Almagela, želea. Preporuča se isključiti pušenje, zlostavljanje alkoholna pića; umjereno vježbanje.

Kortikosteroidi za djecu

Sistemski glukokortikoidi propisuju se djeci samo na apsolutnim indikacijama. U slučaju bronhoopstruktivnog sindroma koji prijeti životu djeteta, primjenjuje se intravenska primjena prednizolona u dozi od 2-4 mg na 1 kg tjelesne težine djeteta (ovisno o težini bolesti), a doza se, ako nema učinka, povećava za 20-50% svaka 2-4 sata do postizanja učinka. Nakon toga, lijek se odmah poništava, bez postupnog smanjenja doze.

Djeca s hormonskom ovisnošću (na primjer, s bronhijalnom astmom) nakon intravenske primjene lijeka postupno se prebacuju na dozu održavanja prednizolona. Uz česte recidive astme, beklametazondipropionat se koristi u obliku inhalacija - doza se odabire pojedinačno. Nakon postizanja učinka, doza se postupno smanjuje na dozu održavanja (odabira se pojedinačno).

Lokalni glukokortikoidi(kreme, masti, losioni) koriste se u pedijatrijskoj praksi, ali djeca imaju veću predispoziciju za sistemsko djelovanje lijekova nego odrasli bolesnici (usporen razvoj i rast, Itsenko-Cushingov sindrom, inhibicija funkcije endokrinih žlijezda). To je zbog činjenice da je u djece omjer površine tijela i tjelesne težine veći nego u odraslih.

Zbog toga je primjena lokalnih glukokortikoida u djece nužna samo u ograničenim područjima i kratkim tečajem. To se posebno odnosi na novorođenčad. Za djecu prve godine života mogu se koristiti samo masti koje ne sadrže više od 1% hidrokortizona ili lijek četvrte generacije - Prednikarbat (Dermatol), a u dobi od 5 godina - Hidrokortizon 17-butirat ili masti s lijekovima srednje jačine biti korišteni.

Za liječenje djece starije od 2 godine, mometazon (mast, ima produljeno djelovanje, primjenjuje se 1 r. dnevno) prema uputama liječnika.

Postoje i drugi lijekovi za liječenje atopijskog dermatitisa u djece, s manje izraženim sustavnim učinkom, na primjer, Advantan. Može se koristiti do 4 tjedna, ali je njegova uporaba ograničena zbog mogućnosti lokalnih nuspojava (suhoća i stanjivanje kože). U svakom slučaju, izbor lijeka za liječenje djeteta ostaje na liječniku.

Kortikosteroidi tijekom trudnoće i dojenja

Primjena glukokortikoida, čak i kratkotrajna, može desetljećima "programirati" rad mnogih organa i sustava nerođenog djeteta (kontrola krvnog tlaka, metabolički procesi, formiranje ponašanja). Sintetski hormon oponaša majčin stresni signal fetusu i na taj način uzrokuje da fetus prisili na korištenje rezervi.

Ovaj negativni učinak glukokortikoida pojačan je činjenicom da moderne droge dugodjelujućih (Metipred, Dexametasone) ne deaktiviraju placentni enzimi i imaju dugotrajan učinak na fetus. Glukokortikoidi suzbijanjem imunološkog sustava pomažu u smanjenju otpornosti trudnice na bakterijske i virusne infekcije, koje također mogu negativno utjecati na fetus.

Glukokortikoidni lijekovi mogu se propisati trudnici samo ako rezultat njihove uporabe u velikoj mjeri premašuje rizik od mogućih negativnih posljedica za fetus.

Takve indikacije mogu biti:
1. Prijetnja prijevremenog porođaja (kratak tijek hormona poboljšava spremnost preranog fetusa za rođenje); uporaba surfaktanta za dijete nakon rođenja smanjila je upotrebu hormona u ovoj indikaciji.
2. Reumatizam i autoimune bolesti u aktivnoj fazi.
3. Nasljedna (intrauterina) hiperplazija kore nadbubrežne žlijezde u fetusa je bolest koja se teško dijagnosticira.

Prije je postojala praksa propisivanja glukokortikoida za održavanje trudnoće. Ali uvjerljivi podaci o učinkovitosti takve tehnike nisu dobiveni, stoga se trenutno ne koristi.

U opstetričkoj praksiČešće se koriste metipred, prednizolon i deksametazon. U placentu prodiru na različite načine: enzimi u posteljici uništavaju prednizolon u većoj mjeri, dok su deksametazon i metipred samo 50%. Stoga, ako se za liječenje trudnice koriste hormonski lijekovi, poželjno je prepisati prednizolon, a ako za liječenje fetusa, deksametazon ili metipred. S tim u vezi, prednizolon uzrokuje manje nuspojava u fetusa.

Glukokortikoidi u teškim alergijama propisuju se i sistemski (injekcije ili tablete) i lokalni (masti, gelovi, kapi, inhalacije). Imaju snažan antialergijski učinak. Uglavnom se koriste sljedeći lijekovi: hidrokortizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, beklometazon.

Od lokalnih glukokortikoida (za lokalno liječenje) u većini slučajeva koriste se intranazalni aerosoli: za peludnu groznicu, alergijski rinitis, začepljenost nosa (kihanje). Obično imaju dobar učinak. Flutikazon, dipropionat, propionat i drugi našli su široku primjenu.

Kod alergijskog konjunktivitisa, zbog većeg rizika od nuspojava, glukokortikoidi se rijetko koriste. U svakom slučaju, s alergijskim manifestacijama, nemoguće je samostalno koristiti hormonske lijekove kako bi se izbjegle neželjene posljedice.

Kortikosteroidi za psorijazu

Glukokortikoide kod psorijaze treba koristiti uglavnom u obliku masti i krema. Sistemski (injekcije ili tablete) hormonski pripravci mogu doprinijeti nastanku težeg oblika psorijaze (pustularne ili pustularne), pa se njihova primjena ne preporučuje.

Glukokortikoidi za lokalnu primjenu (masti, kreme) obično se koriste 2 r. dnevno: kreme danju bez obloga, a noću s katranom ugljena ili antralinom uz korištenje okluzivnog zavoja. Uz opsežne lezije, oko 30 g lijeka koristi se za liječenje cijelog tijela.

Odabir glukokortikoidnog pripravka prema stupnju aktivnosti za lokalnu primjenu ovisi o težini tijeka psorijaze i njezinoj prevalenci. Kako se žarišta psorijaze tijekom liječenja smanjuju, lijek treba zamijeniti manje aktivnim (ili rjeđe korištenim) kako bi se smanjila pojava nuspojava. Kada dobijete učinak nakon otprilike 3 tjedna, bolje je zamijeniti hormonski lijek emolijent za 1-2 tjedna.

Dulje korištenje glukokortikoida na velikim površinama može pogoršati proces. Relaps psorijaze nakon prestanka uzimanja lijeka javlja se ranije nego u liječenju bez primjene glukokortikoida.
, Coaxil, Imipramine i drugi) u kombinaciji s glukokortikoidima mogu uzrokovati povećanje intraokularnog tlaka.

  • Glukokortikoidi (kada se uzimaju dulje vrijeme) povećavaju učinkovitost adrenomimetika (Adrenalin, Dopamin, Norepinefrin).
  • Teofilin u kombinaciji s glukokortikoidima doprinosi pojavi kardiotoksičnog učinka; pojačava protuupalni učinak glukokortikoida.
  • Amfotericin i diuretici u kombinaciji s kortikosteroidima povećavaju rizik od hipokalijemije (smanjenje razine kalija u krvi) i pojačanog diuretičkog djelovanja (a ponekad i retencije natrija).
  • Kombinirana uporaba mineralokortikoida i glukokortikoida povećava hipokalemiju i hipernatremiju. Uz hipokalemiju, mogu se pojaviti nuspojave srčanih glikozida. Laksativi mogu pogoršati hipokalemiju.
  • Neizravni antikoagulansi, butadion, etakrinska kiselina, ibuprofen u kombinaciji s glukokortikoidima mogu uzrokovati hemoragijske manifestacije (krvarenje), a salicilati i indometacin mogu uzrokovati čireve u probavnim organima.
  • Glukokortikoidi pojačavaju toksični učinak paracetamola na jetru.
  • Pripravci retinola smanjuju protuupalni učinak glukokortikoida i poboljšavaju cijeljenje rana.
  • Korištenje hormona zajedno s azatioprinom, metandrostenolonom i chingaminom povećava rizik od razvoja katarakte i drugih nuspojava.
  • Glukokortikoidi smanjuju učinak ciklofosfamida, antivirusni učinak idoksuridina i učinkovitost hipoglikemijskih lijekova.
  • Estrogeni pojačavaju djelovanje glukokortikoida, što može omogućiti smanjenje njihove doze.
  • Androgeni (muški spolni hormoni) i pripravci željeza povećavaju eritropoezu (tvorbu eritrocita) u kombinaciji s glukokortikoidima; smanjuju proces izlučivanja hormona, pridonose pojavi nuspojava (povećano zgrušavanje krvi, zadržavanje natrija, menstrualne nepravilnosti).
  • Početni stadij anestezije uz primjenu glukokortikoida produljuje se i smanjuje trajanje anestezije; doze fentanila se smanjuju.

    • Pravila povlačenja kortikosteroida

    Uz dugotrajnu primjenu glukokortikoida, ukidanje lijeka treba biti postupno. Glukokortikoidi potiskuju funkciju kore nadbubrežne žlijezde, stoga se brzim ili iznenadnim prestankom uzimanja lijeka može razviti adrenalna insuficijencija. Ne postoji jedinstveni režim za ukidanje kortikosteroida. Način ukidanja i smanjenje doze ovisi o trajanju prethodnog tijeka liječenja.

    Ako je trajanje glukokortikoidnog tečaja do nekoliko mjeseci, tada se doza prednizolona može smanjiti za 2,5 mg (0,5 tableta) svakih 3-5 dana. S duljim trajanjem tečaja, doza se smanjuje sporije - za 2,5 mg svaka 1-3 tjedna. S velikom pažnjom, doza se smanjuje ispod 10 mg - 0,25 tableta svakih 3-5-7 dana.

    Ako je početna doza prednizolona bila visoka, tada se isprva smanjuje intenzivnije: za 5-10 mg svaka 3 dana. Nakon postizanja dnevne doze jednake 1/3 originalne doze, smanjite za 1,25 mg (1/4 tablete) svaka 2-3 tjedna. Kao rezultat tog smanjenja, pacijent prima doze održavanja godinu dana ili više.

    Liječnik propisuje režim smanjenja lijekova, a kršenje ovog režima može dovesti do pogoršanja bolesti - liječenje će se morati ponovno započeti s većom dozom.

    Cijene kortikosteroida

    Budući da su kortikosteroidi raznim oblicima ima ih jako puno na prodaju, evo cijena za samo neke od njih:
    • Hidrokortizon - suspenzija - 1 boca 88 rubalja; mast za oči 3 g - 108 rubalja;
    • Prednizolon - 100 tableta od 5 mg - 96 rubalja;
    • Metipred - 30 tableta od 4 mg - 194 rubalja;
    • Metipred - 250 mg 1 boca - 397 rubalja;
    • Triderm - mast 15 g - 613 rubalja;
    • Triderm - krema 15 g - 520 rubalja;
    • Dexamed - 100 ampula od 2 ml (8 mg) - 1377 rubalja;
    • Deksametazon - 50 tableta od 0,5 mg - 29 rubalja;
    • Deksametazon - 10 ampula od 1 ml (4 mg) - 63 rublja;
    • Oftan deksametazon - kapi za oči 5 ml - 107 rubalja;
    • Medrol - 50 tableta od 16 mg - 1083 rubalja;
    • Flixotide - aerosol 60 doza - 603 rubalja;
    • Pulmicort - aerosol 100 doza - 942 rubalja;
    • Benacort - aerosol 200 doza - 393 rubalja;
    • Symbicort - aerosol s dozatorom od 60 doza - 1313 rubalja;
    • Beclazone - aerosol 200 doza - 475 rubalja.
    Prije uporabe trebate se posavjetovati sa stručnjakom.

    Dodatne informacije: Lijekovi koji utječu na bronhijalnu prohodnost

    Za liječenje bronhijalne astme koriste se lijekovi osnovne terapije koji utječu na mehanizam bolesti, putem kojih bolesnici kontroliraju astmu, te simptomatski lijekovi koji djeluju samo na glatke mišiće bronhijalnog stabla i ublažavaju napad.

    Na drogu simptomatska terapija uključuju bronhodilatatore:

      β2-agonisti

      ksantini

    Na drogu osnovna terapija uputiti

    • inhalacijski glukokortikosteroidi

      antagonisti leukotrienskih receptora

      monoklonska antitijela

    Ako se ne poduzme osnovna terapija, s vremenom će se povećati potreba za inhalacijskim bronhodilatatorima (simptomatskim sredstvima). U tom slučaju, a u slučaju nedovoljne doze bazičnih lijekova, povećanje potrebe za bronhodilatatorima znak je nekontroliranog tijeka bolesti.

    Cromons

    Kromoni uključuju natrijev kromoglikat (Intal) i inedokromil natrij (Thyled). Ova sredstva su indicirana kao osnovna terapija za bronhijalnu astmu intermitentnog i blagog tijeka. Cromoni su inferiorni u svojoj učinkovitosti u odnosu na IGCS. Budući da već postoje indikacije za propisivanje ICS-a kod blagog stupnja bronhijalne astme, kromoni se postupno zamjenjuju ICS-ima koji su prikladniji za korištenje. Prelazak na kromone s inhalacijskim kortikosteroidima također nije opravdan, pod uvjetom da se simptomi potpuno kontroliraju minimalnim dozama inhalacijskih kortikosteroida.

    Glukokortikosteroidi

    Kod astme se koriste inhalacijski glukokortikosteroidi, koji nemaju većinu nuspojava sistemskih steroida. Kada su inhalacijski kortikosteroidi neučinkoviti, dodaju se glukokortikosteroidi za sustavnu primjenu.

    Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

    IGCS je glavna skupina lijekova za liječenje bronhijalne astme. Sljedeća je klasifikacija inhalacijskih glukokortikosteroida ovisno o kemijskoj strukturi:

      Nehalogenirani

      • budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

        ciklezonid (Alvesco)

      Klorirano

      • beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Klenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

        mometazon furoat (Asmanex)

      Fluorirani

      • flunisolid (Ingacort)

        triamcenolon acetonid

        azmocort

        flutikazonpropionat (fliksotid)

    Protuupalni učinak ICS-a povezan je sa supresijom aktivnosti upalnih stanica, smanjenjem proizvodnje citokina, ometanjem metabolizma arahidonske kiseline i sinteze prostaglandina i leukotriena, smanjenjem vaskularne permeabilnosti mikrovaskularnog sustava, sprječavanje izravne migracije i aktivacije upalnih stanica, te povećanje osjetljivosti b-receptora glatkih mišića. Inhalacijski kortikosteroidi također povećavaju sintezu protuupalnog proteina lipokortina-1, inhibirajući interleukin-5, povećavaju apoptozu eozinofila, smanjujući tako njihov broj, te dovode do stabilizacije staničnih membrana. Za razliku od sistemskih glukokortikosteroida, ICS su lipofilni, imaju kratak poluvijek, brzo se inaktiviraju i imaju lokalni (topikalni) učinak, zbog čega imaju minimalne sistemske manifestacije. Najvažnije svojstvo je lipofilnost, zbog koje se ICS nakupljaju u respiratornom traktu, usporava se njihovo oslobađanje iz tkiva i povećava njihov afinitet za glukokortikoidni receptor. Plućna bioraspoloživost ICS-a ovisi o postotku lijeka koji ulazi u pluća (koji je određen vrstom inhalatora koji se koristi i ispravnom tehnikom inhalacije), prisutnosti ili odsutnosti nosača (inhalatori koji ne sadrže freon imaju najbolje pokazatelje) i apsorpciju lijeka u respiratornom traktu.

    Donedavno je dominantan koncept inhalacijskih kortikosteroida bio koncept postupnog pristupa, što znači da se kod težih oblika bolesti propisuju veće doze inhalacijskih kortikosteroida.

    Osnova terapije za dugotrajnu kontrolu upalnog procesa su ICS, koji se koriste kod perzistentne bronhijalne astme bilo koje težine i do danas ostaju sredstva prve linije terapije za bronhijalnu astmu. Prema konceptu postupnog pristupa: "Što je veća težina tijeka astme, treba koristiti veće doze inhalacijskih steroida." Brojne studije su pokazale da su pacijenti koji su započeli liječenje ICS-om unutar 2 godine od početka bolesti pokazali značajne prednosti u poboljšanju kontrole simptoma astme, u usporedbi s onima koji su započeli takvu terapiju nakon 5 godina ili više.

    Postoje fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroida i produljenih β2-adrenergičkih agonista koji kombiniraju osnovnu terapiju i simptomatsko sredstvo. Prema globalnoj strategiji GINA-e, fiksne kombinacije su najučinkovitije sredstvo osnovne terapije bronhijalne astme, jer omogućuju ublažavanje napadaja, a ujedno su i terapijsko sredstvo. U Rusiji su najpopularnije dvije takve fiksne kombinacije:

      salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 i 25/250 mcg/doza, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 i 50/500 mcg/doza, Tevacomb 25/50, 5/5 i 25/5 mcg /doza)

      formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 i 4,5/160 mcg/dozi, Seretide sadrži salmeterol u dozi od 25 mcg/dozi u aerosolnom inhalatoru s odmjerenom dozom i 50 mcg/dozi u aparatu za Maximum doziranje dnevno. salmeterola je 100 mcg, odnosno maksimalna učestalost primjene Seretidea je 2 udisaja 2 puta za inhalator odmjerene doze i 1 udisaj 2 puta za Multidisk uređaj.To daje prednost Symbicortu ako je potrebno povećati dozu ICS-a. Symbicort sadrži formoterol , čija je najveća dopuštena dnevna doza 24 mcg, što omogućuje inhalaciju Symbicorta do 8 puta dnevno. U SMART studiji, rizik povezan s upotrebom salmeterola u usporedbi s placebom. Osim toga, neosporan je Prednost formoterola je što počinje djelovati odmah nakon udisanja, a ne nakon 2 sata, kao salmeterol.


    za citiranje: Sutočnikova O.A. INHALACIJSKI GLUKOKORTIKOSTEROIDI NAJJEDNOSOBNIJI I SIGURNI PROTUUPALNI LIJEKOVI ZA LIJEČENJE ASTME // BC. 1997. broj 17. S. 5

    Obrazac za pregled daje analizu inhalacijskih kortikosteroida, najučinkovitijih protuupalnih lijekova za liječenje bronhijalne astme.


    Prikazani su mehanizmi terapijskog djelovanja i moguće lokalne komplikacije ovisno o dozi, kombinaciji lijekova i načinu njihove primjene.

    U radu se analiziraju inhalacijski glikokortikosteroidi, najučinkovitiji protuupalni lijekovi u liječenju astme, prikazani su mehanizmi terapijskog djelovanja i moguće lokalne komplikacije koje proizlaze iz doziranja, kombinacija lijekova i načina njihove primjene.

    O. A. Sutočnikova
    Istraživački institut za pulmologiju, Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva
    O. A. Sutočnikova
    Istraživački institut za pulmologiju, Ministarstvo zdravstva Ruske Federacije, Moskva

    Uvod

    Bronhijalna astma (BA) trenutno je jedna od najčešćih ljudskih bolesti. Epidemiološka istraživanja posljednjih dvadeset i pet godina pokazuju da je incidencija astme dosegla razinu od 5% među odraslom populacijom, a među djecom - 10%, što predstavlja ozbiljan društveni, epidemiološki i medicinski problem, koji privlači veliku pozornost medicinskih društava. . Međunarodni konsenzus (1995.) formulirao je radnu definiciju astme na temelju patoloških promjena i funkcionalnih poremećaja kao posljedica upale dišnih putova.
    Glavni cilj liječenja astme je poboljšanje kvalitete života bolesnika sprječavanjem egzacerbacija, osiguravanjem normalnog rada pluća, održavanjem normalne razine tjelesne aktivnosti i otklanjanjem nuspojava. lijekovi koristi se u liječenju (Nacionalni institut za srce, pluća i krv, Nacionalni institut za zdravlje. Izvješće o međunarodnom konsenzusu o dijagnozi i liječenju astme // Eur Respir J. - 1992). Na temelju vodeće uloge upale u patogenezi AD, liječenje uključuje primjenu protuupalnih lijekova od kojih su najučinkovitiji kortikosteroidi koji smanjuju vaskularnu propusnost, sprječavaju oticanje stijenke bronha, smanjuju oslobađanje upalnih efektorskih stanica. u bronhoalveolarni prostor i blokiraju proizvodnju upalnih medijatora iz efektorskih stanica (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller i sur., 1984).
    Još krajem 1940-ih liječnici su počeli koristiti sistemske kortikosteroide za liječenje astme (Carryer i sur., 1950; Gelfand ML, 1951), koji su igrali značajnu ulogu u liječenju ove bolesti. Mehanizam djelovanja kortikosteroida je posljedica njihove sposobnosti da se vežu na specifične glukokortikoidne receptore u citoplazmi stanice. Međutim, dugotrajna primjena sistemskih kortikosteroida dovodi do neželjenih sistemskih učinaka: Itsenko-Cushingovog sindroma, steroidnog dijabetesa i osteoporoze, arterijske hipertenzije, lijekovima izazvanih čira na želucu i crijevima, česte pojave oportunističkih infekcija, miopatija, što ograničava njihovu kliničku primjenu.
    Farmakokinetika inhalacijskih kortikosteroida

    Indikator

    Lijek
    triamcinolon acetonid beklometazon dipropionat flunizolid budezonid flutikazonpropionat
    1/2 perioda boravka u plazmi, h
    Volumen distribucije, l/kg
    Klirens plazme, l/kg
    Aktivnost nakon prvog prolaska kroz jetru, %
    Lokalno protuupalno djelovanje, jedinice
    Književnost I. M. Kakhanovski, 1995.; R. Brattsand, 1982.; R. Dahl, 1994 J. H. Toogood, 1977 I. M. Kakhanovski, 1995.; C. Chaplin, 1980 P. Anderson, 1984.; C. Chaplin, 1980.; S. Clissold, 1984.; S. Johansson, 1982.; S. Pedersen, 1987.; A. Ryrfeldt, 1982.; J. Toogood, 1988 S. Harding, 1990.; G. Phillips, 1990.; U. Svendsen, 1990

    Kortikosteroidi cirkuliraju u krvi u slobodnom i vezanom stanju. Kortikosteroidi se vežu na albumin i transkortin u plazmi. Samo slobodni kortikosteroidi su biološki aktivni. O količini slobodnih kortikosteroida, t.j. Na metabolički aktivne hormone koji ulaze u stanice utječu 3 čimbenika:

    • stupanj vezanja za proteine ​​plazme;
    • njihov metabolizam;
    • sposobnost kortikosteroida da se vežu na specifične intracelularne receptore (Muller i sur., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

    Sistemski kortikosteroidi imaju dugo poluvijek, što produžava razdoblje njihovog biološkog djelovanja. Samo 60% sistemskih kortikosteroida veže se na proteine ​​plazme, a 40% cirkulira slobodno. Osim toga, kod manjka proteina ili primjene visoke doze sistemskih kortikosteroida povećava se slobodni, biološki aktivni dio kortikosteroida u krvi. To pridonosi razvoju gore navedenih sistemskih nuspojava (Shimbach i sur., 1988.). Teško je razdvojiti pozitivan antiastmatični učinak od štetnih sistemskih učinaka oralnih steroida, a astma je bolest respiratornog trakta, te se stoga sugerira da se mogu koristiti lokalni kortikosteroidi.

    Protuupalni učinci inhalacijskih kortikosteroida

    U kasnim 60-ima stvoreni su aerosoli hidrokortizona i prednizolona topljivog u vodi. Međutim, pokušaji liječenja astme ovim lijekovima pokazali su se neučinkovitima (Brokbank i sur., 1956; Langlands i sur., 1960) zbog činjenice da su imali niski antiastmatični i visok sistemski učinak, koji se može usporediti s učinkom tabletiranih kortikosteroida. Početkom 1970-ih sintetizirana je skupina kortikosteroida topivih u mastima za topikalnu primjenu aerosolom, koji su, za razliku od vodotopivih, imali visoko lokalno protuupalno djelovanje, karakterizirali su nisko sistemsko djelovanje ili njegovo odsutnost unutar terapijske koncentracije. Klinička učinkovitost ovaj oblik lijekova prikazan je u brojnim eksperimentalnim studijama (Clark, 1972; Morrow-Brown i sur., 1972). Najznačajnije u lokalnom protuupalnom djelovanju inhalacijskih kortikosteroida je (Borson i sur., 1991.; Cox i sur., 1991.; Venge et al., 1992.):

    • inhibicija sinteze ili smanjenje IgE-ovisnog oslobađanja upalnih medijatora iz leukocita;
    • smanjeno preživljavanje eozinofila i stvaranje kolonija granulocita i makrofaga;
    • povećana aktivnost neutralne endopeptidaze - enzima koji uništava medijatore upale;
    • supresija citotoksičnosti posredovane monocitima, eozinofilnim kationskim proteinima i smanjenje njihovog sadržaja u bronhoalveolarnom prostoru;
    • smanjenje propusnosti epitela respiratornog trakta i izlučivanje plazme kroz endotelno-epitelnu barijeru;
    • smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti;
    • inhibicija M-kolinergičke stimulacije smanjenjem količine i učinkovitosti cGMP.

    Protuupalni učinak inhalacijskih kortikosteroida povezan je s učinkom na biološke membrane i smanjenjem propusnosti kapilara. Inhalacijski kortikosteroidi stabiliziraju lizosomske membrane, što ograničava oslobađanje različitih proteolitičkih enzima izvan lizosoma i sprječava destruktivne procese u stijenci bronhijalno stablo. Inhibiraju proliferaciju fibroblasta i smanjuju sintezu kolagena, što smanjuje brzinu razvoja sklerotskog procesa u stijenci bronha (Burke i sur., 1992; Jeffery i sur., 1992), inhibiraju stvaranje protutijela i imunološki kompleksi, smanjuju osjetljivost efektorskih tkiva na alergijske reakcije, pospješuju bronhijalnu ciliogenezu i popravak oštećenog bronhijalnog epitela (Laitinen i sur., 1991a,b), smanjuju nespecifičnu bronhalnu hiperreaktivnost (Juniper et al., 1991.; Sterk, 1994.) .
    Inhalacijska primjena kortikosteroida brzo stvara visoku koncentraciju lijeka izravno u traheobronhijalnom stablu i izbjegava razvoj sistemskih nuspojava (Agertoft i sur., 1993.). Ova primjena lijekova u bolesnika s ovisnošću o sistemskim kortikosteroidima smanjuje potrebu za njihovim kontinuiranim unosom. Utvrđeno je da inhalacijski kortikosteroidi nemaju nuspojavu na mukocilijarni klirens (Dechatean i sur., 1986.). Dugotrajno liječenje inhalacijskim kortikosteroidima u srednjim i srednjim dozama (do 1,6 mg/dan) ne samo da ne dovodi do morfološki vidljivog oštećenja epitela i vezivnog tkiva stijenke bronha, što je potvrđeno na svjetlosnoj i elektronsko mikroskopskoj razini, ali također potiče bronhijalnu ciliogenezu i oporavak oštećenog epitela (Laursen i sur., 1988.; Lundgren i sur., 1977.; 1988.). U eksperimentalnim studijama, pri analizi bronhobiopsija u bolesnika koji primaju inhalacijske kortikosteroide, utvrđeno je da se omjer vrčastih i trepetastih stanica povećava na razinu sličnu onoj uočenoj kod zdravih dobrovoljaca (Laitinen, 1994.), a pri analizi citograma bronhoalveolarne tekućine, opaža se nestanak specifičnih upalnih stanica – eozinofila (Janson-Bjerklie, 1993.).

    Sustavno djelovanje kortikosteroida

    Glukokortikoidi utječu na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sustav. Kada je izložen hipotalamusu, smanjuje se proizvodnja i oslobađanje faktora oslobađanja kortikotropina, smanjuje se proizvodnja i oslobađanje adrenokortikotropnog hormona (ACTH) od strane hipofize i, kao rezultat toga, smanjuje se proizvodnja kortizola u nadbubrežnim žlijezdama (Taylor i sur., 1988).
    Dugotrajno liječenje sistemskim kortikosteroidima ima tendenciju suzbijanja funkcije hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sustava. Postojale su značajne individualne razlike u odgovoru hipofize na faktor oslobađanja kortikotropina, dok doza prednizolona koji se prima svaki drugi dan nije objasnila te razlike (Schurmeyer i sur., 1985.). Vrijednost trajne adrenokortikalne hipofunkcije u bolesnika koji su ovisni o sistemskim kortikosteroidima ne smije se podcijeniti (Yu. S. Landyshev i sur., 1994.), budući da akutne teške epizode astme koje se razvijaju na takvoj pozadini mogu biti smrtonosne.
    Od velikog je interesa stupanj hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne supresije inhalacijskim kortikosteroidima (Broide 1995; Jennings i sur. 1990; 1991). Inhalacijski kortikosteroidi imaju umjereno sistemsko djelovanje zbog dijela lijeka koji se apsorbira u bronhima, proguta i apsorbira u crijevima (Bisgard i sur., 1991.; Prahl, 1991.). To je zbog činjenice da inhalacijski kortikosteroidi imaju kratko poluvrijeme, brzo se biotransformiraju u jetri nakon sistemske apsorpcije, što značajno skraćuje vrijeme njihovog biološkog djelovanja. Kod primjene visokih doza inhalacijskih kortikosteroida (1,6-1,8 mg/dan) ili njihove kombinacije sa sistemskim kortikosteroidima postoji rizik od sistemskih nuspojava (Selroos i sur., 1991.). Učinak inhalacijskih kortikosteroida na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sustav u bolesnika koji ih prethodno nisu uzimali značajno je manji nego u bolesnika koji su prethodno koristili inhalacijske kortikosteroide (Toogood i sur., 1992.). Učestalost i ozbiljnost supresije povećavaju se upotrebom visokih doza inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika koji primaju i sistemsku i inhalacijske kortikosteroide, te kada se dugotrajna terapija sistemskim kortikosteroidima zamijeni visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida (Brown i sur., 1991. Wong i sur., 1992). Postojeća supresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sustava može se obnoviti, ali se taj proces može odgoditi do tri godine ili više. Sistemske nuspojave inhalacijskih kortikosteroida uključuju djelomičnu eozinopeniju (Chaplin i sur., 1980.; Evans i sur., 1991.; 1993.). I dalje se raspravlja o razvoju osteoporoze, usporavanju rasta i stvaranju katarakte s inhalacijskim kortikosteroidima (Nadasaka, 1994.; Wolthers i sur., 1992.). Međutim, mogućnost ovih komplikacija povezana je s primjenom ovih lijekova u visokim dozama (1,2 - 2,4 mg/dan) kroz dulje razdoblje (Ali i sur., 1991.; Kewley, 1980.; Toogood i sur., 1988.; 1991. ; 1992). S druge strane, usporavanje rasta kod neke djece s astmom i primanja inhalacijskih kortikosteroida češće je povezano s poremećajima u pubertetu, ali ne ovisi o učinku terapije inhalacijskim steroidima (Balfour-Lynn, 1988; Nassif i sur., 1981; Wolthers i dr., 1991.). Poznato je da velike doze inhalacijskih kortikosteroida mogu prijeći placentnu barijeru, uzrokujući teratogene i fetotoksične učinke. Međutim, klinička primjena niskih i srednjih terapijskih doza ovih lijekova od strane trudnica koje boluju od Bronhijalna astma, ne odražava se u povećanju učestalosti kongenitalnih anomalija u novorođenčadi (Fitzsimons i sur., 1986.).
    U imunokompetentnih bolesnika, učestalost, težina i trajanje virusnih ili bakterijskih infekcija ne povećavaju se inhalacijskim kortikosteroidima (Frank i sur., 1985.). Međutim, zbog rizika od oportunističke infekcije u imunokompromitiranih bolesnika, inhalacijske kortikosteroide treba primjenjivati ​​s velikim oprezom. Kada se astma liječena inhalacijskim lijekovima kombinira s aktivnom tuberkulozom, dodatna antituberkulozna terapija obično nije potrebna (Horton i sur., 1977.; Schatz i sur., 1976.).

    Lokalne nuspojave inhalacijskih kortikosteroida

    Lokalne komplikacije terapije inhalacijskim kortikosteroidima uključuju kandidijazu i disfoniju (Toogood i sur., 1980.). Pokazalo se da ove komplikacije ovise o dnevnoj dozi lijeka (Toogood i sur., 1977; 1980). Rast gljivica sličnih kvascu roda Candida u usnoj šupljini i ždrijelu rezultat je inhibitornog djelovanja inhalacijskih kortikosteroida na zaštitne funkcije neutrofila, makrofaga i T-limfocita na njihovoj površini sluznice (Toogood i sur., 1984. ). Disfonija s upotrebom inhalacijskih kortikosteroida povezana je s diskinezijom muskulature koja kontrolira napetost glasnica (Williams i sur., 1983.). Nespecifična iritacija glasnica pogonskim plinom - freonom, koji se nalazi u inhalatoru aerosola s doziranim dozama kao potisni plin, također može uzrokovati disfoniju. Najčešća, teška disfonija opažena je u bolesnika koji po prirodi svojih aktivnosti opterećuju glasnice – svećenici, dispečeri, učitelji, treneri itd. (Toogood i sur., 1980.).

    Moderni inhalacijski kortikosteroidi

    Trenutno, glavni lijekovi u skupini inhalacijskih kortikosteroida uključuju sljedeće: beklometazon dipropionat, betametazon valerat, budezonid, triamcinolon acetonid, flunisolid i flutikazonpropionat, koji se široko koriste u svjetskoj pulmološkoj praksi i imaju visoku učinkovitost (Harding1990; , 1990; Toogood i dr., 1992). Međutim, razlikuju se u omjeru lokalne protuupalne aktivnosti i sustavnog djelovanja, što dokazuje takav pokazatelj kao što je terapeutski indeks. Od svih inhalacijskih kortikosteroida, budezonid ima najpovoljniji terapeutski indeks (Dahl i sur. 1994; Johansson i sur. 1982; Phillips 1990) zbog svog visokog afiniteta glukokortikoidnih receptora i ubrzanog metabolizma nakon sistemske apsorpcije u plućima i crijevima (Anderson et al. ., 1984; Brattsand i dr. 1982; Chaplin i sur., 1980; Clissold i sur., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt i sur., 1982).
    Za inhalacijske kortikosteroide (aerosolni oblik) utvrđeno je da 10% lijeka ulazi u pluća, a 70% ostaje u usnoj šupljini i velikim bronhima (IM Kakhanovsky i sur., 1995.; Dahl i sur., 1994.). Bolesnici imaju različitu osjetljivost na inhalacijske kortikosteroide (N. R. Paleev i sur., 1994.; Bogaska, 1994.). Poznato je da djeca metaboliziraju lijekove brže od odraslih (Jennings i sur., 1991.; Pedersen i sur., 1987.; Vaz i sur., 1982.). Farmakokinetika glavnih lijekova iz skupine inhalacijskih kortikosteroida prikazana je u tablici.

    Problemi s dozom i kombinacijom lijekova

    Inhalacijski i sistemski kortikosteroidi pokazuju kumulativni učinak kada se koriste zajedno (Toogood i sur., 1978; Wya i sur., 1978), ali sistemska aktivnost kortikosteroida kombiniranog liječenja (inhalacijski + sistemski kortikosteroidi) nekoliko je puta niža od one korištenog prednizolona u dnevnoj dozi potrebnoj za postizanje ekvivalentne kontrole simptoma astme.
    Pokazalo se da težina astme korelira s osjetljivošću na inhalacijske kortikosteroide (Toogood i sur., 1985.). Inhalatori niskih doza učinkoviti su i pouzdani u bolesnika s blagom astmom, u kratkim razdobljima bolesti i u većine bolesnika s umjereno teškom kroničnom astmom (Lee i sur., 1991.; Reed, 1991.). Povećana doza je neophodna za brzu kontrolu simptoma astme (Boe, 1994.; Toogood, 1977.; 1983.). Nastavite liječenje, ako je potrebno, visokim dozama inhalacijskih kortikosteroida do normalizacije ili poboljšanja respiratorne funkcije (Selroos i sur., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), što nekim pacijentima omogućuje da prestanu uzimati sistemske kortikosteroide ili smanje njihovu dozu (Tarlo i sur., 1988). Kada je kombinirana uporaba inhalacijskih i sistemskih kortikosteroida klinički neophodna, dozu svakog lijeka treba odabrati kao minimalno učinkovitu kako bi se postigao maksimalni simptomatski učinak (Selroos, 1994.; Toogood, 1990.; Toogood i sur., 1978.). U bolesnika s teškom astmom koji su ovisni o sistemskim kortikosteroidima, kao i kod nekih bolesnika s umjereno teškom kroničnom astmom, u nedostatku učinka primjene niskih ili srednjih doza inhalacijskih lijekova, potrebno je koristiti njihove visoke doze. - do 1,6 - 1,8 mg / dan. U takvih bolesnika opravdana je njihova kombinacija sa sistemskim kortikosteroidima. Međutim, visoke doze inhalacijskih kortikosteroida povećavaju rizik od orofaringealnih komplikacija i snižavaju jutarnji kortizol u plazmi (Toogood i sur., 1977.). Za odabir optimalne doze i režima uzimanja inhalacijskih lijekova, potrebno je koristiti pokazatelje funkcije vanjskog disanja, dnevno praćenje vršne flowmetrije. Za dugotrajno održavanje remisije bolesti, doza inhalacijskih kortikosteroida kreće se od 0,2 do 1,8 mg na dan. Zbog činjenice da prilikom korištenja male doze nema sustavnih učinaka, opravdana je profilaktička primjena takvih doza u ranoj fazi AD, što omogućuje odgodu progresije bolesti (Haahtela i sur., 1994.; Van Essen-Zandvliet, 1994.). U bolesnika s blagom astmom, smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti i stabilizacija bolesti postižu se unutar 3 mjeseca od uzimanja inhalacijskih kortikosteroida (IM Kakhanovsky i sur., 1995.).
    Bolesnicima s umjerenom astmom liječenim beklometazondipropionatom i budezonidom potrebno je u prosjeku 9 mjeseci liječenja kako bi se postiglo značajno smanjenje hiperreaktivnosti dišnih putova (Woolcoch i sur., 1988.). U rijetkim slučajevima takvo smanjenje je postignuto tek nakon 15 mjeseci liječenja. Uz naglo prestanak primjene inhalacijskih kortikosteroida u bolesnika s umjerenom astmom koji su liječeni niskim dozama inhalacijskih lijekova, 50% slučajeva relapsira nakon 10 dana, a 100% nakon 50 dana (Toogood i sur., 1990.). S druge strane, dugotrajna i redovita uporaba inhalacijskih kortikosteroida povećava razdoblje remisije bolesti na 10 godina ili više (Boe i sur., 1989.).

    Načini primjene inhalacijskih kortikosteroida

    Nedostatak inhalacijskih kortikosteroida je sam način primjene lijeka koji zahtijeva posebnu obuku bolesnika. Učinkovitost inhalacijskog lijeka povezana je s zadržavanjem njegovih aktivnih čestica u respiratornom traktu. Međutim, takvo zadržavanje lijeka u odgovarajućoj dozi često je teško zbog kršenja tehnike inhalacije. Mnogi pacijenti pogrešno koriste aerosolni inhalator, a loša tehnika inhalacije glavni je čimbenik njegovog iznimno lošeg učinka (Crompton, 1982.). Odstojnici i slične mlaznice za aerosolne inhalatore eliminiraju problem sinkronizacije inhalacije i otpuštanja doze, smanjuju zadržavanje lijeka u larinksu, povećavaju isporuku u pluća (Newman i sur., 1984.), smanjuju učestalost i težinu orofaringealne kandidijaze (Toogood et al. al., 1981; 1984), hipotalamus-hipofizno-nadbubrežna supresija (Prachl i sur., 1987), povećavaju protuupalno djelovanje. Korištenje razmaknice preporuča se kada su klinički potrebni antibiotici ili dodatni sistemski kortikosteroidi (Moren, 1978.). Međutim, još nije moguće u potpunosti isključiti lokalne nuspojave u obliku orofaringealne kandidijaze, disfonije i sporadičnog kašlja. Za njihovo uklanjanje preporuča se štedljivi glasovni način rada, smanjenje dnevne doze kortikosteroida (Moren, 1978.).
    Dulje zadržavanje daha nakon udaha može smanjiti taloženje lijeka tijekom izdisaja u orofarinksu (Newman i sur., 1982.). Ispiranje usta i grla odmah nakon udisanja lijeka smanjuje lokalnu apsorpciju na minimum. Promatranja su pokazala da je razmak od 12 sati između inhalacija kortikosteroida dovoljan da se privremeno obnovi normalna zaštitna funkcija neutrofila, makrofaga i T-limfocita na površini oralne sluznice. U studijama s beklometazondipropionatom i budezonidom pokazalo se da dijeljenje dnevne doze u dvije doze sprječava razvoj kolonija Candida u orofarinksu i eliminira drozd (Toogood i sur., 1984.). Paroksizmalni kašalj ili bronhospazam, koji može biti uzrokovan udisanjem aerosola, u bolesnika je povezan s nadražujućim djelovanjem potisnih plinova i zadržavanjem čestica lijeka u dišnim putovima, nepravilnom tehnikom udisanja, pogoršanjem popratne infekcije respiratornog trakta ili nedavnom egzacerbacija osnovne bolesti, nakon čega perzistira povećana hiperreaktivnost dišnih puteva. U ovom slučaju, većina doze se izbacuje uz refleksni kašalj i postoji pogrešno mišljenje o neučinkovitosti lijeka (Chim, 1987.). Međutim, cjelovito rješenje ovog problema zahtijeva učinkovitije mjere za uklanjanje primarnih uzroka: zaustavljanje popratnog infektivnog procesa, smanjenje bronhijalne hiperreaktivnosti i poboljšanje mukocilijarnog klirensa. Uzeto zajedno, to će omogućiti inhaliranom lijeku da uđe u periferne dišne ​​puteve, a ne da se taloži u dušniku i velikim bronhima, gdje taloženje čestica uzrokuje refleksni kašalj i bronhospazam.
    S obzirom na ove nuspojave i neke od problema u primjeni aerosolnih kortikosteroida, razvijeni su inhalacijski kortikosteroidi u obliku suhog praha. Za inhalaciju ovog oblika lijeka dizajnirani su posebni uređaji: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dischaler. Ovi uređaji imaju prednosti u odnosu na aerosolni inhalator (Selroos i sur., 1993a; Thorsoon i sur., 1993) jer se aktiviraju disanjem zbog maksimalne brzine udisaja, čime se eliminira problem koordinacije udaha s oslobađanjem doze lijeka. , u nedostatku toksičnog učinka pogonskog goriva. Inhalatori suhog praha su ekološki prihvatljivi jer ne sadrže klorofluorougljike. Osim toga, inhalacijski kortikosteroidi u suhom prahu imaju izraženiji lokalni protuupalni učinak i imaju prednosti u kliničkoj učinkovitosti (De Graaft i sur., 1992.; Lundback, 1993.).

    Zaključak

    Inhalacijski kortikosteroidi su trenutno najučinkovitiji protuupalni lijekovi za liječenje AD. Istraživanja su pokazala njihovu učinkovitost koja se očitovala u poboljšanju funkcije vanjskog disanja, smanjenju bronhijalne preosjetljivosti, smanjenju simptoma bolesti, smanjenju učestalosti i težine egzacerbacija te poboljšanju kvalitete života bolesnika.
    Glavno pravilo kortikosteroidne terapije je uporaba lijekova u minimalnoj učinkovitoj dozi u najkraćem mogućem vremenskom razdoblju potrebnom za postizanje maksimalnog simptomatskog učinka. Za liječenje teške astme potrebno je dulje vrijeme propisivati ​​visoke doze inhalacijskih kortikosteroida, što će smanjiti potrebu bolesnika za tabletiranim kortikosteroidima. Ova terapija ima znatno manje sistemskih nuspojava. Dozu lijekova treba odabrati pojedinačno, budući da optimalna doza varira u pojedinog bolesnika i može se mijenjati tijekom vremena u istog bolesnika. Za odabir optimalne doze i režima uzimanja inhalacijskih kortikosteroida potrebno je koristiti indikatore respiratorne funkcije i dnevno praćenje mjerenja vršnog protoka. Dozu kortikosteroida uvijek treba postupno smanjivati. Kontinuirano praćenje bolesnika koji primaju kortikosteroide važno je za otkrivanje nuspojava i osiguravanje redovitosti liječenja. Razvoj lokalnih nuspojava inhalacijskih kortikosteroida često se može spriječiti korištenjem odstojnika i ispiranjem usta nakon inhalacije. Pravilna tehnika inhalacije čini 50% uspjeha u liječenju bolesnika s bronhijalnom astmom, što zahtijeva razvoj i primjenu metoda za ispravnu uporabu inhalacijskih uređaja u svakodnevnoj praksi kako bi se postigla maksimalna učinkovitost inhalacijskih lijekova. Treba imati na umu da pogoršanje astme može ukazivati ​​na neučinkovitost protuupalne terapije za kroničnu bolest i zahtijeva preispitivanje tekuće terapije održavanja i doza upotrijebljenih lijekova.

    1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beklometazon dipropionat, budezonid i flunisolid u liječenju bronhijalne astme (pregled literature i vlastita istraživanja). Ter. arh. 1995; 3:34–8.
    2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Dnevni ritmovi ACTH, kortizola i 17-hidroksikortikosteroida u bolesnika s bronhijalnom astmom. Ter. arh. 1994; 3:12–5.
    3. Chuchalin A. G. Bronhijalna astma: globalna strategija. Ter. arh. 1994; 3:3–8.
    4. Agertoft L, Pedersen S. Važnost inhalacijskog uređaja na učinak budezonida. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
    5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Visoke doze inhaliranih steroida u astmatičara: umjereno povećanje učinkovitosti i supresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežne (HPA) osi. Eur Respir J 1994;7:2179–84.
    6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Razvoj novih glukokortikoida s vrlo visokim omjerom između lokalnih i sistemskih aktivnosti. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62–73.
    7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Test s niskim dozama adrenokortikotropina oslabio je funkciju nadbubrežne žlijezde u bolesnika koji uzimaju inhalacijske kortikosteroide. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
    8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Imunopatološke promjene funkcije pluća nakon terapije inhalacijskim kortikosteroidima u astmi. Eur Respir J 1992;5:73–9.
    9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelacija razina flunisolida u plazmi i eozinopenskog odgovora u ljudi. J Allergy Clin Immunol 1980;65:445–53.
    10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Promicanje preživljavanja eozinofila od strane ljudskih epitelnih stanica bronha i njegova modulacija steroidima. Am J Respir Cell Mol Biol 1991;4:525–31.
    11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Dvostruko slijepa klinička usporedba budezonida i beklometazon dipropionata (BDP) danih kao formulacije suhog praha u astmi. Eur Respir J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
    12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Učinak inhalacijskih kortikosteroida na broj eozinofila u perifernoj krvi i profile gustoće u astmi. J Allergy Clin Immunol 1993;91(2):643–50.
    13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametazon inhibira proizvodnju tromboksana B-2 i leukotriena B-4 od strane ljudskih alveolarnih i peritonealnih makrofaga u kulturi. ClinSci 1984;67:653–6.
    14. Globalna inicijativa za astmu. Nacionalni institut za zdravlje. Nacionalni institut za srce, pluća i krv. Publ. 95-3659 (prikaz, stručni). Bethesda. 1995.
    15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Učinak smanjenja ili ukidanja inhaliranog budezonida u bolesnika s blagom astmom. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
    16. Harding SM. Ljudska farmakologija flutikazonpropionata. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
    17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Nestanak eozinofila iz tekućine bronhoalveolarnog ispiranja nakon edukacije bolesnika i inhalacijskih kortikosteroida s visokim dozama: prikaz slučaja. Srce pluća 1993;22(3):235–8.
    18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Učinci liječenja na upalu dišnih putova i zadebljanje retikularnog kolagena bazalne membrane u astmi. Am Rev Respir Dis 1992;145:890–9.
    19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilna upala dišnih putova tijekom egzacerbacije astme i njezino liječenje inhalacijskim kortikosteroidom. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
    20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Liječenje eozinofilne upale dišnih putova inhalacijskim kortikosteroidom, budezonidom, u novodijagnosticiranih astmatičnih pacijenata (sažetak). Eur Respir J 1991; 4 (Suppl. 14): 342S.
    21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Procjena flutikazonpropionata (500 mikrograma dan-1) primijenjenog u obliku suhog praha preko Diskhaler inhalatora ili inhalatora pod pritiskom i uspoređena s beklometazondipropionatom (1000 mikrograma dan-1) primijenjenim inhalatorom pod tlakom. Respir Med 1993;87(8):609–20.
    22. Selroos O, Halme M. Učinak volumatskog odstojnika i ispiranja usta na inhalator sistemske i odmjerene doze i inhalator suhog praha. Thorax 1991;46:891–4.
    23. Toogood JH. Komplikacije lokalne steroidne terapije za astmu. Am Rev Respir Dis 1990;141:89–96.
    24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Potrebe za minimalnom dozom astmatičara ovisnih o steroidima za aerosol beklometazon i oralni prednizolon. J Allergy Clin Immunol 1978;61:355–64.
    25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Učinak terapije na bronhijalnu hiperreaktivnost u dugotrajnom liječenju astme. Clin Allergy 1988; 18:65.

    Kompletan popis referenci dostupan je u uvodniku


    Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) su lijekovi prve linije koji se koriste za dugotrajno liječenje bolesnika s bronhijalnom astmom (BA). Učinkovito blokiraju upalni proces u respiratornom traktu, a klinička manifestacija pozitivnog učinka ICS-a je smanjenje težine simptoma bolesti i, sukladno tome, smanjenje potrebe za oralnim glukokortikosteroidima (GCS), kratkotrajnim djelujući β2-agonisti, smanjenje razine upalnih medijatora u tekućini bronhoalveolarne lavaže, poboljšanje pokazatelja plućne funkcije, smanjenje varijabilnosti u njihovoj fluktuaciji. Za razliku od sistemskih kortikosteroida, inhalacijski kortikosteroidi imaju visoku selektivnost, izraženo protuupalno i minimalno mineralokortikoidno djelovanje. S inhalacijskim putem primjene lijeka, otprilike 10-30% nominalne doze se taloži u plućima. Postotak taloženja ovisi o molekuli IGCS, kao i o sustavu dostave lijeka u respiratorni trakt (odmjereni aerosoli ili suhi prah), a kada se koristi suhi prah, udio plućnog taloženja je udvostručen u odnosu na korištenje odmjerenog doziranje aerosola, uključujući korištenje odstojnika. Većina doze ICS-a se proguta, apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i brzo se metabolizira u jetri, što osigurava visoki terapeutski indeks inhalacijskih kortikosteroida u usporedbi sa sistemskim kortikosteroidima

    Lokalni lijekovi za inhalaciju uključuju flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) i lijekove moderne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazonmetazon propionat (FP) furoat (MF) i ciklesonid. Za inhalacijsku primjenu dostupni su pripravci u obliku aerosola, suhog praha s odgovarajućim uređajima za njihovu primjenu, kao i otopine ili suspenzije za uporabu s nebulizatorima.

    Zbog činjenice da postoji mnogo uređaja za inhalaciju ICS-a, a također i zbog nedovoljne sposobnosti pacijenata da koriste inhalatore, treba uzeti u obzir da je količina ICS-a dostavljena u respiratorni trakt u obliku aerosola ili suhih prah se određuje ne samo prema nominalnoj dozi glukokortikosteroida, već i prema karakteristikama uređaja za isporuku lijeka - vrsti inhalatora, kao i pacijentovoj inhalacijskoj tehnici.

    Unatoč činjenici da ICS ima lokalni učinak na respiratorni trakt, postoje oprečna izvješća o ispoljavanju štetnih sistemskih učinaka (NE) ICS-a, od njihovog izostanka do izraženih manifestacija koje predstavljaju rizik za bolesnike, posebice djecu. Takvi NE uključuju supresiju funkcije kore nadbubrežne žlijezde, učinke na metabolizam kostiju, modrice i stanjivanje kože te stvaranje katarakte.

    Manifestacije sistemskih učinaka uglavnom su određene farmakokinetikom lijeka i ovise o ukupnoj količini kortikosteroida koji ulaze u sistemsku cirkulaciju (sistemska bioraspoloživost, F) i veličini klirensa kortikosteroida. Na temelju toga može se pretpostaviti da težina manifestacija određenih NE ovisi ne samo o doziranju, već u većoj mjeri i o farmakokinetičkim svojstvima lijekova.

    Stoga je glavni čimbenik koji određuje učinkovitost i sigurnost ICS-a selektivnost lijeka u odnosu na respiratorni trakt – prisutnost visokog lokalnog protuupalnog djelovanja i niske sistemske aktivnosti (Tablica 1.).

    U kliničkoj praksi se inhalacijski kortikosteroidi razlikuju po vrijednosti terapijskog indeksa, koji predstavlja omjer između jačine kliničkih (poželjnih) učinaka i sistemskih (neželjenih) učinaka, pa je s visokim terapijskim indeksom bolji učinak/rizik. omjer.

    Bioraspoloživost

    IGCS se brzo apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu i respiratornom traktu. Na apsorpciju kortikosteroida iz pluća može utjecati veličina inhaliranih čestica, budući da se čestice manje od 0,3 mikrona talože u alveolama i apsorbiraju u plućnu cirkulaciju.

    Udisanje aerosola iz inhalatora s doziranim dozama kroz odstojnik velikog volumena (0,75 l - 0,8 l) povećava postotak isporuke lijeka u periferni respiratorni trakt (5,2%). Pri korištenju inhalatora s doziranim dozama s aerosolima ili suhim prahom GCS kroz diskhaler, turbuhaler i druge uređaje, samo 10-20% inhalirane doze se taloži u respiratornom traktu, dok se do 90% doze taloži u orofaringealni regiji i progutao. Nadalje, ovaj dio ICS-a, apsorbirajući se iz gastrointestinalnog trakta, ulazi u jetrenu cirkulaciju, gdje se većina lijeka (do 80% ili više) inaktivira. IHC ulaze u sustavnu cirkulaciju uglavnom u obliku neaktivnih metabolita, s izuzetkom aktivnog metabolita BDP-a - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (otprilike 26%), a tek manjim dijelom (od 23% TAA na manje od 1% FP) - u obliku nepromijenjenog lijeka. Stoga je sistemska oralna bioraspoloživost (Fora1) ICS-a vrlo niska, praktički je jednaka nuli.

    Međutim, treba napomenuti da dio doze ICS-a [oko 20% nominalno uzete, au slučaju BDP-a (17-BMP) - do 36%], ulazi u respiratorni trakt i brzo se apsorbira, ulazi sistemska cirkulacija. Štoviše, ovaj dio doze može uzrokovati izvanplućni sistemski NE, posebno pri propisivanju visokih doza ICS-a, a vrsta inhalatora ICS-a nije od male važnosti, jer pri udisanju suhog praha budezonida kroz turbuhaler dolazi do plućnog taloženja lijek se povećava 2 puta ili više u usporedbi s inhalacijom iz odmjerenih aerosola.

    Dakle, visok postotak taloženja lijeka u intrapulmonalnim dišnim putovima normalno daje najbolji terapeutski indeks za one ICS koji imaju nisku sistemsku bioraspoloživost kada se daju oralno. To se, na primjer, odnosi na BDP, koji ima sistemsku bioraspoloživost kroz crijevnu apsorpciju, za razliku od budezonida, koji ima sistemsku bioraspoloživost pretežno kroz plućnu apsorpciju.

    Za ICS s nultom bioraspoloživošću nakon oralne doze (flutikazon), priroda uređaja i tehnika inhalacije samo određuju učinkovitost liječenja, ali ne utječu na terapijski indeks.

    Stoga je pri procjeni sistemske bioraspoloživosti potrebno uzeti u obzir ukupnu bioraspoloživost, odnosno ne samo nisku oralnu (gotovo nula za flutikazon i 6-13% za budezonid), već i inhalacijsku bioraspoloživost, prosječne vrijednosti koji se kreću od 20 (AF) do 39% (flunizolid) () .

    Za ICS s visokim udjelom inhalacijske bioraspoloživosti (budezonid, FP, BDP), sistemska bioraspoloživost može se povećati u prisutnosti upalni procesi u sluznici bronhijalnog stabla. To je utvrđeno u usporednoj studiji sistemskih učinaka na razinu smanjenja kortizola u krvnoj plazmi nakon jednokratne primjene budezonida i BDP u dozi od 2 mg u 22 sata kod zdravih pušača i nepušača. Treba napomenuti da je nakon inhalacije budezonida razina kortizola u pušača bila 28% niža nego u nepušača.

    To je dovelo do zaključka da je u prisutnosti upalnih procesa u respiratornoj sluznici kod astme i kroničnog opstruktivnog bronhitisa sistemska bioraspoloživost onih ICS-a koji imaju plućnu apsorpciju (u ovoj studiji to budezonid, ali ne BDP, koji ima crijevnu apsorpciju). ) može se promijeniti.

    Od velikog je interesa mometazon furoat (MF), novi ICS s vrlo visokim protuupalnim djelovanjem kojem nedostaje bioraspoloživost. Postoji nekoliko verzija koje objašnjavaju ovaj fenomen. Prema prvom od njih, 1 MF iz pluća ne ulazi odmah u sistemsku cirkulaciju, poput budezonida, koji se dugo zadržava u respiratornom traktu zbog stvaranja lipofilnih konjugata s masne kiseline. To se objašnjava činjenicom da MF ima visoko lipofilnu furoatnu skupinu na položaju C17 molekule lijeka, te stoga polako i u količinama nedostatnim za određivanje ulazi u sistemsku cirkulaciju. Prema drugoj verziji, MF se brzo metabolizira u jetri. Treća verzija kaže: aglomerati laktoze-MF uzrokuju nisku bioraspoloživost zbog smanjenja stupnja topljivosti. Prema četvrtoj verziji, MF se brzo metabolizira u plućima i stoga ne dospijeva u sustavnu cirkulaciju kada se udahne. Konačno, pretpostavka da MF ne ulazi u pluća nije podržana, jer postoje dokazi o visokoj učinkovitosti MF u dozi od 400 mcg u bolesnika s astmom. Stoga prve tri verzije mogu donekle objasniti činjenicu da MF nije biodostupan, ali ovo pitanje zahtijeva daljnje proučavanje.

    Dakle, sistemska bioraspoloživost ICS-a je zbroj inhalacijske i oralne bioraspoloživosti. Flunisolid i beklometazondipropionat imaju sistemsku bioraspoloživost od približno 60% odnosno 62%, što je nešto više od zbroja oralne i inhalacijske bioraspoloživosti drugih ICS-a.

    Nedavno je predloženo novi lijek IGCS je ciklesonid, čija je oralna bioraspoloživost praktički nula. To je zbog činjenice da je ciklesonid predlijek, a njegov afinitet za GCS receptore je gotovo 8,5 puta manji od afiniteta deksametazona. Međutim, ulazeći u pluća, molekula lijeka je izložena djelovanju enzima (esteraza) i prelazi u svoj aktivni oblik (afinitet aktivnog oblika lijeka je 12 puta veći od onog kod deksametazona). S tim u vezi, ciklesonid je lišen niza neželjenih nuspojava povezanih s unosom IGCS-a u sustavnu cirkulaciju.

    Komunikacija s proteinima krvne plazme

    IGCS imaju prilično visoku povezanost s proteinima plazme (); kod budezonida i flutikazona, ovaj odnos je nešto veći (88 i 90%) u usporedbi s flunisolidom i triamcinolonom - 80 odnosno 71%. Obično je razina slobodne frakcije lijeka u krvnoj plazmi od velike važnosti za očitovanje farmakološke aktivnosti lijekova. U modernim, aktivnijim ICS - budezonid i AF, on je 12 odnosno 10%, što je nešto niže od flunisolida i TAA - 20 i 29%. Ovi podaci mogu ukazivati ​​na to da u očitovanju aktivnosti budezonida i AF, osim razine slobodne frakcije lijekova, važnu ulogu imaju i druga farmakokinetička svojstva lijekova.

    Volumen distribucije

    Volumen distribucije (Vd) ICS-a ukazuje na stupanj distribucije lijeka u ekstrapulmonalnom tkivu. Veliki Vd ukazuje da je značajniji dio lijeka raspoređen u perifernim tkivima. Međutim, veliki Vd ne može poslužiti kao pokazatelj visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS-a, budući da potonja ovisi o količini slobodne frakcije lijeka koja može stupiti u interakciju s HCC. Na razini ravnotežne koncentracije najveći Vd, koji je višestruko veći od ovog pokazatelja za druge ICS, pronađen je u AF (12,1 l / kg) (); u ovom slučaju to može ukazivati ​​na visoku lipofilnost EP-a.

    Lipofilnost

    Farmakokinetička svojstva ICS-a na razini tkiva uglavnom su određena njihovom lipofilnošću, koja je ključna komponenta za očitovanje selektivnosti i vremena zadržavanja lijeka u tkivima. Lipofilnost povećava koncentraciju inhalacijskih kortikosteroida u respiratornom traktu, usporava njihovo oslobađanje iz tkiva, povećava afinitet i produljuje odnos s GCR, iako linija optimalne lipofilnosti inhalacijskih kortikosteroida još nije utvrđena.

    U najvećoj mjeri lipofilnost se očituje u FP, zatim u BDP, budezonid, a TAA i flunizolid su lijekovi topljivi u vodi. Visoko lipofilni lijekovi – FP, budezonid i BDP – brže se apsorbiraju iz respiratornog trakta i dulje zadržavaju u tkivima respiratornog trakta u usporedbi s neinhalacijskim kortikosteroidima – hidrokortizonom i deksametazonom, koji se daju inhalacijom. Ova činjenica, možda, objašnjava relativno nezadovoljavajuću antiastmatičnu aktivnost i selektivnost potonjeg. O visokoj selektivnosti budezonida svjedoči činjenica da je njegova koncentracija u respiratornom traktu 1,5 sata nakon udisanja 1,6 mg lijeka 8 puta veća nego u krvnoj plazmi, a taj se omjer održava 1,5-4 sata nakon udisanja. Druga studija otkrila je veliku raspodjelu AF u plućima, budući da je 6,5 sati nakon uzimanja 1 mg lijeka pronađena visoka koncentracija AF u plućnom tkivu, a niska u plazmi, u omjeru 70:1 prema 165:1.

    Stoga je logično pretpostaviti da se više lipofilnih ICS-a može taložiti na respiratornu sluznicu u obliku “mikrodepoa” lijekova, što omogućuje produljenje njihovog lokalnog protuupalnog djelovanja, budući da je potrebno više od 5-8 sati da se otapa BDP i FP kristali u bronhijalnoj sluzi, dok budezonid i flunisolid, koji imaju brzu topljivost, ovaj broj iznosi 6 minuta, odnosno manje od 2 minute. Pokazalo se da je topljivost kristala u vodi, koja osigurava topljivost GCS-a u bronhijalnoj sluzi, važno svojstvo u ispoljavanju lokalne aktivnosti ICS-a.

    Druga ključna komponenta za ispoljavanje protuupalne aktivnosti ICS-a je sposobnost lijekova da se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta. In vitro studije provedene na lijekovima plućnog tkiva, pokazalo se da je sposobnost IGCS-a da se zadrži u tkivima prilično usko povezana s lipofilnošću. Viši je za AF i beklometazon nego za budezonid, flunisolid i hidrokortizon. Istodobno, in vivo studije su pokazale da se budezonid i FP zadržavaju na sluznici dušnika štakora dulje od BDP-a, a budezonid dulje od AF. U prva 2 sata nakon intubacije budezonidom, FP, BDP i hidrokortizonom, oslobađanje radioaktivne oznake (Ra-oznaka) iz traheje u budezonidu je bilo sporo i iznosilo je 40% prema 80% za AF i BDP i 100% za hidrokortizon. U sljedećih 6 sati došlo je do daljnjeg povećanja oslobađanja budezonida za 25% i BDP-a za 15%, dok u FP nije bilo daljnjeg povećanja otpuštanja Ra-oznake.

    Ovi podaci proturječe općeprihvaćenom stajalištu da postoji korelacija između lipofilnosti ICS-a i njihove sposobnosti da se vežu na tkivo, budući da se manje lipofilni budezonid zadržava dulje od AF i BDP. Ovu činjenicu treba objasniti činjenicom da se pod djelovanjem acetil-koenzima A i adenozin trifosfata hidroksilna skupina budezonida na ugljikovom atomu na poziciji 21 (C-21) zamjenjuje esterom masne kiseline, odnosno esterifikacija Budezonida nastaje stvaranjem konjugata budezonida s masnim kiselinama. Ovaj proces se odvija intracelularno u tkivima pluća i respiratornog trakta te u mikrosomima jetre, gdje su identificirani esteri masnih kiselina (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida u respiratornom traktu i plućima dolazi brzo, budući da je već 20 minuta nakon primjene lijeka 70-80% Ra-oznake određeno u obliku konjugata, a 20-30% u obliku intaktnog budezonida , dok je nakon 24 sata samo 3,2% konjugata početne razine konjugacije, au istom omjeru otkriveni su u dušniku iu plućima, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Budezonidni konjugati imaju vrlo nizak afinitet za GCR i stoga nemaju farmakološko djelovanje.

    Intracelularna konjugacija budezonida s masnom kiselinom može se dogoditi u mnogim tipovima stanica, a budezonid se može akumulirati u neaktivnom, ali reverzibilnom obliku. Lipofilni konjugati budezonida nastaju u plućima u istim omjerima kao i u dušniku, što ukazuje na odsutnost neidentificiranih metabolita. Budezonidni konjugati se ne otkrivaju u plazmi i perifernim tkivima.

    Konjugirani budezonid hidrolizira se unutarstaničnim lipazama, postupno oslobađajući farmakološki aktivni budezonid, koji može produljiti zasićenje receptora i produljiti glukokortikoidnu aktivnost lijeka.

    Ako je budezonid približno 6-8 puta manje lipofilan od FP, odnosno 40 puta manje lipofilan od BDP, tada je lipofilnost konjugata budezonida s masnim kiselinama desetke puta veća od lipofilnosti intaktnog budezonida (Tablica 3). objašnjava trajanje njegovog boravka u tkivima respiratornog trakta.

    Istraživanja su pokazala da esterifikacija budezonida masnim kiselinama dovodi do produljenja njegovog protuupalnog djelovanja. Uz pulsirajuću primjenu budezonida, zabilježeno je produljenje GCS učinka, za razliku od AF. Istodobno, u in vitro studiji s konstantnom prisutnošću EP-a, pokazao se 6 puta učinkovitijim od budezonida. Možda je to zbog činjenice da se FP lakše i brže uklanja iz stanica od više konjugiranog budezonida, što rezultira smanjenjem koncentracije FP i, sukladno tome, njegove aktivnosti za oko 50 puta).

    Tako se nakon inhalacije budezonida u dišnim putevima i plućima stvara "depo" neaktivnog lijeka u obliku reverzibilnih konjugata s masnim kiselinama, što može produljiti njegovo protuupalno djelovanje. To je, naravno, od velike važnosti za liječenje bolesnika s AD. Što se tiče BDP, koji je lipofilniji od FP (tablica 4), njegovo vrijeme zadržavanja u tkivima respiratornog trakta je kraće od FP i podudara se s ovim pokazateljem za deksametazon, koji je očito rezultat hidrolize BDP-a na 17 - BMP i beklometazon, lipofilnost potonjeg i deksametazona je ista. Štoviše, u in vitro studiji, vrijeme zadržavanja Ra-oznake u dušniku nakon udisanja BDP-a bilo je dulje nego nakon njegove perfuzije, što je povezano s vrlo sporim otapanjem BDP kristala taloženih u respiratornom lumenu tijekom inhalacije.

    Dugotrajni farmakološki i terapijski učinak ICS-a objašnjava se vezom GCS-a s receptorom i stvaranjem kompleksa GCS + GCR. U početku se budezonid na HCR veže sporije od AF, ali brže od deksametazona, međutim nakon 4 sata nije otkrivena razlika u ukupnoj količini vezanja za HCR između budezonida i AF, dok je za deksametazon iznosila samo 1/3 vezana frakcija AF i budezonida.

    Disocijacija receptora od GCS + GCR kompleksa razlikovala se u budezonida i AF, budezonid se brže disocira od kompleksa u usporedbi s AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 sati, ovaj pokazatelj je niži u usporedbi s AF (10 sati) i 17-BMP (8 sati), ali viši nego s deksametazonom. Iz ovoga proizlazi da razlike u lokalnoj povezanosti budezonida, FP, BDP-a nisu određene na razini receptora, a razlike u stupnju nespecifične povezanosti GCS-a sa staničnim i subcelularnim membranama imaju dominantan učinak na razliku u pokazateljima. .

    Kao što je gore prikazano (), AF ima najveći afinitet za GCR (otprilike 20 puta veći od onog kod deksametazona, 1,5 puta veći od onog kod 17-BMP i 2 puta veći od onog kod budezonida). Na afinitet ICS-a za GCS receptor također može utjecati konfiguracija GCS molekule. Na primjer, u budezonidu, njegovi desnorotacijski i lijevorotacijski izomeri (22R i 22S) imaju ne samo različit afinitet za HCR, već i različito protuupalno djelovanje (Tablica 4).

    Afinitet 22R za HCR je više od 2 puta veći od afiniteta 22S, a budezonid (22R22S) zauzima srednje mjesto u ovoj gradaciji, njegov afinitet za receptor je 7,8, a snaga supresije edema je 9,3 (parametri deksametazona su uzeto kao 1,0 ) (tablica 4).

    Metabolizam

    BDP se brzo metabolizira u jetri unutar 10 minuta kako bi nastao jedan aktivni metabolit, 17-BMP, i dva neaktivna metabolita, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) i beklometazon.

    U plućima, zbog niske topljivosti BDP-a, koji je odlučujući faktor u stupnju stvaranja 17-BMP iz BDP-a, stvaranje aktivnog metabolita može biti usporeno. Metabolizam 17-BMP u jetri je 2-3 puta sporiji od, na primjer, metabolizma budezonida, što može biti ograničavajući čimbenik u prijelazu BDP-a na 17-BMP.

    TAA se metabolizira u 3 neaktivna metabolita: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid i 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

    Flunisolid tvori glavni metabolit - 6β-hidroksiflunizolid, čija je farmakološka aktivnost 3 puta veća od aktivnosti hidrokortizona i ima T1/2 jednak 4 sata.

    PP se brzo i potpuno inaktivira u jetri stvaranjem jednog djelomično aktivnog (1% aktivnosti EP) metabolita, 17β-karboksilne kiseline.

    Budezonid se brzo i potpuno metabolizira u jetri uz sudjelovanje citokroma p450 3A (CYP3A) uz stvaranje 2 glavna metabolita: 6β-hidroksibudezonid (tvori oba izomera) i 16β-hidroksiprednizolon (tvori samo 22R). Oba metabolita imaju slabu farmakološku aktivnost.

    Mometazon furoat (farmakokinetički parametri lijeka proučavani su kod 6 dobrovoljaca nakon inhalacije 1000 mcg - 5 inhalacija suhog praha s radiooznakom): 11% radiooznaka u plazmi određeno je nakon 2,5 sata, ta se brojka povećala na 29% nakon 48. sati.74% i u urinu 8%, ukupna količina je nakon 168 sati dostigla 88%.

    Ketokonazol i cimetidin mogu povećati razine budezonida u plazmi nakon oralne doze kao rezultat blokade CYP3A.

    Klirens i poluživot

    Inhalacijski kortikosteroidi imaju brz klirens (CL), njegova se vrijednost približno poklapa s vrijednošću jetrenog krvotoka, a to je jedan od razloga minimalnih manifestacija sistemskog NE. S druge strane, brzo čišćenje osigurava ICS-u visok terapeutski indeks. Klirens ICS kreće se od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF i budezonid, u potonjem slučaju postoji ovisnost o uzetoj dozi). Sistemski klirens za 22R je 1,4 L/min, a za 22S je 1,0 L/min. Najbrži klirens koji premašuje brzinu jetrenog krvotoka pronađen je u BDP-u (150 l/h, a prema drugim izvorima - 3,8 l/min, odnosno 230 l/h) (), što ukazuje na prisutnost ekstrahepatičnog metabolizma BDP-a, u ovom slučaju u plućima, što dovodi do stvaranja aktivnog metabolita 17-BMP. Klirens 17-BMP je 120 l / h.

    Poluvrijeme (T1/2) iz krvne plazme ovisi o volumenu distribucije i veličini sistemskog klirensa i ukazuje na promjenu koncentracije lijeka tijekom vremena. U IGCS-u, T1/2 iz krvne plazme uvelike varira - od 10 minuta (BDP) do 8-14 sati (AF) (). T1 / 2 ostalih IGCS je prilično kratak - od 1,5 do 2,8 sati (TAA, flunisolid i budezonid) i 2,7 sati za 17-BMP. Kod flutikazona T1/2 nakon intravenske primjene iznosi 7-8 sati, dok je nakon inhalacije iz periferne komore ta brojka 10 sati. Postoje i drugi podaci, na primjer, ako je T1/2 iz krvne plazme nakon intravenske primjene bio jednak 2,7 (1,4-5,4) sati, tada je T1/2 iz periferne komore, izračunat prema trofaznom modelu, u prosjeku iznosio 14 . 4 h (12,5-16,7 h), što je povezano s relativno brzom apsorpcijom lijeka iz pluća - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h u usporedbi s njegovom sporom sistemskom eliminacijom. Potonje može dovesti do nakupljanja lijeka tijekom njegove dugotrajne primjene, što se pokazalo nakon sedmodnevne primjene AF preko Disakhalera u dozi od 1000 μg 2 puta dnevno kod 12 zdravih dobrovoljaca, kod kojih je koncentracija AF u krvnoj plazmi povećan za 1,7 puta u usporedbi s koncentracijom nakon pojedinačne doze od 1000 mcg. Nakupljanje je popraćeno povećanjem supresije kortizola u plazmi (95% naspram 47%).

    Zaključak

    Bioraspoloživost inhalacijskih kortikosteroida ovisi o molekuli lijeka, o sustavu dostave lijeka u respiratorni trakt, o tehnici inhalacije i sl. Lokalnom primjenom ICS-a dolazi do puno boljeg unosa lijekova iz dišnih puteva. trakta, dulje se zadržavaju u tkivima respiratornog trakta te je osigurana visoka selektivnost lijekova, posebice flutikazona propionata i budezonida, bolji omjer učinak/rizik i visok terapijski indeks lijekova. Unutarstanična esterifikacija budezonida masnim kiselinama u tkivima respiratornog trakta dovodi do lokalne retencije i stvaranja "depoa" neaktivnog, ali sporo regenerirajućeg slobodnog budezonida. Štoviše, velika intracelularna zaliha konjugiranog budezonida i postupno oslobađanje slobodnog budezonida iz konjugiranog oblika mogu produžiti zasićenje receptora i protuupalno djelovanje budezonida, unatoč njegovom nižem afinitetu za GCS receptor u usporedbi s flutikazonpropionatom i beklometazonom. monopropionat. Do danas postoje izolirani podaci o farmakokinetičkim studijama vrlo obećavajućeg i vrlo učinkovitog lijeka mometazon furoata, koji, u nedostatku bioraspoloživosti pri inhalaciji, pokazuje visoko protuupalno djelovanje u bolesnika s astmom.

    Dugotrajna izloženost i odgođena zasićenost receptora osiguravaju produljenje protuupalnog djelovanja budezonida i flutikazona u respiratornom traktu, što može poslužiti kao osnova za jednokratno propisivanje lijekova.

    Za upite o literaturi obratite se uredniku

    Književnost
    1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. i sur. Bioraspoloživost i metabolizam mometazon furoata nakon primjene inhalatorima s doziranim dozama i inhalatorima suhog praha kod zdravih dobrovoljaca // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236 (prikaz, stručni).
    2. Barnes P. J. Inhalacijski glukokortikoidi: novi razvoji relevantni za ažuriranje smjernica za liječenje astme // Respir. Med. 1996.; 9:379-384
    3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Učinkovitost i sigurnost inhalacijskih kortikosteroida //Am. J. Respir. krit. Care Med 1998; 157:51-53
    4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalacijska isporuka lijeka iz sedam različitih odstojnika Thorax 1996; 51: 835-840.
    5. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. i sur. Inhalacijski uređaj utječe na taloženje u plućima i bronhodilatacijski učinak terbutalina //Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996.; 153: 1636-1640.
    6. Brattsand R. Koji čimbenici određuju protuupalno djelovanje i selektivnost inhalacijskih steroida // Eur. Respir. vlč. 1997.; 7:356-361.
    7. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. i sur. Beklometazon dipropionat: apsolutna bioraspoloživost, farmakokinetika i metabolizam nakon intravenske, oralne, intranazalne i inhalacijske primjene u muškaraca // Br. J.Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
    8. Derendorf H. Farmakokinetička i farmakodinamička svojstva inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na učinkovitost i sigurnost // Respir. Med. 1997.; 91 (Suppl. A): 22-28.
    9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. i sur. Raspodjela inhaliranog flutikazon propionata između ljudskog plućnog tkiva i seruma in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10:1496-1499.
    10. Smjernice za dijagnozu i liječenje astme. Izvješće stručnog panela, br. 2. Nacionalni instituti za zdravlje, Bethesda, MD. (Objava N.I.P. br. 97-4051).
    11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Otapanje, vezanje tkiva i kinetika vezanja receptora inhalacijskih glukokortikoida // Eur. Recept. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
    12. Hogger P., Rohdewald P. Kinetika vezanja flutikazon propionata na ljudski glukokortikoidni receptor. Steroidi 1994.; 59:597-602.
    13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Receptorski afinitet, ekspresija proteina i klinička učinkovitost inhalacijskih glukokortikoida // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996.; 153: A 336.
    14. Jackson W. F. Nebulizirana terapija Budesonida u znanstvenom i praktičnom pregledu astme. Oxford, 1995: 1-64.
    15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Imunološki test beklometazon 17-, 21-dipropionata i metabolita. U: Reid E, Robinson JD, Wilson I, ur. Bioanalysis of drugs and metabolites, New York, 1988: 77-86.
    16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Smanjenje taloženja u plućima aerosola pod tlakom budezonida koji je rezultat statičke promjene? U plastičnim odstojnicima // Dostava lijeka u pluća. 1996.; 7:17-18.
    17. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. i sur. Produljeno oslobađanje glukokortikoda budezonila i flutikazonpropionata iz tkiva dišnih putova u usporedbi s beklometazondipropionatom i hidrokortizonom (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1994; 149: A466.
    18. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. et al. Reverzibilna konjugacija budezonida s masnom kiselinom: novi mehanizam za produženo zadržavanje lokalno primijenjenog steroida u tkivu dišnih puteva // Drug. metabolizam. Dispos. 1998; v. 26 broj 7: 623-630.
    19. Pedersen S., Byrne P. O. Usporedba učinkovitosti i sigurnosti inhalacijskih kortikosteroida u astmi // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
    20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Visoke doze su učinkovitije od niskih doza inhalacijskih kortikosteroida na početku liječenja u bolesnika s umjereno teškom astmom (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997.; 155: A 349.
    21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S i sur. Farmakokinetika i sistemski učinci inhaliranog flutikazonpropionata u zdravih ispitanika // Br. J.Clin. Pharmacol. 1997.; 43:155-161.
    22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Taloženje budezonida iz Turbuhalera u plućima dvostruko je veće od inhalatora s odmjerenom dozom pod pritiskom p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
    23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Adrenalna supresija u astmatične djece liječene visokom dozom flutikason propionata (sažetak) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997.; 155. br. 4 (2. dio od 2 dijela): A 356l.
    24. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. i sur. Gastrointestinalna apsorpcija inhaliranog budezonida i beklometazona: ima li značajan sistemski učinak? // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1995.; 151 (br. 4 dio 2): A 3753.
    25. Tunec A.K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilno stvaranje estera masnih kiselina budezonida, glukokortikoida protiv astme, u mikrosomima pluća i jetre ljudi // Drug. Metabolički. Dispos. 1997.; 25:1311-1317.
    26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Odnos između koncentracije inhaliranog budezonida u plućnom tkivu i krvnoj plazmi // Biopharm Drug. Dispos. 1993.; 14:455-459.
    27. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. i sur. Farmakološka važnost reverzibilne konjugacije budezonida s masnom kiselinom u staničnoj liniji štakora in vitro // Am. J. Respir. stanica. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
    28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilnost i receptorski afinitet glukokortikoida // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137:161-167.
    29. Dietzel K. i sur. Ciklesonid: steroid koji se aktivira na licu mjesta // Prog. Respir. Rez. Basel. Karger. 2001: v. 31; str. 91-93 (prikaz, stručni).

    Catad_tema Bronhijalna astma i KOPB - članci

    Catad_tema Pedijatrija - Članci

    L.D. Goryachkina, N.I. Iljina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Černjak

    Glavni cilj liječenja bolesnika s bronhijalnom astmom je postizanje i dugotrajno održavanje kontrole nad bolešću. Liječenje treba započeti procjenom trenutne kontrole astme, a količinu terapije treba redovito revidirati kako bi se osiguralo postizanje kontrole.

    Liječenje bronhijalne astme (BA) uključuje:

    1. Mjere eliminacije usmjerene na smanjenje ili eliminaciju izloženosti uzročnim alergenima ().
    2. Farmakoterapija.
    3. Alergeno-specifična imunoterapija (ASIT).
    4. Edukacija pacijenata.

    FARMAKOTERAPIJA

    Za liječenje astme u djece koriste se lijekovi koji se mogu podijeliti u dvije velike skupine:

    1. Sredstva osnovne (potporne, protuupalne) terapije.
    2. Simptomatska sredstva.

    DO lijekovi za osnovnu terapiju odnositi se:

    • lijekovi (PM) s protuupalnim i/ili profilaktičkim učinkom (glukokortikosteroidi (GCS), antileukotrienski lijekovi, kromoni, anti-IgE lijekovi);
    • dugodjelujući bronhodilatatori (dugodjelujući β2-agonisti, pripravci teofilina sa sporim oslobađanjem).

    Najveću kliničku i patogenetsku učinkovitost pokazuje primjena inhalacijskih kortikosteroida (IGCS). Sva sredstva osnovne protuupalne terapije uzimaju se svakodnevno i dugo. Načelo redovite uporabe osnovnih lijekova omogućuje postizanje kontrole nad bolešću. Treba napomenuti da je u našoj zemlji registriran samo stabilan režim doziranja za osnovnu terapiju BA u djece kombiniranim pripravcima koji sadrže ICS (s pauzom od 12 sati). Druge sheme za korištenje kombiniranih lijekova u djece nisu dopuštene.

    DO simptomatska sredstva odnositi se:

    • inhalacijski kratkodjelujući β2-agonisti;
    • antikolinergički lijekovi;
    • pripravci teofilina s trenutnim otpuštanjem;
    • oralni kratkodjelujući β 2 -agonisti.

    Simptomatski lijekovi se također nazivaju lijekovima za hitne slučajeve. Moraju se koristiti za otklanjanje bronhijalne opstrukcije i njezine popratne akutni simptomi(zviždanje, stezanje u prsima, kašalj). Ovaj režim uporabe droga naziva se "na zahtjev".

    PUTEVI ISPORUKE LIJEKA

    Lijekovi za liječenje astme daju se na različite načine: oralno, parenteralno i inhalacijom (potonji je poželjniji). Prilikom odabira uređaja za inhalaciju uzimaju se u obzir učinkovitost isporuke lijeka, trošak/učinkovitost, jednostavnost uporabe i dob bolesnika (tablica 1.). Za inhalaciju kod djece koriste se tri vrste uređaja: raspršivači, aerosolni inhalatori s doziranim dozama (MAI) i inhalatori suhog praha.

    Tablica 1. Načini isporuke lijekova u AD (dobni prioriteti)

    Sredstva Preporučeno
    dobna skupina         		Komentari
    Aerosolni inhalator s doziranim dozama (MAI) > 5 godina Teško je uskladiti trenutak udisanja i pritiskanja ventila limenke (osobito za djecu). Oko 80% doze se taloži u orofarinksu, potrebno je isprati usta nakon svake inhalacije kako bi se smanjila sistemska apsorpcija.
    ppm aktiviran dahom > 5 godina Primjena ovaj alat isporuka je indicirana za bolesnike koji nisu u stanju koordinirati trenutak udisanja i pritiska na ventil konvencionalnih PPI. Ne može se koristiti ni s jednim od postojećih odstojnika, osim s "optimizatorom" za ovu vrstu inhalatora
    Inhalator praha (PI) ≥ 5 godina Uz pravilnu tehniku ​​uporabe, učinkovitost inhalacije može biti veća nego kod primjene PDI. Isperite usta nakon svake upotrebe
    odstojnik > 4 godine
    < 4 лет при
    primjena
    zaštitna maska    		 Korištenje odstojnika smanjuje sedimentaciju lijeka u orofarinksu, omogućuje korištenje PDI s većom učinkovitošću, u slučaju maske (u kompletu s odstojnikom) može se koristiti kod djece mlađe od 4 godine
    Nebulizator < 2 лет
    (pacijenata bilo koje
    dobi, koja
    ne mogu koristiti
    odstojnik ili
    spacer/facial
    maska)    		 Optimalno vozilo za dostavu lijekova za korištenje u specijaliziranim odjelima i jedinicama intenzivne njege, kao i u hitnoj pomoći, jer zahtijeva najmanje napora od pacijenta i liječnika

    PROTUUPALNI (BAZNI) LIJEKOVI

    I. Inhalacijski glukokortikosteroidi i kombinirana sredstva koja sadrže glukokortikosteroide

    Trenutno je najviše IGCS-a učinkoviti lijekovi za kontrolu astme, stoga se preporučuju za liječenje perzistentne astme bilo koje težine A. U djece školske dobi bolesnika koji boluju od astme, terapija održavanja ICS-om može kontrolirati simptome astme, smanjiti učestalost egzacerbacija i broj hospitalizacija, poboljšati kvalitetu života, poboljšati funkciju vanjskog disanja, smanjiti bronhijalnu hiperreaktivnost i smanjiti bronhokonstrikciju tijekom vježbe A. ICS-a u djece predškolske dobi s astmom dovodi do klinički značajnog poboljšanja, uključujući ocjenjivanje dnevnog i noćnog kašlja, zviždanja i dispneje, tjelesne aktivnosti, uporabe lijekova za spašavanje i korištenja resursa zdravstvenog sustava.

    U djece se koriste sljedeći ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Doze lijekova koji se koriste za osnovnu terapiju dijele se na niske, srednje i visoke. Uzimanje ICS-a u malim dozama je sigurno, pri propisivanju većih doza potrebno je biti svjestan mogućnosti nuspojava. Ekvipotentne doze prikazane u tablici 2. empirijski su razvijene, stoga pri odabiru i promjeni ICS-a treba voditi računa o individualnim karakteristikama bolesnika (odgovor na terapiju).

    Tablica 2. Ekvipotentne dnevne doze ICS-a

    droga* Niska dnevna doza
    doze (mcg)         		Prosječno dnevno
    doze (mcg)         		Visoka dnevna doza
    doze (mcg)

    Doze za djecu mlađu od 12 godina
    beklometazon dipropionat 100–200 > 200–400 > 400
    Budezonid 100–200 > 200–400 > 400
    Flutikazon 100–200 > 200–500 > 500

    Doze za djecu stariju od 12 godina
    beklometazon dipropionat 200–500 > 500–1000 > 1000–2000
    Budezonid 200–400 > 400–800 > 800–1600
    Flutikazon 100–250 > 250–500 > 500–1000

    * Usporedbe lijekova temelje se na usporednim podacima o učinkovitosti.

    Inhalacijski kortikosteroidi dio su kombiniranih lijekova za liječenje astme. Ovi lijekovi su Seretide (salmeterol + flutikazon propionat) i Symbicort (formoterol + budezonid). Veliki broj kliničkih studija pokazao je da je kombinacija dugodjelujućih β2-agonista i niske doze ICS učinkovitija od povećanja doze potonjeg. Kombinirana terapija salmeterolom + flutikazonom (u jednom inhalatoru) potiče bolju kontrolu astme nego dugodjelujući β2-adrenergički agonist i ICS u zasebnim inhalatorima. Na pozadini dugotrajne terapije salmeterolom + flutikazonom, gotovo svaki drugi bolesnik može postići potpunu kontrolu astme (prema studiji koja je uključivala bolesnike u dobi od 12 godina i više). Također je značajno poboljšanje u pokazateljima učinkovitosti terapije (PSV, FEV1, učestalost egzacerbacija, kvaliteta života). U slučaju da se primjenom niskih doza inhalacijskih kortikosteroida u djece ne postigne kontrola astme, preporuča se prijelaz na kombiniranu terapiju, koja može biti dobra alternativa povećanju doze inhalacijskih kortikosteroida. To je pokazano u novoj prospektivnoj, multicentričnoj, dvostruko slijepoj, randomiziranoj studiji s paralelnim skupinama u trajanju od 12 tjedana u kojoj je uspoređivana učinkovitost kombinacije salmeterola + flutikazona (50/100 µg dva puta dnevno) u odnosu na dvostruku dozu flutikazonpropionata ( 200 µg dva puta dnevno) puta na dan) u 303 djece u dobi od 4-11 godina s upornim simptomima astme, unatoč prethodnoj terapiji niskim dozama glukokortikosteroida. Pokazalo se da redovita uporaba kombinacije salmeterol + flutikazon (Seretide) sprječava simptome i osigurava kontrolu astme jednako učinkovito kao dvostruka doza ICS-a. Liječenje Seretidom povezano je s izraženijim poboljšanjem plućne funkcije i smanjenjem potrebe za lijekovima za ublažavanje simptoma astme, uz dobru podnošljivost: u skupini koja je primala Seretide povećanje jutarnjeg PSV-a je 46% veće, a broj djece s totalna odsutnost potreba za "terapijom spašavanja" veća je za 53% nego u skupini koja je primala flutikazon. Terapija kombinacijom formoterola + budezonida kao dijela jednog inhalatora osigurava bolju kontrolu simptoma astme u usporedbi sa samim budezonidom u bolesnika u kojih prethodno ICS nije omogućio kontrolu simptoma.

    Utjecaj ICS-a na rast

    Nekontrolirana ili teška astma usporava rast djece i smanjuje ukupnu visinu. Niti jedna od dugotrajnih kontroliranih studija nije pokazala statistički ili klinički značajan učinak na rast ICG terapije u dozi od 100-200 mcg/dan. Usporavanje linearnog rasta moguće je uz dugotrajnu primjenu bilo koje visoke doze ICS-a. Međutim, djeca s astmom koja primaju ICS postižu normalan rast, iako ponekad kasnije od druge djece.

    Učinak ICS-a na koštano tkivo

    Nijedna studija nije pokazala statistički značajno povećanje rizika od prijeloma kostiju u djece koja primaju ICS.

    Utjecaj ICS-a na hipotalamus-hipofizno-nadbubrežni sustav

    IGCS terapija u dozi IGCS i oralna kandidijaza

    Klinički drozd je rijedak i vjerojatno je povezan s istodobnom antibiotskom terapijom, visokim dozama ICS-a i visokom učestalošću inhalacije. Korištenjem odstojnika i ispiranjem usta smanjuje se učestalost kandidijaze.

    Ostale nuspojave

    U pozadini redovite bazične protuupalne terapije nije došlo do povećanja rizika od katarakte i tuberkuloze.

    II. Antagonisti leukotrienskih receptora

    Antileukotrienski lijekovi (zafirlukast, montelukast) pružaju djelomičnu zaštitu od bronhokonstrikcije uzrokovane vježbanjem nekoliko sati nakon primjene. Dodavanje lijekova protiv leukotriena liječenju u slučaju nedovoljnog odgovora na niske doze glukokortikosteroida osigurava skromno kliničko poboljšanje, uključujući statistički značajno smanjenje učestalosti egzacerbacija. Terapija antileukotrienima pokazala se klinički učinkovitom u djece starije od 5 godina u svim razinama astme, ali su ti lijekovi općenito manje učinkoviti od niskih doza ICS-a. Lijekovi protiv leukotriena mogu se koristiti za poboljšanje terapije u djece s umjerenom astmom u slučajevima kada bolest nije dovoljno kontrolirana niskim dozama glukokortikosteroida. Kada se antagonisti leukotrienskih receptora koriste kao monoterapija u bolesnika s teškim i umjerenim BA, bilježi se umjereno poboljšanje plućne funkcije (u djece od 6 godina i starije) i kontrola BA (u djece od 2 godine i starije) B . Zafirlukast je umjereno učinkovit na respiratornu funkciju u djece od 12 godina i starije s umjerenom do teškom astmom A.

    III. Cromons

    Nedokromil i kromoglička kiselina su manje učinkoviti od inhalacijskih kortikosteroida u odnosu na kliničke simptome, respiratornu funkciju, astmu tjelesnog napora, hiperreaktivnost dišnih putova. Dugotrajna terapija kromoglicijskom kiselinom u astmi u djece ne razlikuje se značajno po djelotvornosti od placeba A. Nedocromil, primijenjen prije vježbanja, smanjuje težinu i trajanje bronhokonstrikcije uzrokovane njime. Cromoni su kontraindicirani tijekom pogoršanja astme, kada je potrebna intenzivna terapija brzodjelujućim bronhodilatatorima. Uloga kromona u osnovnoj terapiji astme u djece (osobito predškolske dobi) ograničena je zbog nedostatka dokaza o njihovoj učinkovitosti. Meta-analiza provedena 2000. godine nije dopustila donošenje jednoznačnog zaključka o djelotvornosti kromogličke kiseline kao sredstva bazične terapije BA u djece B. Treba imati na umu da se lijekovi ove skupine ne mogu koristiti za početno liječenje umjerene i teške astme. Primjena kromona kao osnovne terapije moguća je u bolesnika s potpunom kontrolom simptoma astme. Cromone se ne smiju kombinirati s dugodjelujućim β2-agonistima, budući da uporaba ovih lijekova bez ICS-a povećava rizik od smrti od astme.

    IV. Anti-IgE lijekovi

    Ovo je temeljno nova klasa lijekova koji se danas koriste za poboljšanje kontrole teške trajne atopijske astme. Omalizumab je najviše proučavan, prvi i jedini lijek koji se preporučuje za primjenu u djece starije od 12 godina. Visoka cijena liječenja omalizumabom, kao i potreba mjesečnih posjeta liječniku radi injekcije lijeka, opravdani su u bolesnika koji zahtijevaju ponovljene hospitalizacije, hitnu medicinsku pomoć, primjenu visokih doza inhalacijskih i/ili sistemskih kortikosteroida.

    V. Dugodjelujući metilksantini

    Teofilin je značajno učinkovitiji od placeba u kontroli astme i poboljšanju funkcije pluća, čak i pri dozama ispod uobičajeno preporučenog terapijskog rasponaA. Međutim, primjena teofilina u liječenju astme u djece je problematična zbog mogućnosti ozbiljnih, brzih (srčana aritmija, smrt) i odgođenih (ponašanje, problemi u učenju) nuspojava. S tim u vezi, primjena teofilina je moguća samo pod strogom farmakodinamičkom kontrolom.

    VI. β2-agonisti dugog djelovanja Dugodjelujući inhalacijski β2-agonisti

    Ova skupina lijekova učinkovita je u održavanju kontrole BA (slika 1.). Trajno se koriste samo u kombinaciji s ICS-om i propisuju se samo kada standardne početne doze ICS-a ne postižu kontrolu astme. Učinak ovih lijekova traje 12 sati. Formoterol u obliku inhalacije ispoljava svoj terapeutski učinak (opuštanje glatkih mišića bronha) nakon 3 minute, maksimalni učinak razvija se 30-60 minuta nakon udisanja. Salmeterol počinje djelovati relativno sporo, značajan učinak se bilježi 10-20 minuta nakon udisanja pojedinačne doze (50 mcg), a učinak usporediv s onim nakon uzimanja salbutamola razvija se nakon 30 minuta. Zbog sporog početka djelovanja, salmeterol se ne smije koristiti za liječenje akutnih simptoma astme. Budući da se djelovanje formoterola razvija brže od djelovanja salmeterola, to omogućuje korištenje formoterola ne samo za prevenciju, već i za ublažavanje simptoma astme. Međutim, prema GINA preporuke 2006, dugodjelujući β2-agonisti mogu se koristiti samo u bolesnika koji već primaju redovitu terapiju održavanja ICS-om.

    Slika 1. Klasifikacija β2-agonista

    Djeca dobro podnose liječenje dugodjelujućim inhalacijskim β 2 -agonistima, čak i uz produljenu primjenu, a njihove nuspojave su usporedive s onima kratkodjelujućih β 2 -agonista (ako se koriste na zahtjev). Lijekove ove skupine treba propisivati ​​samo uz osnovnu terapiju ICS-a, budući da monoterapija dugodjelujućim β2-agonistima bez ICS-a povećava vjerojatnost smrti bolesnika! Zbog oprečnih podataka o učinku na egzacerbacije astme, ovi lijekovi nisu lijekovi izbora za bolesnike koji trebaju propisati dvije ili više terapija održavanja.

    Oralni β2-adrenergički agonisti dugog djelovanja

    Preparati u ovoj skupini uključuju oblike doziranja salbutamola dugog djelovanja. Ovi lijekovi mogu pomoći u kontroli noćnih simptoma astme. Mogu se koristiti uz inhalacijske kortikosteroide ako standardne doze potonjih ne osiguravaju odgovarajuću kontrolu noćnih simptoma. Moguće nuspojave uključuju stimulaciju kardiovaskularnog sustava, anksioznost i tremor. Kod nas se lijekovi ove skupine rijetko koriste u pedijatriji.

    VII. Antikolinergički lijekovi

    Inhalacijski antikolinergici se ne preporučuju za dugotrajnu primjenu (osnovna terapija) u djece s astmom.

    VIII. Sistemski GCS

    Unatoč činjenici da su sistemski kortikosteroidi učinkoviti protiv AD, potrebno je uzeti u obzir razvoj nuspojava tijekom dugotrajne terapije, kao što su depresija hipotalamus-hipofizno-nadbubrežnog sustava, debljanje, steroidni dijabetes, katarakta, hipertenzija , usporavanje rasta, imunosupresija, osteoporoza, mentalni poremećaji . S obzirom na rizik od nuspojava pri dugotrajnoj primjeni, oralne kortikosteroide treba koristiti u djece s astmom samo u slučaju teških egzacerbacija, kao u pozadini virusna infekcija, kao i u njezinoj odsutnosti.

    HITNI LIJEKOVI

    Brzodjelujući inhalacijski β 2 -agonisti (kratkodjelujući β 2 -agonisti) najučinkovitiji su od postojećih bronhodilatatora, oni su lijekovi izbora za liječenje akutnog bronhospazma A (slika 1.). Ova skupina lijekova uključuje salbutamol, fenoterol i terbutalin (tablica 3).

    Tablica 3. Hitni lijekovi za astmu

    Lijek Doza Nuspojave Komentari

    β2-agonisti
    salbutamol (DAI) 1 doza - 100 mcg
    1-2 inhalacije
    do 4 puta dnevno    		 tahikardija, tremor,
    glavobolja, razdražljivost    		 Preporuča se samo u načinu rada na zahtjev
    Salbutamol (otopina
    za terapiju nebulizatorom)    		 2,5 mg/2,5 ml
    fenoterol (DAI) 1 doza - 100 mcg
    1-2 inhalacije
    do 4 puta dnevno
    Fenoterol (otopina
    za terapiju nebulizatorom)    		 1 mg/ml

    Antikolinergički lijekovi
    Ipratropij bromid (DAI) od 4 godine 1 doza - 20 mcg
    2-3 inhalacije
    do 4 puta dnevno    		 Manje
    suhoća
    i neugodno
    okus u ustima    		 Uglavnom
    koristi se kod djece
    do 2 godine
    Ipratropij bromid (otopina za terapiju nebulizatorom) 250 mcg/ml

    Kombinirani lijekovi
    Fenoterol + ipratropij bromid (DAI) 2 inhalacije do 4 puta dnevno tahikardija, tremor, glavobolja,
    razdražljivost, lagana suhoća i loš okus u ustima    		 Nuspojave su karakteristične
    učinci indicirani za
    svaki od dolaznih
    u kombinaciji
    fondovi
    Fenoterol + ipratropij
    bromid (otopina
    za terapiju nebulizatorom)    		 1–2 ml

    Teofilin kratkog djelovanja
    Eufillin u bilo kojem oblik doziranja 150 mg
    > 3 godine
    12-24 mg/kg/dan    		 Mučnina, povraćanje,
    glavobolja,
    tahikardija,
    kršenja
    brzina otkucaja srca     		Trenutno
    Korištenje
    eufillina u djece za
    ublažavanje simptoma
    BA nije opravdana

    Antikolinergici imaju ograničenu ulogu u liječenju astme u djece. Meta-analiza studija ipratropij bromida u kombinaciji s β2-agonistima u egzacerbacijama astme pokazala je da je primjena antikolinergičkog lijeka popraćena statistički značajnim (iako skromnim) poboljšanjem plućne funkcije i smanjenjem rizika od hospitalizacije.

    OSTVARIVANJE KONTROLE ASTME

    Tijekom liječenja potrebno je provoditi stalnu evaluaciju i korekciju terapije na temelju promjena u razini kontrole astme. Cijeli ciklus terapije uključuje:

    • procjena razine kontrole nad BA;
    • liječenje usmjereno na postizanje kontrole;
    • tretman za održavanje kontrole.

    Procjena razine kontrole nad astmom

    Kontrola astme je složen koncept koji uključuje kombinaciju sljedećih pokazatelja:

    • minimalni ili nikakav (≤ 2 epizode tjedno) dnevni simptomi astme;
    • nedostatak ograničenja u svakodnevnoj aktivnosti i tjelesnoj aktivnosti;
    • odsutnost noćnih simptoma i buđenja zbog astme;
    • minimalna ili nikakva potreba (≤ 2 epizode tjedno) za kratkodjelujućim bronhodilatatorima;
    • normalna ili skoro normalna funkcija pluća;
    • nema egzacerbacija astme.

    Prema GINA 2006, postoje tri razine kontrole astme: kontrolirana, djelomično kontrolirana i nekontrolirana astma. Trenutno je razvijeno nekoliko alata za cjelovitu procjenu razine kontrole nad astmom. Jedan od tih alata je Kontrolni test dječje astme (Childhood Asthma Control Test) u dobi od 4 do 11 godina, validirani upitnik koji omogućuje liječniku i pacijentu (roditelju) da brzo procijene ozbiljnost manifestacija astme i potrebu za povećanjem volumen terapije. Test se sastoji od 7 pitanja, s pitanjima 1-4 za dijete (ljestvica ocjene od 4 boda: 0 do 3 boda) i pitanjima 5-7 za roditelje (ljestvica od 6 točaka: 0 do 5 bodova). Rezultat testa je zbroj bodova za sve odgovore u bodovima (maksimalna ocjena je 27 bodova). Rezultat od 20 ili više odgovara kontroliranoj astmi, 19 ili manje znači da astma nije učinkovito kontrolirana; pacijentu se savjetuje da potraži pomoć liječnika kako bi revidirao plan liječenja. U tom slučaju također je potrebno pitati dijete i njegove roditelje o lijekovima za svakodnevnu uporabu kako bi se uvjerili da je tehnika inhalacije ispravna i da se pridržava režima liječenja. Kontrolno testiranje astme može se obaviti na www.astmatest.ru.

    Liječenje za održavanje kontrole

    Izbor terapija lijekovima ovisi o trenutnoj razini kontrole astme i trenutnoj terapiji bolesnika. Dakle, ako dosadašnja terapija ne daje kontrolu nad astmom, potrebno je povećati volumen terapije (preći na viši stupanj) dok se ne postigne kontrola. U slučaju održavanja kontrole nad BA 3 mjeseca ili više, moguće je smanjiti količinu terapije održavanja kako bi se postigla minimalna količina terapije i najniže doze lijekova dovoljne za održavanje kontrole. Ako se postigne djelomična kontrola astme, treba razmotriti povećanje obujma terapije, uzimajući u obzir dostupnost učinkovitijih pristupa liječenju (tj. mogućnost povećanja doze ili dodavanja drugih lijekova), njihovu sigurnost, cijenu i pacijenta. zadovoljstvo postignutom razinom kontrole.

    Većina lijekova za liječenje AD ima povoljan profil koristi/rizik u usporedbi s lijekovima za liječenje drugih kroničnih bolesti. Svaka faza uključuje mogućnosti liječenja koje mogu poslužiti kao alternativa za izbor terapije održavanja za astmu, iako nisu iste u smislu učinkovitosti. Volumen terapije se povećava od koraka 2 do koraka 5; iako u koraku 5 izbor liječenja također ovisi o dostupnosti i sigurnosti lijekova. U većine bolesnika sa simptomima perzistentne astme koji prethodno nisu primali terapiju održavanja, liječenje treba započeti u stadiju 2. Ako su simptomi astme pri početnom pregledu izrazito izraženi i ukazuju na nedostatak kontrole, liječenje treba započeti u 3. stupnju (tablica 4). Bolesnici bi trebali koristiti brzodjelujuće bronhodilatatore u svakoj fazi terapije kako bi se brzo ublažili simptomi astme. Međutim, redovita uporaba lijekova za ublažavanje simptoma jedan je od znakova nekontrolirane astme, što ukazuje na potrebu povećanja terapije održavanja. Stoga je smanjenje ili otklanjanje potrebe za hitnim lijekovima važan cilj liječenja i kriterij učinkovitosti terapije.

    Tablica 4. Korespondencija terapijskih koraka s kliničkim karakteristikama AD

    Faze terapije Kliničke karakteristike bolesnika
    1. faza Kratkotrajni (do nekoliko sati) simptomi astme u danju(kašalj, piskanje, dispneja koja se javlja ≤ 2 puta tjedno ili još rjeđi noćni simptomi). U interiktalnom razdoblju nema manifestacija astme i noćnih buđenja, funkcija pluća je u granicama normale. PSV ≥ 80% očekivanih vrijednosti
    2. faza Simptomi astme češće od 1 puta tjedno, ali manje od 1 puta dnevno. Egzacerbacije mogu ometati aktivnost bolesnika i noćni san. Noćni simptomi više od 2 puta mjesečno. Funkcionalni pokazatelji vanjskog disanja unutar dobne norme. U interiktalnom razdoblju - nema manifestacija astme i noćnih buđenja, podnošljivost tjelesna aktivnost nije smanjena. PSV ≥ 80% očekivanih vrijednosti
    Korak 3 Simptomi astme javljaju se svakodnevno. Eksacerbacije remete tjelesnu aktivnost djeteta i noćni san. Noćni simptomi više od jednom tjedno. U interiktalnom razdoblju bilježe se epizodični simptomi, promjene u funkciji vanjskog disanja traju. Tolerancija vježbanja može biti smanjena. PSV 60–80% očekivanih vrijednosti
    4. korak Česta (nekoliko puta tjedno ili dnevno, nekoliko puta dnevno) pojava simptoma astme, česti noćni napadi astme. Česte egzacerbacije bolesti (1 put u 1-2 mjeseca). Ograničenje tjelesne aktivnosti i teška kršenja funkcije vanjskog disanja. U razdoblju remisije ostaju kliničke i funkcionalne manifestacije bronhijalne opstrukcije. PSV ≤ 60% očekivanih vrijednosti
    Korak 5 Dnevni i noćni simptomi, nekoliko puta dnevno. Ozbiljno ograničenje tjelesne aktivnosti. Teška plućna disfunkcija. Česte egzacerbacije (1 put mjesečno ili više). U razdoblju remisije ostaju izražene kliničke i funkcionalne manifestacije bronhijalne opstrukcije. PSV< 60% от должных значений

    1. faza, koji uključuje uporabu lijekova za ublažavanje simptoma na zahtjev, namijenjen je samo pacijentima koji nisu primali terapiju održavanja. Bolesnike s češćim pojavom simptoma ili epizodičnim pogoršanjem simptoma potrebno je liječiti na redovnoj bazi održavanja (uz lijekove za ublažavanje simptoma prema potrebi.

    Koraci 2-5 uključuju kombinaciju lijeka za ublažavanje simptoma (po potrebi) uz redovitu terapiju održavanja. Niske doze ICS-a preporučuju se kao početna terapija održavanja astme u bolesnika bilo koje dobi u stadiju 2. Alternativni lijekovi su inhalacijski antikolinergici, kratkodjelujući oralni β2-agonisti ili kratkodjelujući teofilin. Međutim, ovi lijekovi imaju sporiji početak djelovanja i veću učestalost nuspojava.

    U koraku 3 preporučuje se kombinacija niske doze ICS-a s dugodjelujućim inhalacijskim (β2-agonist) fiksnom kombinacijom. Zbog aditivnog učinka kombinirane terapije, niske doze ICS-a obično su dovoljne za pacijente; povećanje u dozi ICS-a potreban je samo za bolesnike čija je astma pod kontrolom.nije postignut nakon 3-4 mjeseca terapije.Dugodjelujući β2-agonist formoterol, koji karakterizira brz početak djelovanja kada se koristi kao monoterapija ili kao dio fiksne kombinacije s budezonidom, pokazao se ne manje učinkovitim za olakšanje akutne manifestacije BA od kratkodjelujućih β 2 -agonista. Međutim, ne preporučuje se monoterapija formoterolom za ublažavanje simptoma, a ovaj lijek uvijek treba koristiti samo u kombinaciji s ICS-om. U sve djece, a posebno u djece u dobi od 5 godina i mlađe, kombinirana terapija je proučavana u manjoj mjeri nego u odraslih. Međutim, nedavna studija je pokazala da je dodatak dugodjelujućih β2-agonista učinkovitiji od povećanja doze ICS-a. Druga mogućnost liječenja je povećanje doze ICS-a na srednje doze. Za pacijente bilo koje dobi koji primaju srednje ili visoke doze ICS-a pomoću PAI-a, preporuča se uporaba razmaknice kako bi se poboljšala isporuka lijeka u respiratorni trakt, smanjio rizik od orofaringealnih nuspojava i sistemska apsorpcija lijeka. Druga alternativna mogućnost liječenja u koraku 3 je kombinacija niske doze ICS-a s antileukotrienom. Umjesto antileukotriena može se koristiti niska doza teofilina s produljenim otpuštanjem. Ove mogućnosti liječenja nisu proučavane u djece u dobi od 5 godina i mlađe.

    Izbor lijekova za koraci 4 ovisi o prethodnom propisivanju u koracima 2 i 3. Međutim, redoslijed kojim se dodaju dodatni lijekovi treba se temeljiti na dokazima o usporednoj učinkovitosti iz kliničkih ispitivanja. Bolesnike koji nisu postigli kontrolu astme u 3. stadiju treba uputiti (ako je moguće) specijalistu za astmu kako bi se isključile alternativne dijagnoze i/ili uzroci astme koje je teško liječiti. Poželjni pristup liječenju u koraku 4 je uporaba kombinacije kortikosteroida u srednjoj ili visokoj dozi s dugodjelujućim inhalacijskim β 2 agonistom. Dugotrajna upotreba Visoke doze ICS-a povezane su s povećanim rizikom od nuspojava.

    Terapija koraci 5 potrebno za bolesnike koji nisu postigli učinak liječenja u pozadini primjene visokih doza glukokortikosteroida u kombinaciji s dugodjelujućim β2-agonistima i drugim lijekovima za terapiju održavanja. Dodavanje oralnih kortikosteroida drugim lijekovima za održavanje može povećati učinak liječenja, ali je popraćeno teškim nuspojavama. Bolesnika treba upozoriti na rizik od nuspojava; također treba razmotriti sve druge alternative liječenju astme.

    Sheme za smanjenje volumena osnovne terapije za BA

    Ako se kontrola BA postigne na pozadini osnovne terapije kombinacijom ICS-a i dugodjelujućeg β2-agonista i održava se najmanje 3 mjeseca, može se započeti s postupnim smanjenjem njegovog volumena: smanjenjem doze ICS-a za ne više od 50% unutar 3 mjeseca uz nastavak terapije β2 dugodjelujućim agonistom. Ako se potpuna kontrola održava tijekom terapije niskim dozama ICS-a i dugodjelujućim β2-agonistom 2 puta dnevno, potonje treba prekinuti i nastaviti terapiju ICSB-om. Postizanje kontrole u pozadini uporabe kromona ne zahtijeva smanjenje njihove doze.

    Druga shema za smanjenje volumena osnovne terapije u bolesnika koji primaju inhalacijske kortikosteroide i dugodjelujući β 2 agonist i uključuje ukidanje potonjeg u prvoj fazi uz nastavak monoterapije inhalacijskim kortikosteroidima u istoj dozi kao što je sadržana u fiksnoj kombinaciji . Nakon toga, postupno smanjite dozu ICS-a za najviše 50% tijekom 3 mjeseca, zadržavajući potpunu kontrolu nad BA. Monoterapija dugodjelujućim β2-agonistom bez ICS-a je neprihvatljiva, jer može biti popraćena povećanim rizikom smrti u bolesnika s astmom. Prekid terapije održavanja moguć je ako se održava potpuna kontrola astme uz primjenu minimalne doze protuupalnog lijeka, izostanak ponavljanja simptoma unutar jedne godine D .

    Prilikom smanjenja volumena protuupalne terapije treba uzeti u obzir spektar osjetljivosti bolesnika na alergene. Primjerice, prije sezone cvatnje u bolesnika s astmom i peludnom senzibilizacijom apsolutno je nemoguće smanjiti doze korištenih osnovnih sredstava, naprotiv, potrebno je povećati količinu protuupalne terapije za to razdoblje!

    Povećanje volumena osnovne terapije kao odgovor na gubitak kontrole astme

    Volumen terapije treba povećati u slučaju gubitka kontrole nad BA (povećanje učestalosti i ozbiljnosti simptoma BA, potreba za inhalacijskim β2-agonistima tijekom 1-2 dana, smanjenje mjerenja vršnog protoka ili pogoršanje tolerancija na vježbe). Volumen terapije BA prilagođava se tijekom cijele godine u skladu sa spektrom senzibilizacije uzročno značajnih alergena. Kombinacija bronhodilatatora (β2-agonisti, antikolinergici, metilksantini) i kortikosteroida koristi se za ublažavanje akutne bronhijalne opstrukcije u bolesnika s BA. Prednost treba dati inhalacijskim oblicima isporuke koji postižu brzi učinak s minimalnim ukupnim utjecajem na djetetov organizam.

    Trenutne preporuke za smanjenje doze različitih osnovnih lijekova mogu imati prilično visoku razinu dokaza (uglavnom B), ali se temelje na podacima iz studija koje su procjenjivale samo kliničke pokazatelje (simptomi, FEV1) i nisu određivale učinak smanjenog volumena terapije na aktivnost upale i strukturne promjene s astmom. Stoga preporuke za smanjenje obujma terapije zahtijevaju daljnja istraživanja usmjerena na procjenu procesa u podlozi bolesti, a ne samo kliničkih manifestacija.

    OBUKA PACIJENATA

    Obrazovanje je bitno sastavni dio cjelovit program liječenja djece oboljele od astme, a podrazumijeva uspostavljanje partnerskog odnosa između pacijenta, njegove obitelji i zdravstvenog radnika.

    Ciljevi obrazovnih programa:

    • informiranje o potrebi eliminacijskih mjera;
    • obuka u tehnici uporabe droga;
    • informiranje o osnovama farmakoterapije;
    • osposobljavanje za praćenje simptoma bolesti, mjerenje vršnog protoka (u djece starije od 5 godina), vođenje dnevnika samokontrole;
    • izrada individualnog plana djelovanja u slučaju pogoršanja.

    PROGNOZA

    U djece s ponavljajućim epizodama hripanja u pozadini SARS-a, koja u obiteljskoj anamnezi nemaju znakove atopije i atopijskih bolesti, simptomi astme obično nestaju u predškolske dobi i ne razvijaju se dalje, iako minimalne promjene plućne funkcije i bronhijalna hiperreaktivnost mogu perzistirati. Ako se zviždanje javlja u ranoj dobi (prije 2 godine) u odsutnosti drugih manifestacija obiteljske atopije, vjerojatnost da će simptomi potrajati u kasnijoj životnoj dobi je niska. Kod djece ranoj dobi s čestim epizodama hripanja, obiteljskom anamnezom astme i manifestacijama atopije, rizik od razvoja astme u dobi od 6 godina značajno je povećan. Muški spol je čimbenik rizika za AD u predpubertetskom razdoblju, ali postoji velika vjerojatnost da će bolest nestati u odrasloj dobi. Ženski spol je čimbenik rizika za perzistenciju astme u odrasloj dobi.

    Ljudmila Aleksandrovna Gorjačkina, voditelj Odjela za alergologiju SEI DPO "Ruska medicinska akademija poslijediplomskog obrazovanja" Roszdrava, prof. dr med. znanosti

    Natalija Ivanovna Iljina, glavni liječnik Državnog znanstvenog centra Ruske Federacije "Imunološki institut" FMBA, profesor, dr. med. znanosti, zaslužni doktor Ruske Federacije

    Leila Seymurovna Namazova, direktor Istraživačkog instituta za preventivnu pedijatriju i rehabilitacijsko liječenje Znanstvenog centra za zdravlje djece Ruske akademije medicinskih znanosti, voditelj Odjela za alergologiju i kliničku imunologiju Federalne obrazovne ustanove za pedijatriju Državne obrazovne ustanove visokog obrazovanja Stručno obrazovanje „Moskovska medicinska akademija po imenu II IH. Sechenov” Roszdrava, član Izvršnog odbora Unije pedijatara Rusije i Europskog društva pedijatara, profesor, dr. med. sci., glavni urednik časopisa "Pedijatrijska farmakologija"

    Ljudmila Mihajlovna Ogorodova, prorektor za znanstveni rad i poslijediplomskog usavršavanja, voditelj odjela fakultetske pedijatrije s tečajem dječjih bolesti medicinskog fakulteta Sibirske državne medicinske akademije Roszdrava, dopisni član Ruske akademije medicinskih znanosti, dr. med. znanosti, profesor

    Irina Valentinovna Sidorenko, glavni alergolog Moskovskog odbora za zdravstvo, izvanredni profesor, dr. sc. med. znanosti

    Galina Ivanovna Smirnova, profesor, Odjel za pedijatriju, Moskovska medicinska akademija imena V.I. IH. Sechenov» Roszdrav, dr. med. znanosti

    Boris Anatolijevič Černjak, voditelj Odjela za alergologiju i pulmologiju Irkutskog državnog instituta za poslijediplomsko medicinsko obrazovanje, Roszdrav

    Udio: