Kliničke smjernice kardiovaskularnog kontinuuma. Kardiovaskularni kontinuum: mogu li ACE inhibitori prekinuti začarani krug? Glavni pokazatelji hemodinamike

Nova paradigma: kardiovaskularni kontinuum.

Odavno je poznato da je pretilost često povezana s bolestima kao što su koronarna arterijska bolest, hipertenzija, srčani udari, moždani udar, aterogena dislipidemija, dijabetes tipa 2, giht, neplodnost, policistični jajnici, "venska tromboembolija", "apneja za vrijeme spavanja" itd. Razumijevanje odnosa viška masnog tkiva s kardiovaskularnim bolestima pojavilo se prije više od pola stoljeća. Poznati kliničar E.M. Tareev je 1948. napisao: "Ideja o hipertenziji najčešće je povezana s pretilim hiperstenikom, s mogućim kršenjem metabolizma proteina, sa začepljenjem krvi produktima nepotpune metamorfoze - kolesterolom, mokraćnom kiselinom..."

Dzau i Braunwald su 1991. godine predložili koncept kardiovaskularnog kontinuuma (cardiovascular continuum), koji je lanac uzastopnih događaja koji na kraju dovode do razvoja kongestivnog zatajenja srca i smrti pacijenta. Početne karike ove "fatalne kaskade" su kardiovaskularni čimbenici rizika, arterijska hipertenzija (AH) i dijabetes melitus. Mnogi se varaju, misleći da se srčani i moždani udari događaju iznenada, dapače, sve je predodređeno još u mladosti. Razumijevanje ovog koncepta omogućit će svjesniji pristup liječenju i prevenciji kardiovaskularnih bolesti.

Kardiovaskularni kontinuum- jedinstveni mehanizam deregulacije, uključujući sve patofiziološke procese koji vode od čimbenika rizika do bolesti, remodeliranja, dilatacije lijeve klijetke, stvaranja CHF (kroničnog zatajenja srca) i smrti. Suština fenomena leži u činjenici da čimbenici rizika kao što su hipertenzija, šećerna bolest, dislipidemija, hipertrofijom i dilatacijom lijeve klijetke, ili razvojem ateroskleroze, koronarne arterijske bolesti, akutnog infarkta miokarda, dovode do smrti i hibernacije. kardiomiocita, aktivacija tkiva i cirkulirajućih neurohormona, a kao rezultat toga i remodeliranje srca i stvaranje CHF.

Zauzvrat, kronično zatajenje srca dovodi ili do smrti zbog sve veće dekompenzacije, ili do po život opasnih tahi- i bradiaritmija do iznenadna smrt tako teško bolesnih pacijenata. Važna značajka kardiovaskularnog kontinuuma je da se od određenog stadija zatajenja srca događa napredovanje CHF prema općim obrascima koji su praktički neovisni o etiologiji bolesti.

U napredovanju disfunkcije i remodeliranju miokarda kod KVB i CHF (kronično zatajenje srca) značajnu ulogu ima povećanje aktivnosti neurohormonskih sustava kao što su SNS i RAAS.

Više A.L. Myasnikov je 1965. u svojoj monografiji “Hipertenzija i ateroskleroza” naglasio da je “kombinacija hipertenzije s aterosklerozom i pridruženom koronarnom insuficijencijom toliko česta u praksi i toliko prevladava nad “čistim” oblicima da se nameće zadatak razmotriti ove patološka stanja ne samo u njihovom tipičnom izoliranom obliku, već iu kompleksu koji se često pojavljuje. Metaanaliza MacMahona i sur., temeljena na rezultatima 9 prospektivnih studija koje su uključivale ukupno više od 400.000 pacijenata, još jednom je potvrdila da je vjerojatnost razvoja koronarne bolesti srca (CHD) u izravnom linearnom odnosu s razina i sistoličkog (SBP) i dijastoličkog (DBP) krvnog tlaka.

Osim toga, hipertenzija je najvažniji prediktor infarkta miokarda (MI), akutnog i prolaznog cerebralna cirkulacija, kronično zatajenje srca, ukupna i kardiovaskularna smrtnost. Zauzvrat, prisutnost koronarne arterijske bolesti u bolesnika s hipertenzijom, bez obzira na oblik (angina pektoris, infarkt miokarda, operacija revaskularizacije miokarda) može se smatrati „komorbidnim kliničkim stanjem“ koje značajno utječe na ukupni kardiovaskularni rizik bolesnika. Međunarodno društvo za arterijsku hipertenziju i Europsko kardiološko društvo (ISH/ESC) preporučuju da se bolesnik koji boluje i od hipertenzije i od koronarne arterijske bolesti svrstane u skupinu vrlo visokog rizika.

Odnos između hipertenzije i koronarne arterijske bolesti sasvim je razumljiv. Prvo, obje bolesti imaju iste čimbenike rizika, a kao drugo, mehanizmi nastanka i razvoja hipertenzije i koronarne arterijske bolesti u velikoj su mjeri slični. Stoga je uloga endotelne disfunkcije (ED) u razvoju hipertenzije i koronarne arterijske bolesti općenito prepoznata.

Neravnoteža između presorskog i depresorskog sustava regulacije vaskularnog tonusa uzrokuje porast krvnog tlaka u početnim fazama, a potom stimulira procese remodeliranja kardiovaskularnog sustava koji zahvaćaju lijevu klijetku, glavne i regionalne žile, kao i mikrovaskulaturu. . Na razini koronarnih arterija ED potiče aterogenezu, što dovodi do stvaranja i u konačnici destabilizacije plaka, njegovog pucanja i razvoja infarkta miokarda (MI).

Posebno je zanimljiva činjenica da kršenje endotelno ovisne regulacije tonusa koronarnih arterija stvara dodatnu dinamičku stenozu na već postojeću anatomsku.

Kratki i dugi putevi kardiovaskularnog kontinuuma.

odrediti kardiovaskularni kontinuum na sljedeći način – to je kontinuirani razvoj kardiovaskularnih bolesti – od čimbenika rizika do smrti bolesnika. Kontinuum se može proći brzo ili sporo. Postoje duži i kraći putovi od pojave čimbenika rizika do smrti. Težak pacijent, brzi kardiovaskularni kontinuum, rano umire.

1. Početni moment.

Polazna točka kardiovaskularnog kontinuuma je arterijska hipertenzija, dijabetes melitus, dislipidemija, pretilost, pušenje, a sve se to kombinira pod pojmom „faktori rizika“. Svi oni pridonose razvoju ateroskleroze i endotelne disfunkcije (prije svega poremećaj lučenja dušikovog oksida i drugih vazodilatatora, smanjenje antiagregacijskih, antiproliferativnih svojstava endotela).

2. Fast track (smrt od srčanog udara ili aritmije).

Aktivacija neurohormonskih sustava (renin-angiotenzin-aldosteron, simpatoadrenalni) ima vodeću ulogu u poremećaju metabolizma dušikovog oksida i razvoju endotelne disfunkcije. Aktivacija ovih sustava uzrokuje smanjenje ekspresije dušikovog oksida, potiče hipertrofiju vaskularne stijenke i lijeve klijetke, povećanu vaskularnu propusnost, razvoj mikroangiopatija, što zauzvrat pogoršava endotelnu disfunkciju. Endotelna disfunkcija pridonosi daljnji razvoj i progresija ateroskleroze, koronarne bolesti srca, destabilizacija aterosklerotskog plaka, povećanje svojstava koagulacije krvi. Uslijed toga nastaje infarkt miokarda, zatim remodeliranje miokarda lijeve klijetke i razvoj kroničnog zatajenja srca koje napreduje i bez odgovarajućeg liječenja dovodi do smrti.

Mogući lanac događaja uključuje:

razvoj ateroskleroze koronarnih arterija - IHD - teška endotelna disfunkcija - koronarna tromboza - akutni infarkt miokarda - smrtonosna aritmija - smrt bolesnika.

Drugi scenarij moguć je nakon akutnog infarkta miokarda:

razvoj žarišta nekroze - procesi hibernacije u miokardu - remodeliranje lijeve klijetke - kronično zatajenje srca - smrt.

3. Dug put (kronično zatajenje srca, oštećenje ciljnog organa).

Kod arterijske hipertenzije shema kardiovaskularnog kontinuuma je sljedeća:

arterijska hipertenzija - aktivacija neurohormona i endotelna disfunkcija - hipertrofija lijeve klijetke i vaskularnih stijenki - remodeliranje lijeve klijetke, arterije - kronično zatajenje srca - smrt.

Neophodna faza u razvoju kardiovaskularnog kontinuuma je remodeliranje lijeve klijetke. Ishemijska bolest srca može dovesti do razvoja ishemijske kardiomiopatije zbog rekurentnih epizoda ishemije miokarda, stanja hibernacije u pojedinim područjima miokarda, prethodnog infarkta miokarda i prisutnosti žarišta postinfarktne ​​kardioskleroze. Nakon toga se razvija remodeliranje miokarda i kronično zatajenje srca.

Arterijska hipertenzija također dovodi do remodeliranja srca s naknadnim razvojem kroničnog zatajenja srca. Još jednom treba naglasiti da su ključne faze u razvoju kardiovaskularnog kontinuuma aktivacija neurohormonskih sustava, endotelna disfunkcija i remodeliranje miokarda.

Začarani krug u kardiovaskularnom kontinuumu.

Godine 2001. A. M. Dart i B. A. Kingwell opisali su drugi (“patofiziološki”) kontinuum, koji je začarani krug počevši od stupnja oštećenja vaskularnog endotela i njegove disfunkcije, ovog temeljnog uzroka arterijske ateroskleroze. Nadalje, krug se zatvara povećanjem krutosti stijenki otpornih žila, što dovodi do ubrzanja pulsnog vala i povećanja pulsnog tlaka, kao i krvnog tlaka u aorti. Kao rezultat, endotelna disfunkcija napreduje, a povećava se rizik od aterotrombotičkih komplikacija.

Prema ovom modelu, arterijska hipertenzija je ključni čimbenik u ubrzavanju aterosklerotskog procesa i nastanka koronarne bolesti srca. Potonje je popraćeno ishemijskim oštećenjem miokarda do razvoja IM i disfunkcije srčanog mišića.

U bolesnika s arterijskom hipertenzijom srce je prisiljeno prilagođavati se radnim uvjetima protiv visokog otpora perifernih žila koje se grče kao odgovor na povećanje krvnog tlaka. Prije ili kasnije dolazi do zadebljanja stijenke lijeve klijetke srca, što je u početku rezultat njegove prilagodbe. S vremenom se pojavljuju hipertrofirani kardiomiociti (CMC). degenerativne promjene, kolagen se nakuplja u intersticijskim prostorima. Već u ranim stadijima arterijske hipertenzije nastaju hipertrofija lijeve klijetke (LVH) i dijastolička disfunkcija lijeve klijetke (LV DD).

Čak i blaga arterijska hipertenzija povećava rizik od LVH za 2-3 puta – to je čimbenik rizika za infarkt miokarda i ventrikularne aritmije. Pojava disfunkcije vaskularnog endotela u uvjetima oksidativnog stresa pridonosi ubrzanom napredovanju aterosklerotskog procesa u žilama, uključujući i koronarne. To stvara prijetnju ishemije miokarda i povećava rizik od IM, što je olakšano smanjenjem perfuzije mišića lijeve klijetke zbog prisutnosti njegove hipertrofije.

Ako je dijastolička disfunkcija lijeve klijetke rezultat opterećenja visoke impedancije, sistolička disfunkcija lijeve klijetke je posljedica preopterećenja volumenom. Smanjenje perfuzije tkiva krvlju popraćeno je kompenzatornom aktivacijom neuroendokrinih sustava, prvenstveno simpatoadrenalnog (SAS) i RAAS-a.

Hiperaktivacija potonjeg ubrzava napredovanje kroničnog zatajenja srca. Imajte na umu da se sistolička disfunkcija lijeve klijetke javlja u 2% populacije, u 50% bolesnika je asimptomatska, bolesnici se ne liječe, što pogoršava njihovu životnu prognozu.

S nastankom dijastoličke disfunkcije lijeve klijetke, kada se koronarna rezerva smanjuje i mogu se pojaviti razne vrste aritmija, situacija je još uvijek reverzibilna. Od stupnja nastanka sistoličke disfunkcije lijeve klijetke, remodeliranje srčanog mišića postaje nepovratno.

Faktori rizika.

Što je više čimbenika rizika, brže se razvijaju događaji kod određenog bolesnika. Suvremene preporuke za dijagnostiku i liječenje kardiovaskularnih bolesti (KVB) posvećuju veliku pozornost identifikaciji i korekciji čimbenika rizika (RF) za razvoj patologija kardiovaskularnog sustava (KVS). Ovi RF-ovi su uglavnom univerzalni, odnosno karakteristični su za većinu KVB-a i dobro su poznati. Trenutno se čimbenici rizika dijele na: „promjenjive“ – pretilost, kolesterol, krvni tlak, prisutnost IGT ili dijabetesa tipa 2, pušenje; "nepromjenjivo" - dob, spol, rasa, otežana obiteljska anamneza; "meki" FR - niske razine HDL, α-lipoproteina i tkivnog aktivatora plazminogena-1, visoke razine C-reaktivnog proteina, homocisteina, mokraćne kiseline.

Svaki čimbenik rizika ima svoju specifičnu težinu u vjerojatnosti razvoja određene CCC bolesti. Istodobno, kombinirani učinak nekoliko RF-a na jednog bolesnika doprinosi značajnom povećanju rizika od razvoja kardiovaskularnih komplikacija (CVS).

Glavni čimbenici rizika, kao što su pretilost, hipertenzija, dijabetes, aterogena dislipidemija, predstavljaju početnu fazu u "kardiovaskularnom kontinuumu" - u kontinuiranom slijedu patofizioloških događaja koji dovode do progresivnog oštećenja stanica različitih organa, posebice do oštećenja na arterijsku stijenku (remodeliranje) i u konačnici kliničke manifestacije KVB.

Većina bogatih ljudi, posebno u velikim gradovima civiliziranih zemalja, nastoji zadovoljiti suvremene stereotipe o ljudskoj ljepoti i koriste sve dostupne metode očuvanja i održavanja " vječna mladost". To je najrelevantnije među mladima u reproduktivnoj dobi, kada još uvijek nema ozbiljnih kroničnih bolesti i zdravstvenih problema, kao takvi, malo ih zabrinjava, ali postoji želja da izgledaju pristojno kako bi pronašli prestižan posao, dobili životni partner, osnovati obitelj, jednom riječju, biti u društvu.

Kada se do dobi od 50-60 godina života, a ponekad i ranije, pojave ozbiljni zdravstveni problemi (hipertenzija, koronarna bolest, dijabetes, bolesti zglobova, hormonski poremećaji itd.), tada se čini da popratna pretilost, ako se pojavi, blijede u pozadini.. Tada je sva pažnja u liječenju usmjerena na otklanjanje nastalih tegoba, a pritom se gubi iz vida da je njihov uzrok, možda, upravo prekomjerno taloženje visceralnog masnog tkiva. Pročitajte ovu rečenicu ponovo. Visceralno masno tkivo koje oslobađa upalne citokine!

Upalni citokini

Masno tkivo nije samo pasivni akumulator masti – “akumulator energije”: ono je aktivan auto-, para- i endokrini organ koji u krvotok luči različite biološki aktivne spojeve peptidne i nepeptidne prirode, koji igraju važnu ulogu uloga u homeokinezi razni sustavi, uključujući kardiovaskularni sustav. Adipociti su funkcionalne jedinice masnog tkiva, izvor su faktora tumorske nekroze-alfa (TNF-α), inhibitora aktivatora plazminogena-1 (PAI-1), interleukina-6 (IL-6), leptina, angiotenzinogena, inzulina- poput faktora rasta-1 (IGF-1).

Povišena mokraćna kiselina

Istodobno, postoji mali broj radova o kliničkoj i prognostičkoj vrijednosti hiperurikemije u kroničnom zatajenju srca, iako ova patologija ostaje jedna od prognozno najnepovoljnijih u nizu kardiovaskularnih bolesti. Hiperurikemija se smatra dijelom kardiovaskularnog kontinuuma, kao čimbenik rizika za nastanak kroničnog zatajenja srca i biljeg njegovog nepovoljnog tijeka.

inzulinska rezistencija

Razvoj kardiovaskularnih bolesti u osoba s inzulinskom rezistencijom je progresivan proces, karakteriziran ranom endotelnom disfunkcijom i vaskularnom upalom, što dovodi do zahvaćanja monocita, njihove transformacije u pjenaste stanice uz stvaranje masnih pruga. Nakon mnogo godina to dovodi do rasta aterosklerotskih plakova, koji se u prisutnosti opće proupalne pozadine izražava nestabilnošću i rupturom plaka s okluzivnom trombozom. Ateromi u osoba s dijabetesom mellitus imaju veći udio masti, upalni su i pokazuju veći rizik od tromboze nego u osoba bez dijabetesa. Ove promjene nastaju tijekom 20-30 godina.

Ne budi teret blizu,
Nemojte davati savjete
ostani svoj,
Nemojte se tjerati da čekate
Ne pričajte o svojim bolestima.

E. M. Tareev

U drugoj polovici 20. stoljeća značajno se mijenja dobni sastav stanovništva: zbog produljenja očekivanog životnog vijeka udio starijih i senilno – invalidnih osoba sada iznosi i do 71,8%. Poznato je da bolesti kardiovaskularnog sustava, uključujući infarkt miokarda i moždani udar, zauzimaju vodeće mjesto u strukturi mortaliteta. Takvi čimbenici rizika i bolesti kao što su arterijska hipertenzija, koronarna bolest srca i/ili dijabetes melitus ne mogu biti mononosologija - pojavljuje se komorbiditet, odnosno dodatni klinička stanja koji uvijek mijenjaju tijek osnovne bolesti. U starijih osoba najčešće se dijagnosticira kronična cerebralna ishemija te znatno rjeđe blagi ili umjereni vaskularni kognitivni poremećaji. Činjenica je da zbog poremećaja pamćenja i drugih kognitivnih funkcija ovi pacijenti ne idu liječnicima unatoč prisutnosti arterijske hipertenzije (AH), dijabetes(DM), aterosklerotska ili koronarna bolest srca (CHD). Veza između srčanih i cerebralnih poremećaja odavno je poznata. Kardiocerebralni sindrom, koji je detaljno proučavao V. M. Yakovlev, dao je poticaj razvoju kardioneurologije - proučavanja neuroloških poremećaja kod kardiovaskularnih bolesti. Kardiovaskularni kontinuum je zajedništvo dinamičkog razvoja kardiovaskularnih promjena, a time i zajedništvo korekcije. Prva faza je promjena načina života: borba protiv pretilosti, povećana tjelesna aktivnost, utjecaj na kontrolirane čimbenike rizika (liječenje hipertenzije, dijabetesa, dislipidemije). Standardi liječenja takvih bolesnika dobro su poznati: korekcija hipertenzije, statini, antiagregacijski lijekovi.

Kod bolesti poput hipertenzije, dijabetesa, praćenih poremećenom mikrocirkulacijom i endotelnom disfunkcijom, oštećuju se male žile mozga, što dovodi do pojave vaskularnih kognitivnih poremećaja. Nespecifična terapija takvih poremećaja temelji se na izboru lijekova, čije je djelovanje usmjereno na smanjenje težine hipoksije i cerebralne ishemije. Jedan od učinkovitih neurometaboličkih lijekova za liječenje kognitivnih oštećenja je Actovegin®.

Actovegin® je prvi put razvijen i patentiran 1956. godine. Ovaj lijek je visoko pročišćeni deproteinizirani hemoderitiv teleće krvi, koji sadrži više od 200 biološki aktivnih komponenti, uključujući aminokiseline, biogene amine i poliamine, sfingolipide, inozitol fosfoligosaharide, metaboličke produkte masti i ugljikohidrata, slobodne masna kiselina, a osim toga, vitamini i veliki broj mikro i makro elemenata. molekularne mase organski spojevi ne prelaze 5000 daltona. Tehnologija dobivanja hemodijalizata isključuje prisutnost proteina i drugih komponenti koje imaju antigena i pirogena svojstva.

Actovegin® povećava potrošnju i korištenje kisika, zbog čega se energetska izmjena stanica prenosi prema aerobnoj glikolizi te se inhibira oksidacija slobodnih masnih kiselina, što pridonosi aktivaciji energetskog metabolizma. Istodobno se povećava sadržaj visokoenergetskih fosfata (ATP i ADP) u uvjetima ishemije, a time se nadoknađuje energetski deficit. Posjedujući učinak sličan inzulinu, Actovegin® stimulira transport glukoze kroz membranu bez aktiviranja inzulinskih receptora. Osim toga, postoji izražen antioksidativni učinak, što je sastavni dio neuroprotektivno djelovanje lijeka: smanjuje se razina markera indukcije apoptoze (kapaza-3) i inhibira se stvaranje reaktivnih kisikovih vrsta u stanicama. Nedavni rad je pokazao da Actovegin® inhibira aktivnost poli-ADP-riboze polimeraze, nuklearnog enzima koji, ako se prekomjerno aktivira, može pokrenuti procese stanične smrti u stanjima kao što su cerebrovaskularna bolest i dijabetička polineuropatija. Utvrđeno je da je lijek sposoban modulirati aktivnost nuklearnog faktora NF-kB, koji ima važnu ulogu u regulaciji apoptoze i upale. Osim toga, Actovegin® poboljšava mikrocirkulaciju u tkivima, pozitivno utječući na vaskularni endotel. Zacjeljivanje rana i reparativni učinci uzimanja ovog lijeka dobro su poznati.

Posebnu ulogu ima magnezij, koji je obavezan sudionik u sintezi staničnih peptida, dio je 13 metaloproteina, više od 300 enzima, uključujući glutation sintazu, koja pretvara glutamat u glutamin. Actovegin®, koji ima učinak sličan inzulinu, potiče stanični metabolizam, a također povećava potrošnju kisika i proizvodnju energije. Opisani su učinci na različite organe i tkiva, što potvrđuje ideju lijeka kao stimulatora proizvodnje energije u različitim tkivima koja su u stanju ishemije.

Actovegin® ima pleiotropni učinak, što je osigurano neuroprotektivnim i metaboličkim svojstvima lijeka, koja se ostvaruju zahvaljujući inzulinskom, antihipoksičnom, antioksidativnom djelovanju, kao i sposobnošću poboljšanja mikrocirkulacije u tkivima i, kao rezultat, pozitivan učinak na vaskularni endotel. Ova komponenta pleiotropnog učinka posebno je važna, jer mikrovaskularni poremećaji igraju ulogu u patogenezi različitih bolesti, posebice moždanog udara, kronične cerebralne ishemije, koronarne arterijske bolesti i dijabetičke polineuropatije.

Posljednjih godina odnos između ishemijska bolest srčano i kognitivno oštećenje više nije sporno. Normalizacija razine krvni tlak smatra jednim od naj učinkovite načine prevencija razvoja i napredovanja kognitivnih poremećaja. Međutim, čak i u tom slučaju može postojati kognitivno oštećenje, što ne samo da skraćuje životni vijek bolesnika i smanjuje njegovu kvalitetu, već i izaziva sumnju u potrebu liječenja.

Dakle, korekcija poremećaja mikrocirkulacije lijekovima nije ništa drugo nego patogenetski utemeljena strategija liječenja arterijske hipertenzije. Jasno se pokazuje da su poremećaji u mikrocirkulacijskom sustavu među najčešćim oblicima oštećenja ciljnih organa u onih bolesnika koji nisu primali antihipertenzivnu terapiju. Suvremene metode liječenja u velikoj većini slučajeva omogućuju postizanje ciljnih vrijednosti krvnog tlaka, ali kognitivna oštećenja koja traju u nekih bolesnika zahtijevaju primjenu dodatnih lijekovi neurometabolički tip djelovanja. Jedan od lijekova u ovoj skupini je Actovegin®, koji ne samo da potiče regresiju kognitivnih oštećenja, već ima i pozitivan učinak na stanje krvnih žila. mikrovaskulatura, poboljšanje parametara mikrohemodinamike i vazomotorne aktivnosti mikrovaskularnog endotela.

U radu E. D. Ostroumove i sur. napominje se da je primjena lijeka Actovegin® za liječenje kognitivnih poremećaja nastalih u pozadini arterijske hipertenzije dovela do subjektivnog i objektivnog poboljšanja pamćenja i pažnje, a taj učinak je trajao šest mjeseci nakon prestanka uzimanja lijeka. .

Kod vođenja bolesnika sa srčanom patologijom vrlo je važno moći pospješiti energetske procese metabolizma u miokardu upravo uz pomoć lijekovi koji ne utječu značajno na hemodinamiku i nemaju negativan krono- i inotropni učinak. Ovaj pristup može biti osobito učinkovit u bolesnika s koronarnom arterijskom bolešću, kada su već postignute maksimalne doze antiishemičnih lijekova koji utječu na hemodinamiku, a pozitivan klinički učinak još nije postignut. Glavni energetski supstrati u miokardu su glukoza i slobodne masne kiseline (FFA), krajnji proizvod njihova raspadanja je acetilkoenzim-A koji ulazi u Krebsov ciklus u mitohondrijima uz stvaranje ATP-a. Uz dovoljnu opskrbu kisikom, takav energetski supstrat trebao bi biti FFA, koji služi kao izvor 60-80% ATP-a. U slučaju umjerene ishemije, smanjuje se aerobna oksidacija FFA i glukoze, anaerobna glikoliza postaje glavni izvor ATP-a, a zatim se zalihe glikogena mobiliziraju da ga podrže. Treba napomenuti da s potpunom okluzijom žile, anaerobna glikoliza ostaje jedini izvor stvaranja energije. Dakle, kada je aerobna proizvodnja energije potisnuta, anaerobna glikoliza ima najprilagodljiviju ulogu, zbog čega je svrsishodno propisivanje citoprotektivnih lijekova s ​​antioksidativnim učinkom već u ranim fazama ishemije miokarda.

Utvrđeno je da je antioksidativna zaštita (AOP) oslabljena u bolesnika s IHD, što dovodi do nakupljanja produkata peroksidacije lipida (LPO). Što je IHD teža, to je veći omjer LPO i AOD, koji koreliraju s težinom bolesti. Dakle, u prisutnosti stabilne angine već počinje smanjenje aktivnosti antioksidativnog enzima glutation peroksidaze, a kod težih oblika koronarne arterijske bolesti, akutnog infarkta miokarda (AMI), kroničnog zatajenja srca (CHF) ovaj proces se pojačava. . Korištenje antioksidansa, posebice lijeka Actovegin®, dovodi do blokiranja aktivacije slobodnih radikala i peroksidacije lipida staničnih membrana koje nastaju tijekom razvoja AMI, akutni poremećaji regionalna i opća cirkulacija. Uz stabilan tijek koronarne arterijske bolesti, kriteriji za uključivanje lijeka Actovegin® u terapijski režim su: nedostatak učinka tradicionalnih metoda liječenja; pojava poremećaja ritma i provođenja, razvoj zatajenja srca; pogoršanje tijeka koronarne arterijske bolesti (polagano progresivna angina pektoris); kombinacija koronarne arterijske bolesti s hipertenzijom, dijabetesom, kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću, kronična bolest jetra. U takvim slučajevima Actovegin® se može primjenjivati ​​oralno u dozi od 200 mg (1 tableta) 3 puta dnevno tijekom najmanje 3-4 tjedna. U granama intenzivno liječenje Već je prikupljeno dovoljno kliničkog iskustva, što nam omogućuje da preporučimo uvođenje visokih doza Actovegin® (od 800-1200 mg do 2-4 g). U hitnim stanjima ovaj lijek se može davati intravenozno kao dodatni tretman. sljedeće bolesti: AIM nakon trombolize, za prevenciju reperfuzijskog sindroma; AMI s poremećajima ritma i provođenja, razvoj zatajenja srca; nestabilna angina kada je nemoguće propisati maksimalne ciljne doze antianginalnih lijekova; nakon zastoja cirkulacije i asfiksije; CHF IIB-III, III-IV funkcionalne klase; srčani sindrom H.

Kod IHD-a često se javljaju poremećaji mikrocirkulacije. Primjena lijeka Actovegin® poboljšava mikrocirkulaciju - očito, poboljšavajući aerobni metabolizam vaskularnog endotela. Ovaj proces je popraćen oslobađanjem snažnih vazodilatatora - dušikovog oksida i prostaciklina, što dovodi do poboljšane perfuzije organa i tkiva, smanjenja ukupnog perifernog vaskularnog otpora, a osim toga stvaraju se uvjeti za smanjenje otpora minutnog volumena srca i smanjenje kisika u miokardu. zahtijevajte. Najpozitivniji učinci postignuti su kao rezultat propisivanja lijeka Actovegin® bolesnicima s AIM sa znakovima zatajenja srca i visokim stupnjevima ventrikularnih aritmija. Moderno liječenje AMI uključuje rekanalizaciju tromboziranih koronarnih arterija trombolitičkom terapijom i/ili perkutanom transluminalnom balonskom angioplastikom sa ili bez postavljanja stenta. Međutim, u više od 30% slučajeva obnova koronarnog krvotoka dovodi do razvoja reperfuzijskog sindroma, što je posljedica naglog povećanja opskrbe kisikom i nemogućnosti kardiomiocita da ga iskoriste. Kao rezultat, oštećuju se membranski lipidi i funkcionalno važni proteini, posebice oni koji su dio respiratornog lanca citokroma i mioglobin, nukleinske kiseline i druge strukture kardiomiocita. Osim toga, tijekom reperfuzije, višak FFA inhibira kompleks piruvat dehidrogenaze uz stvaranje 95% ATP-a zbog njihove oksidacije. Time se povećava koncentracija FFA u ishemijskoj zoni, što dovodi do reperfuzijskog oštećenja miokarda i razvoja opasnih aritmija, sve do aritmogene iznenadne smrti.

Stoga je imenovanje lijeka Actovegin® za liječenje koronarne arterijske bolesti patogenetski opravdano. Lijek, korišten u akutnom razdoblju AIM, 400 mg na dan intravenozno, značajno je smanjio rizik od ventrikularnih aritmija nakon 5 dana. Takva terapija u slučajevima kompliciranog AMI je sigurna i učinkovita. Dvosmjerno potvrđeno pozitivno djelovanje lijek Actovegin®: smanjenje manifestacije električne nestabilnosti miokarda i poboljšanje njegove globalne kontraktilnosti. To je zbog pozitivnog utjecaja kako na očuvanje energetskog potencijala kardiomiocita u uvjetima ishemije, tako i na opskrbu oštećenih stanica glukozom i normalizaciju metabolizma. Na temelju kliničkih rezultata Actovegin® se može preporučiti za liječenje kompliciranog AIM-a kao dodatak osnovnoj terapiji.

Proučavajući učinak lijeka Actovegin® u odnosu na kognitivne funkcije u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i prisutnošću popratne arterijske hipertenzije, koronarne bolesti srca i hemodinamski značajne stenoze karotidnih arterija, pokazalo se da je najveća dinamika kognitivnih indikatori funkcije uočeni su u slučajevima kada je dijabetes kombiniran s drugim klinički značajnim kardiovaskularnim čimbenicima rizika. Uzrok kognitivnog oštećenja u ovoj kategoriji bolesnika, uz ostale čimbenike, je tkivna hipoksija uzrokovana makro- i mikrovaskularnim oštećenjem. Vjerojatno, poboljšanjem parametara mikrocirkulacijskog krvotoka, Actovegin® ima dodatnu pozitivan učinak s vaskularnim kognitivnim poremećajima koji dovode do oštećenja malih žila. Stoga se učinci Actovegina® objašnjavaju pleiotropnim mehanizmom njegova djelovanja, u kojem se posebno mjesto pridaje aktivacijskom učinku na energetski metabolizam stanica različitih organa, smanjenju oksidativnog stresa i apoptoze te povećanju broj sinaptičkih veza između neurona. Važnu ulogu u korekciji kognitivnih oštećenja igra poboljšanje različitih parametara protoka krvi u sustavu mikrocirkulacijskog korita mozga. To ukazuje da funkcionalno stanje mikrovaskularnog sloja kože može odražavati stanje mikrocirkulacijskih procesa u drugim organima i sustavima.

Zanimljivo je koristiti Actovegin® kod dijabetičke polineuropatije (DPN). HDP je jedan od naj česte komplikacije Dijabetes i u slučaju nezadovoljavajućeg praćenja stanja bolesnika neminovno dovodi do sindroma dijabetičkog stopala i amputacije ekstremiteta. Pojava prvih simptoma DPN-a nije izravno povezana s trajanjem dijabetesa. Često se kršenje funkcije živaca događa prilično brzo i, u nedostatku izraženih pritužbi od strane pacijenta, ne dijagnosticira se na vrijeme. Kontrola šećera nije uvijek jedina mjera za sprječavanje ili usporavanje razvoja DPN-a. Uzimajući u obzir i metaboličke i mikrovaskularne poremećaje u osnovi patogeneze DPN-a, potrebno je koristiti lijekove koji imaju složen neurometabolički učinak i poboljšavaju funkcije mikrovaskularne i endotela.

Actovegin® ublažava neuropatske simptome DPN-a zbog kombinacije neurometaboličkih i vaskularnih učinaka, koji se sastoje u zaštiti endotela i poboljšanju mikrocirkulacije u vasa nervorum sustavu (poboljšanje trofizma živaca). Osim toga, sindrom boli se smanjuje i normalizira psihičko stanje bolesnika s DPN-om - vjerojatno zbog učinaka na određene neurotransmitere (serotonin). Budući da Actovegin® u bolesnika s DPN-om ima učinak modificiranja bolesti kao rezultat uzimanja, može se propisati u liječenju DPN-a, popratnim liječenje lijekovima adekvatnu kontrolu glikemije.

Antihipertenzivna, hipoglikemijska terapija za snižavanje lipida nema nikakvog učinka na oštećene funkcije mozga, koje se popravljaju tek tijekom terapije Actoveginom®. Potreba za njihovom korekcijom je nedvojbena - to ne samo da pozitivno utječe na životni vijek i kvalitetu pacijenta, već pridonosi želji za nastavkom liječenja. S obzirom na sustavnu prirodu djelovanja lijeka, velika je vjerojatnost da će se povoljan rezultat postići u slučaju tijeka uzimanja lijeka Actovegin® kod arterijske hipertenzije, koronarne bolesti srca i dijabetes melitusa.

Književnost

1. Šavlovskaja O. A. Neuroprotektivna terapija kronične cerebralne ishemije // Attending Doctor. 2013. broj 9. S. 2-7.
2. Preobrazhenskaya I. S., Gromova D. O. Algoritam za odabir terapije za vaskularne kognitivne poremećaje // Liječničko vijeće. 2014. broj 10. Str. 3-7.
3. Yakovlev V. M., Potapov A. I., Kozina O. I. Ishemijska bolest srca s kombiniranom koronarno-cerebralnom insuficijencijom // Tomsk: Tomsk Publishing House. Sveučilište, 1984. 220 str.
4. Suslina Z. A., Fonyakin A. V., Geraskina L. A., Shandalin V. A. kardioneurologija: Vodič za pomoć s pregledom klinička istraživanja// M.: IMA-PRESS, 2011. 264 str.
5. Evdokimova A. G., Evdokimov V. V. Kardiocerebralna disfunkcija: čimbenici rizika i mogućnosti citoprotektivne terapije // EF. Kardiologija i angiologija. 2013. broj 1. S. 16-21.
6. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M.W. et al. Actovegin®: abiološki lijek više od 5 desetljeća // Wien Med Wochenschr. 2011. broj 161 (3-4). str. 80-88
7. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F. et al. Poboljšanje metabolizma glukoze u bolesnika s dijabetesom tipa II nakon liječenja hemodijalizatom // Arzneimittelforschung. 1996. broj 3. str. 269-272.
8. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Zhangentkhan A., Strokov I. Liječenje simptomatske polineuropatije aktoveginom u bolesnika s dijabetesom tipa 2 // Diabetes Care. 2009. broj 32 (8). P. 1479-1484.
9. Astaškin E.I., Glazer M.G. Actovegin smanjuje razinu kisikovih radikala u uzorcima pune krvi pacijenata sa zatajenjem srca i inhibira razvoj nekroze transplantiranih ljudskih neurona SK-N-SH linije. Izvješća Akademije znanosti. 2013. broj 448 (2). P. 232-235
10. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E., Ziegler D., Elmlinger M. Liječenje Actoveginom poboljšava funkciju senzornih živaca i patologiju u štakora s dijabetesom streptozotocin putem mehanizama inhibicije aktivacije PARP // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011. broj 120 (3). P. 132-138.
11. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Pleiotropni neuroprotektivni i metabolički učinci Actoveginovog načina djelovanja // J Neurol Sci. 2012. broj 322 (1). P. 222-227.
12. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotektivni i antioksidativni učinci hemodijalizata aktovegina na primarne neurone štakora in vitro // Neuromolecular Med. 2011. broj 13 (4). P. 266-274.
13. Fonyakin A. V., Mashin V. V., Geraskina L. A. itd. Kardiogena encefalopatija. Čimbenici rizika i pristupi terapiji // Consilium Medicum. Kardiologija, reumatologija. 2012. V. 14. broj 2. S. 5-9.
14. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Mikrocirkulacija u hipertenziji. Nova meta za liječenje? // Cirkulacija. 2001 Vol. 104. broj 6. Str. 735-740.
15. Fedorovič A. A., Soboleva G. N. Korekcija kognitivnih poremećaja Actoveginom u bolesnika s arterijskom hipertenzijom i koronarnom bolešću. Učinkovita farmakoterapija. 2015. broj 23. Str. 2-10.
16. Ostroumova O. D., Galeeva N. Yu., Pervichko E. I. Korekcija kognitivnog oštećenja Actoveginom u bolesnika hipertenzija// Bolnica je sve za zdravstvene ustanove. 2012. broj 4. Od 22-26.
17. Šilov A. M. Antihipoksanti i antioksidansi u kardiološkoj praksi // Russian Medical Journal. 2004. V. 12. br. 2. S. 112-114.
18. Shogenov Z., Arbolishvili G. Actovegin u liječenju kompliciranog infarkta miokarda // Vrach. 2009. broj 4. S. 39-43.
19. Zakharov V. V., Sosnina V. B. Primjena antihipoksanata u liječenju kognitivnih poremećaja u bolesnika sa šećernom bolešću // Neurološki časopis. 2008. broj 5. S. 39-43.
20. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M. W. et al. Actovegin®: biološki lijek više od 5 desetljeća // Wien Med. Wochensch. 2011 Vol. 161. broj 3-4. str. 80-88.
21. Rossi M., Taddei S., Fabbri A. et al. Vazodilatacija kože na acetilkolin u bolesnika s esencijalnom hipertenzijom // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997 Vol. 29. br. 3. str. 406-411.
22. Holovatz L. A., Thompson-Torgerson C. S., Kenney W. L. Ljudska kožna cirkulacija kao model generalizirane mikrovaskularne funkcije // J. Appl. fiziol. 2008 Vol. 105. broj 1. Str. 370-372.
23. Karakulova Yu. V., Kaigorodova N. B., Batueva E. A. Aktivacija humoralnog serotonina i endogenih neurotrofina pod utjecajem terapije dijabetičke periferne neuropatije. Neurologija, neuropsihijatrija, psihosomatika. 2013. broj 3. Str. 13-7.

N. I. Fisun 1 , Kandidat medicinskih znanosti
T. V. Tkachenko, Kandidat medicinskih znanosti
E. V. Semenova

GBOU VPO Omsko državno medicinsko sveučilište Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, Omsk

za citiranje: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Kardiovaskularni kontinuum: mogu li ACE inhibitori prekinuti začarani krug? // RMJ. 2008. broj 17. S. 1102

Kardiovaskularne bolesti (KVB) ostaju vodeći uzrok smrti u suvremenom svijetu, odnesu više od 17 milijuna života godišnje, uglavnom zbog razvoja smrtonosnog infarkta miokarda (MI) i moždanog udara.

Razvoj društveno najznačajnijih KVB-a, koji se temelje na progresiji ateroskleroze s daljnjom pojavom njezinih komplikacija, razmatra se u posljednjih 15 godina sa stajališta "kardiovaskularnog kontinuuma". Ovaj koncept, koji su prvi izrazili V. Dzau i E. Braunwald 1991. godine, ne samo da je danas postao općepriznat, već je zapravo kamen temeljac na kojem se temelji naše razumijevanje razvoja najvažnijih KVB-a. Kardiovaskularni kontinuum je kontinuirani lanac međusobno povezanih promjena u kardiovaskularnom sustavu od izloženosti čimbenicima rizika, preko postupnog početka i progresije KVB do razvoja terminalne srčane bolesti i smrti. Kasnije je predložena “hipertenzivna kaskada” kardiovaskularnog kontinuuma, u kojoj središnju ulogu imaju vlastita arterijska hipertenzija (AH) i hipertenzivno oštećenje srca, što na kraju dovodi do razvoja ireverzibilnih terminalnih promjena, zaobilazeći nekoliko faza klasičnog kontinuum odjednom (slika 1).

Kontinuirani lanac međusobno povezanih promjena u strukturi i funkciji nekoliko organa i sustava tijela odjednom unutar kontinuuma ukazuje na prisutnost zajedničkih patofizioloških procesa, mehanizama razvoja i napredovanja oštećenja organa. U osnovi, čitav niz takvih mehanizama može se svesti na genetske, hemodinamske i neurohumoralne čimbenike. Među potonjima, jedna od središnjih uloga pripada aktivaciji renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), koji se može pratiti u gotovo svim fazama kardiovaskularnog kontinuuma.

Povijest proučavanja RAAS-a seže u 1898. godinu, kada su finski fiziolog Tigelstedt i njegov učenik Bergman izolirali prvu komponentu RAAS-a, renin, iz tkiva bubrega, još ne sluteći kakvu će ulogu ta činjenica imati u razvoju patofiziologije, medicine. , te farmakologija u 20. stoljeću. No tek danas, više od sto godina kasnije, središnja uloga RAAS-a i angiotenzina II postaje sve jasnija, ne samo u homeostatskoj regulaciji krvnog tlaka (BP), perfuziji tkiva, ravnoteži tekućine i elektrolita, već i u širok raspon od patološki procesi. Moderne ideje o komponentama RAAS-a prikazane su na slici 2.

RAAS je jedinstveni regulatorni sustav u kojem se aktivni efektor angiotenzin II (Ang II) proizvodi u međustaničnom prostoru uzastopnim proteolitičkim cijepanjem njegovih prekursora.

Prekursor Anga II je angiotenzinogen (Ang) - biološki inertni globulin koji se sintetizira uglavnom u jetri (ekspresija mRNA Anga također je otkrivena u bubrezima, srcu, mozgu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, jajnicima, posteljici i masnom tkivu). Koncentracija Anga u krvi je praktički stabilna. Renin, koji je kisela proteaza, otpušta se u krv jukstaglomerularnim aparatom bubrega u obliku prohormona - prorenina, koji čini do 70-90% cjelokupnog imunoreaktivnog renina u krvnoj plazmi. Nedavno su opisani proreninski receptori i njihova uloga se pojašnjava. Renin mogu oslobađati i neka druga tkiva (mozak, srce, krvne žile). Renin djeluje na Ang i odcjepljuje nekoliko terminalnih fragmenata s njega, što dovodi do stvaranja angiotenzina I (Ang I) ili Ang-(1-10). Upravo taj proces ograničava brzinu u cijeloj kaskadi stvaranja aktivnih RAAS metabolita. Ang I je biološki aktivan i može djelovati kao vazokonstriktor. Enzim koji pretvara angiotenzin (ACE) je egzopeptidaza lokalizirana na membranama različitih stanica (endotelne stanice, epitelne stanice proksimalnih bubrežnih tubula, neuro-epitelne stanice) iu određenoj količini u krvnoj plazmi. ACE cijepa terminalni dipeptid iz Ang I, pretvarajući Ang I u angiotenzin II (Ang II) ili Ang-(1-8), glavni RAAS efektor. Osim toga, ACE metabolizira bradikinin i kalikrein u neaktivne metabolite.

Pod utjecajem endopeptidaza koje se nalaze u mozgu i bubrezima, iz Anga II nastaju Ang III i Ang IV. Potonji vjerojatno djeluje u mozgu zajedno s Ang II i doprinosi povećanju krvnog tlaka (BP).

Relativno nedavno, izoliran je novi enzim iz klase endopeptidaza, nazvan ACE2. Za razliku od ACE, ne pretvara Ang I u Ang II i ne potiskuju ga ACE inhibitori (ACE inhibitori). Pod utjecajem ACE2 nastaje biološki neaktivan Ang-(1-9) iz Ang I, dok Ang-(1-7) nastaje pod djelovanjem tkivno specifičnih endopeptidaza i iz Ang II uz sudjelovanje ACE2. Ang-(1-7) se može dalje metabolizirati uz sudjelovanje ACE u Ang-(1-5), čija biološka aktivnost još nije razjašnjena. Učinci Ang-(1-7) uključuju vazodilataciju, povećanu diurezu i natriurezu, antitrofično djelovanje, koje se ostvaruje stimulacijom bilo specifičnih receptora ili MAS-β. Stimulacija potonjeg dovodi do povećanja proizvodnje NO i prostaciklina. Danas se Ang-(1-7) smatra prirodnim ACE inhibitorom. Očigledno, Ang-(1-7) je jedna od komponenti povratne sprege unutar RAAS-a, koja ima suprotan učinak od Ang II. Dakle, održava se određena ravnoteža između presornih/trofičkih učinaka Anga II i depresornih/atrofičnih učinaka Ang-(1-7).

Glavni efektor RAAS-a je Ang II čije se djelovanje ostvaruje preko specifičnih angiotenzinskih receptora (AT-r). Do danas su identificirana 4 podtipa AT-r. AT je od najveće važnosti 1, čijom se stimulacijom ostvaruje većina i fizioloških i patofizioloških učinaka Ang II (tablica 1.).

NA 1 lokalizirana u krvne žile, srce, bubrezi, nadbubrežne žlijezde, jetra, mozak i pluća. NA 2. su široko zastupljeni u mozgu, bubrezima i drugim tkivima fetusa, njihov broj u postnatalnom razdoblju naglo opada. Međutim, AT 2, u vi-di-mo-mu, igraju proturegulatornu ulogu u odnosu na AT 1. (Tablica 1), što je tijekom njihove blokade potvrđeno specifičnim antagonistom PD 123319. AT funkcije 3 nije proučavan, a AT stimulacija 4-r Ang II, Ang III i Ang IV moduliraju sintezu inhibitora aktivatora plazminogena (PAI-1). Nedavno su identificirani i specifični proreninski receptori, a njihova uloga se precizira. Pokus pokazuje njihovu ulogu u nastanku dijabetičke nefropatije.

Izolacija komponenti RAAS-a iz cirkulirajuće krvi i raznih tkiva (srce, bubrezi, mozak, nadbubrežne žlijezde, masno tkivo itd.) omogućila je formiranje koncepta prisutnosti dvaju dijelova sustava - cirkulirajućeg RAAS-a i tkivnog RAAS-a. U okviru tkivnog RAAS-a (prije svega bubrega i srca) identificirani su alternativni putovi za stvaranje Ang II bez sudjelovanja ACE pod utjecajem kimaza, katepsina G i enzima sličnih kalikreinu.

Stajališta o mjestu RAAS-a u regulaciji funkcija ljudskog tijela u normalnim i patološkim stanjima su više puta revidirana. Danas je očito da RAAS nije samo najvažniji regulatorni sustav, već ima i središnju ulogu u širokom spektru patoloških procesa u različitim ljudskim tkivima i organima. Izražene promjene aktivnosti RAAS-a (i aktivacija i supresija) identificirane su u više od 30 nozologija i sindroma.

U eksperimentima in vitro, u životinjskim modelima in vivo a studije na ljudima dokazale su ulogu RAAS-a (prvenstveno aktivacije njegove tkivne veze) u razvoju esencijalne i sekundarne hipertenzije, endotelne disfunkcije, arterijskog remodeliranja i ateroskleroze, hipertrofije lijeve klijetke (LVH), ishemije miokarda, remodeliranja srca nakon IM, CHF, dijabetička i nedijabetička nefropatija, kronična zatajenja bubrega(CRF) (Tablica 2).

Na ovaj način, patofiziološka uloga RAAS-a može se pratiti u svim fazama kardiovaskularnog i bubrežnog kontinuuma .

Danas u liječničkom arsenalu postoje tri skupine lijekova koji mogu blokirati djelovanje RAAS-a - ACE inhibitori, AT blokatori 1 angiotenzinskih receptora (ARB), izravnog inhibitora renina (aleskiren).

Prvi lijekovi koji blokiraju RAAS bili su ACE inhibitori, čiji je razvoj započeo još 60-ih godina XX stoljeća, a prvi nepeptidni ACE inhibitor kaptopril sintetiziran je 1975. Do danas, ACE inhibitori su najvažnija klasa lijekova koji se koriste u kardiologiji, a uvršteni su u skupinu koja se naziva lijekovima za spašavanje života zbog dokazane sposobnosti poboljšanja prognoze u nizu kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.

Mehanizam djelovanja ACE inhibitora je kompetitivna supresija ACE, što s jedne strane dovodi do smanjenja stvaranja Ang II, glavnog efektora RAAS-a, a s druge strane smanjuje razgradnju bradikinin, kalikrein, tvar P. To uzrokuje farmakološki učinci ACE inhibitor : smanjen vaskularni otpor, poboljšana funkcija endotela, antiproliferativni učinak, učinak na koagulacijski sustav krvi, poboljšana funkcija bubrega.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakološki učinci isti su za cijelu klasu ACE inhibitora. Međutim, izbor specifičnog lijeka ACE inhibitora za liječenje određenog bolesnika može biti važan. ACE inhibitori su heterogena skupina lijekova koji se međusobno razlikuju u pogledu kemijska struktura, značajke farmakokinetike i farmakodinamike, te dostupnost baze dokaza za uporabu u različitim indikacijama. Važno je razumjeti da iako se sposobnost ACE inhibitora da snize krvni tlak i uspore napredovanje CHF-a smatraju učincima klase, mnogi organoprotektivni učinci pojedinačnih ACE inhibitora ne mogu biti sa stajališta medicina utemeljena na dokazima prenio na cijelu klasu lijekova.

ACE inhibitori se razlikuju po kemijskoj strukturi (prisutnost sulfhidrilne skupine itd.), metaboličkim karakteristikama (prisutnost učinka prvog prolaska kroz jetru), izlučivanju iz tijela (samo putem bubrega ili putem bubrega zajedno s jetra), specifičnost tkiva (sposobnost blokiranja tkivnog RAAS-a) i trajanje djelovanja (Tablica 3).

Jedan od najproučavanijih širok raspon indikacije za ACE inhibitore je ramipril (Tritace ® ). Lijek se odlikuje visokom lipofilnošću (bolja od enalaprila gotovo 20 puta), specifičnošću tkiva (bolja od enalaprila 3-10 puta ovisno o tkivu), dugim poluživotom, što omogućuje da se koristi jednom dnevno. Posebno je važno napomenuti da je baza dokaza za primjenu ramiprila u KVB, na temelju rezultata RCT-a s tvrdim krajnjim točkama, daleko najveća među svim ACE inhibitorima.

Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost ramiprila procijenjena je u velikoj, otvorenoj studiji. NJEGA provedeno u stvarnoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je obuhvatilo 11100 bolesnika s AH stadijem I-II, a učinkovitost liječenja procijenjena je kod 8261 bolesnika. Ramipril se davao kao monoterapija u dozi od 2,5 do 10 mg/dan. Nakon 8 tjedana liječenja došlo je do značajnog smanjenja i SBP-a i DBP-a u prosjeku za 13%, a taj je učinak uočen i u skupini bolesnika s izoliranom sistoličkom AH (ISAH). Stopa odgovora na liječenje (postizanje ciljnog tlaka ispod 140 i 90 mm Hg ili smanjenje DBP > 10 mm Hg, ili smanjenje SBP > 20 mm Hg s ISAH) bila je više od 85 u sistoličko-dijastoličkoj skupini AH %, a u ISAH grupa više od 70%. Broj nuspojava tijekom terapije, procijenjen na 11100 pacijenata, bio je nizak, učestalost kašlja nije prelazila 3%.

Brojne studije su pokazale da ACE inhibitori mogu uzrokovati regresiju LVH, a taj učinak nije samo posljedica smanjenja krvnog tlaka, već i stvarne blokade RAAS-a.

Meta-analize RCT-ova koji istražuju sposobnost različitih klasa antihipertenzivnih lijekova da induciraju regresiju LVH također su otkrili prednosti ACE inhibitora u odnosu na druge lijekove.

Sposobnost ramiprila da smanji težinu LVH proučavana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT-u HYCAR . Tijekom studije, 115 bolesnika s hipertenzijom je propisano ili ramipril u dozama od 1,25 mg/dan. i 5 mg/dan ili placebo. Nakon 6 mjeseci, masa miokarda LV značajno je porasla u placebo skupini i značajno smanjena u skupinama koje su primale ramipril. Najveće smanjenje bilo je u skupini koja je primala ramipril 5 mg/dan. . U otvorenom, multicentričnom, slijepom RCT-u TRKA u 193 bolesnika s AH I-II čl. uspoređivali su učinke ramiprila i atenolola na razinu krvnog tlaka i masu miokarda LV procijenjene ehokardiografijom. Ramipril je propisan u dozi od 2,5 mg/dan, atenolol u dozi od 50 mg/dan. nakon čega slijedi mogućnost udvostručenja doze nakon 2 tjedna. Test je trajao 6 mjeseci. Kao rezultat toga, uočeno je da i ramipril i atenolol značajno smanjuju i SBP i DBP, i to u istoj mjeri. Međutim, značajno smanjenje indeksa mase miokarda LV zabilježeno je samo u skupini koja je primala ramipril.

Važna prekretnica u proučavanju mogućnosti ACE inhibitora u prevenciji komplikacija u visokorizičnih bolesnika bio je veliki RCT NADA (Evaluacija prevencije srčanog ishoda). Cilj studije bio je procijeniti mogućnost smanjenja morbiditeta i mortaliteta od KVB-a u visokorizičnih bolesnika pod utjecajem dvije strategije liječenja: ACE inhibitora ramiprila i vitamina E. Ova dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija s faktorskim dizajnom uključivala je 9541 bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti.komplikacije zbog dobi (>55 godina), prisutnosti kardiovaskularne bolesti ili dijabetes melitusa u kombinaciji s vaskularnim bolestima ili čimbenicima rizika (hipertenzija, pušenje, dislipidemija). Značajke populacije pacijenata uključenih u istraživanje bile su odsutnost disfunkcije LV i CHF, nizak srednji početni krvni tlak (139 i 79 mm Hg), iako je gotovo polovica uključenih u istraživanje imala hipertenziju, korištenje drugih lijekova lijekove koji mogu utjecati na ishod liječenja. Dakle, 76% pacijenata primalo je antiagregacijske agense (uglavnom acetilsalicilnu kiselinu (ASA)), 45% - antagoniste kalcija, 40% - β-adrenergičke blokatore, 30% - lijekove za snižavanje lipida, 15% - diuretike. Tijekom istraživanja povećala se učestalost primjene sredstava za snižavanje lipida, β-blokatora i diuretika, a antagonisti kalcija smanjeni za 5%. Početno niske vrijednosti krvnog tlaka u ispitivanoj populaciji objašnjavaju se upravo raširenom primjenom antihipertenzivnih lijekova. Ramipril je primijenjen počevši od doze od 2,5 mg/dan, nakon čega je uslijedila titracija do 10 mg/dan. Maksimalnu dozu do kraja prve godine istraživanja primilo je 82% bolesnika, a do kraja studije (4,5 godine) - 65% bolesnika. Primarna krajnja točka studije bila je kombinacija CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara.

Studija HOPE prekinuta je prerano (šest mjeseci ranije) zbog jasnih prednosti ramiprila u odnosu na vitamin E. Učinkovitost potonjeg nije se razlikovala od placeba. Učestalost postizanja primarne krajnje točke u skupini koja je primala ramipril bila je 14% u usporedbi sa 17,8% u skupini koja je primala placebo, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 22% (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Rezultati istraživanja nisu ovisili o primjeni drugih lijekova i bili su značajni za različite podskupine (s dijabetesom, hipertenzijom, prethodnim vaskularnim lezijama, muškarcima i ženama).

U pozadini primjene ramiprila, incidencija novih slučajeva dijabetesa bila je 33% niža nego u pozadini placeba.

Važan nalaz iz HOPE studije bio je da je smanjenje krajnjih točaka bilo mnogo izraženije nego što se očekivalo od smanjenja krvnog tlaka. To jest, zaštitni učinci ramiprila očito su se širili izvan njegovog antihipertenzivnog učinka. To sugerira da ramipril aktivno utječe na procese vaskularnog remodeliranja i aterogeneze.

Sposobnost ACE inhibitora da inhibiraju razvoj ateroskleroze dokazana je na životinjama. Međutim, studije na ljudima dale su oprečne rezultate. Među svim ACE inhibitorima ispitana je mogućnost inhibicije aterogeneze in vivo, najveća baza dokaza prikupljena je za ramipril i perindopril. U sklopu testa HORE podstudija SIGURAN , koji je procijenio sposobnost ramiprila da uspori napredovanje ateroskleroze u 753 bolesnika. U pozadini primjene visoke doze ramiprila (10 mg / dan), uočeno je usporavanje od 37% u usporedbi s placebom u progresiji ateroskleroze u karotidnoj arteriji, mjereno povećanjem debljine intime / medijski kompleks (IMC). U skupini koja je primala niske doze ramiprila (2,5 mg/dan), debljina IMT-a je također bila manja nego u skupini koja je primala placebo, ali razlike nisu bile značajne. Stoga se antiaterogeni učinak ramiprila može smatrati dokazanim, ali ga treba smatrati ovisnim o dozi.

Čini se da antiaterogeni učinak ramiprila u studiji SECURE objašnjava veći dio učinkovitosti lijeka u sekundarnoj prevenciji KVB, kao što je uvjerljivo pokazano u studiji HOPE.

Nastavak studije HOPE bio je projekt NORE-TAKOĐE , osmišljen za procjenu zadržava li se sposobnost ramiprila da smanji broj štetnih kardiovaskularnih događaja i novih slučajeva dijabetesa u visokorizičnih bolesnika. Studija je uključivala 4528 pacijenata iz HOPE studije koji su ili nastavili uzimati ramipril 10 mg/dan. otvorene ili prebačene na ramipril nakon placeba. Do kraja razdoblja praćenja (2,6 godina) došlo je do daljnjeg značajnog smanjenja relativnog rizika primarne krajnje točke za 17%, MI za 19%, revaskularizacijskih postupaka za 16%, a novih slučajeva DM-a za 34 %. Smanjenje relativnog rizika od nuspojava opaženo je u različitim podskupinama pacijenata, uključujući podskupine niskog, srednjeg i visokog rizika. Dakle, dokazano je da zaštitni učinci ramiprila ne samo da traju tijekom vremena, već je njihova ozbiljnost znatno veća nego što je pokazano u studiji HOPE.

Primjena ramiprila kod infarkta miokarda kompliciranog razvojem zatajenja srca proučavana je u velikom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT-u AIRE . Ispitivanje je uključilo 2006 bolesnika s potvrđenim IM i simptomima zatajenja srca. Ramipril se propisivao u dozi od 5 mg/dan, počevši od 3-10. dana bolesti, nakon čega je slijedila titracija do 10 mg/dan. u roku od 2 dana. Primarni cilj bio je ukupni mortalitet, a sekundarni štetni kardiovaskularni događaji (smrt, ponovni infarkt, moždani udar, napredovanje zatajenja srca). Trajanje studije u prosjeku je 15 mjeseci. (minimalno 6 mjeseci). Trombolizi je podvrgnuto 59% bolesnika u skupini koja je primala ramipril, 77% je uzimalo ASK, 25% - β-blokatore, 56% - nitrate. Primjena ramiprila dovela je do značajnog smanjenja ukupne smrtnosti za 27%, što je postalo očito nakon 30 dana liječenja. Relativni rizik sekundarnih krajnjih točaka značajno je smanjen za 19%. Istodobno, krivulje preživljavanja nastavile su se razlikovati tijekom cijele studije (do 30 mjeseci). Učinak ramiprila zadržan je u različitim podskupinama bolesnika (muškarci i žene, sa i bez hipertenzije itd.). Učestalost prekida uzimanja lijeka nije se značajno razlikovala od učestalosti prekida uzimanja placeba.

nastavak AIRE bila studija AIREX , čija je svrha bila ocijeniti učinkovitost dugotrajne (5 godina) terapije ramiprilom u bolesnika s infarktom miokarda sa simptomima zatajenja srca. Ispitivanje je uključivalo 603 pacijenta iz AIRE studije koji su nastavili primati ramipril ili placebo. Prosječno trajanje liječenja je 59 mjeseci. (minimalno 42 mjeseca). Kao rezultat toga, do 59. mjeseca apsolutna stopa preživljavanja bila je 11,4% viša u skupini koja je primala ramipril, što odgovara značajnom smanjenju relativnog rizika od smrti za 36%. Prosječno povećanje očekivanog životnog vijeka u skupini koja je primala ramipril bio je 1,45 g. Kao rezultat toga, ne samo da je ponovno potvrđena visoka učinkovitost lijeka u ovoj skupini bolesnika i njegovo održavanje tijekom vremena. Također je zaključeno da "liječenje ramiprilom od 5 mg dva puta dnevno nakon akutnog IM, jednom započeto, treba nastaviti neograničeno".

Povoljan učinak ramiprila na preživljenje starijih bolesnika s infarktom miokarda pokazala je kanadska retrospektivna studija, koja je obuhvatila 7512 bolesnika starijih od 65 godina koji su nakon otpusta iz bolnice primali različite ACE inhibitore. Kao rezultat toga, ramipril je značajno nadmašio enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril i lizinopril u smislu utjecaja na preživljenje tijekom prve godine.

Analizom ishoda bolesnika uključenih u registar dobiveni su zanimljivi usporedni podaci MITRA Plus . Od 14608 bolesnika s MI elevacijom ST, 4,7% je primalo ramipril, 39,0% - druge ACE inhibitore, 56,3% - nije primalo ACE inhibitore. U usporedbi s terapijom bez ACE inhibitora i, što je najvažnije, u usporedbi s drugim ACE inhibitorima, liječenje ramiprilom dalo je značajno niže stope bolničke smrtnosti i incidencije štetnih kardiovaskularnih i cerebralnih događaja. Međutim, nije bilo razlike između ACE inhibitora u incidenciji zatajenja srca.

Zanimljivi podaci dobiveni iz dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije DIAB-HYCAR , koji je procijenio učinak niskih doza ramiprila (1,25 mg/dan) na učestalost kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija u 4912 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, manifestiranih mikroalbuminurijom ili proteinurijom. Primjena lijeka u tako niskoj dozi pridonijela je određenom sniženju krvnog tlaka i smanjenju izlučivanja proteina mokraćom, ali nije dovela do značajnog smanjenja ni kardiovaskularnih ni bubrežnih krajnjih točaka. Ovaj rezultat još jednom naglašava da se blagotvorni učinci ramiprila ostvaruju u odgovarajućim dozama od 10 mg/dan.

Najveći usporedni RCT nedavno završen ONTARGET , koji je usporedio prevenciju komplikacija u bolesnika s KVB ili DM bez zatajenja srca primjenom tri režima: ACE inhibitori, ARB i kombinacija ACE inhibitora + ARB. Studija je uključila 25.620 pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću, perifernom vaskularnom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću ili dijabetesom. Na početku je 89% bolesnika imalo KVB, 69% hipertenziju, a 38% DM. Kada su uključeni u studiju, 80,9% bolesnika uzimalo je antiagregacijske lijekove, 61,6% - statine, 56,9% - β-blokatore, 28,0% - diuretike. Bolesnici su randomizirani u tri skupine: uzimali su ramipril u dozi od 10 mg/dan. (n=8502) uzimajući telmisartan u dozi od 80 mg/dan. (n=8542) i uzimanje kombinacije ramiprila s telmisartanom (n=8502). Razdoblje praćenja bilo je 56 mjeseci.

Primarna složena krajnja točka smrt od KVB-a, IM, moždani udar ili hospitalizacija zbog zatajenja srca dosegla je 16,5% bolesnika u skupini koja je primala ramipril, 16,7% u skupini koja je primala telmisartan i 16,3% u skupini koja je primala kombinaciju. Odnosno, nije bilo razlike između monoterapije ramiprilom, monoterapije telmisartanom i kombinirane terapije s oba lijeka. Incidencija pojedinačnih štetnih ishoda uključenih u kompozitni pokazatelj i ukupna smrtnost također se nisu značajno razlikovali. Istodobno, pogoršanje bubrežne funkcije češće je uočeno u skupini na kombiniranoj terapiji: relativni rizik od razvoja CRF-a bio je 1,33 (p<0,001) .

Dakle, ova najveća usporedna studija nije pronašla nikakvu korist od ARB-a u odnosu na konvencionalnu terapiju ACE inhibitorima u bolesnika s KVB i DM, s iznimkom nešto niže incidencije angioedema. Zapravo, telmisartan u dozi od 80 mg / dan. osigurava 94% učinkovitosti ramiprila u dozi od 10 mg / dan, utvrđeno u studiji HOPE. Ovi podaci su u skladu s rezultatima RCT VALIANT, u kojem učinak valsartana također nije premašio učinak kaptoprila.

Sve je to omogućilo J.McMurrayu u uvodniku New England Journal of Medicine izraziti mišljenje da, budući da ARB-i nisu superiorni u odnosu na tradicionalne ACE inhibitore u smislu učinkovitosti, ali su znatno skuplji, njihov opseg se uglavnom svodi na slučajeve netolerancije na ACE inhibitore zbog kašlja.

Rezultati istraživanja ONTARGET od velike su znanstvene važnosti, ne samo u praktičnom smislu. Još jednom skreću pozornost na predloženu ulogu bradikinina u osiguravanju kliničke učinkovitosti lijekova koji blokiraju RAAS. I iako ACE inhibitori ne blokiraju u potpunosti stvaranje Ang II, za razliku od ARB-a, oni smanjuju razgradnju bradikinina u neaktivne metabolite.

Dakle, dostupni RCT s ramiprilom pokazuju da lijek ima pozitivan učinak na krajnje točke, uključujući ukupnu smrtnost, u različitim KVB. Zapravo, to omogućuje pružanje zaštite organa u različitim fazama kardiovaskularnog (uključujući hipertenzivnu kaskadu) kontinuuma, u rasponu od izloženosti čimbenicima rizika (prvenstveno AH i DM) do terminalnog oštećenja organa (CHF). Pritom je potrebno naglasiti važnost pravilnog odabira doze lijeka i potrebu dugotrajnog, često cjeloživotnog liječenja.

Književnost
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Procjene globalnih i regionalnih potencijalnih zdravstvenih dobitaka od smanjenja višestrukih glavnih čimbenika rizika. Lancet, 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Riješena i neriješena pitanja u prevenciji i liječenju koronarne arterijske bolesti: konsenzusna izjava radionice. Am Heart J. 1991. travanj; 121 (4 Pt 1): 1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black i sur. Potvrđen kontinuum kardiovaskularnih bolesti: klinički dokazi poboljšanih ishoda bolesnika: dio I: Patofiziologija i dokazi kliničkog ispitivanja (faktori rizika kroz stabilnu koronarnu bolest). Cirkulacija. 2006. 19. prosinca; 114 (25): 2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. Miokard. Nefron. Pogled kroz prizmu evolucije arterijske hipertenzije. RMJ 2008, 16 (11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogen: molekularna biologija, biokemija i fiziologija. Int J Biochem Cell Biol. 1996; 28: 1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Novopriznate komponente sustava renin-angiotenzin: potencijalne uloge u kardiovaskularnoj i bubrežnoj regulaciji. Endocr vlč. 2003;24:261-71.
7. Reudelhuber TL. Sustav renin-angiotenzin: peptidi i enzimi izvan angiotenzina II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Nova karboksipeptidaza povezana s enzimom koji pretvara angiotenzin (ACE2) pretvara angiotenzin I u angiotenzin 1-9. Circ Res. 2000. rujan 1; 87 (5): E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzin-(1-7) inhibira rast srčanih miocita aktivacijom mas receptora. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibitora renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja. Am J Kardiovaskularni lijekovi. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibicija dijabetičke nefropatije peptidom-mamcem koji odgovara "ručnoj" regiji za neproteolitičku aktivaciju prorenina. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips M.I. Tkivni renin-angiotenzin sustavi. U: Izzo JL, Black HR, ur. Primer za hipertenziju: osnove visokog krvnog tlaka. 2. izd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999:23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotenzin systems. Physiol vlč. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Dokument o konsenzusu stručnjaka o inhibitorima enzima koji konvertuje angiotenzin u kardiovaskularnim bolestima. Radna skupina za ACE inhibitore Europskog kardiološkog društva. Eur Heart J. 2004. kolovoz;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. Studija CARE: postmarketinška procjena ramiprila na 11 100 pacijenata. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) istraživači. Clin Ther. 1996. srpanj-kolovoz; 18 (4): 658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Preokret hipertrofije lijeve klijetke u hipertenzivnih bolesnika. Metaanaliza 109 studija liječenja. Am J Hypertens. 1992. veljače;5(2):95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Poništavanje hipertrofije lijeve klijetke u esencijalnoj hipertenziji. Meta-analiza randomiziranih dvostruko slijepih studija. JAMA. 1996. 15. svibnja; 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remisija hipertrofije lijeve klijetke s ramiprilom neovisno o promjenama krvnog tlaka: HYCAR studija (hipertrofija srca i ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995. veljače;88 Spec br. 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril je učinkovitiji od beta-blokatora atenolola u smanjenju mase lijeve klijetke kod hipertenzije. Rezultati studije RACE (ramipril cardioprotective evaluation) u ime RACE studijske skupine. J Hipertenzije. 1995. studeni; 13 (11): 1325-34.
20. Istražitelji studije o prevenciji srčanih ishoda. Učinci inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin, ramiprila, na smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda i moždanog udara u visokorizičnih pacijenata New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potencijalna uloga inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u liječenju ateroskleroze. Eur Heart J 1995; 16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibicija i ateroskleroza. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Učinci ramiprila i vitamina E na aterosklerozu: studija za procjenu ultrazvučnih promjena karotida u bolesnika liječenih ramiprilom i vitaminom E (SECURE). Cirkulacija. 2001. 20. veljače; 103 (7): 919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Istražitelji. Dugoročni učinci ramiprila na kardiovaskularne događaje i dijabetes: rezultati proširenja studije HOPE. Cirkulacija. 2005. 30. kolovoza; 112 (9): 1339-46.
25. Učinak ramiprila na mortalitet i morbiditet preživjelih od akutnog infarkta miokarda s kliničkim dokazima zatajenja srca. Istraživači u studiji o učinkovitosti ramiprila za akutni infarkt (AIRE). Lanceta. 1993. listopad 2; 342 (8875): 821-8.
26 Dvorana AS, Murray GD, Ball SG. Studija praćenja bolesnika koji su nasumično dodijelili ramipril ili placebo za zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda: AIRE Extension studija (AIREX). Učinkovitost ramiprila za akutni infarkt. Lanceta. 1997. 24. svibnja; 349 (9064): 1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Stope mortaliteta u starijih pacijenata koji uzimaju različite inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima nakon akutnog infarkta miokarda: učinak klase? Ann Intern Med. 2004. 20. srpnja; 141 (2): 102-12.
28 Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Utjecaj ramiprila u odnosu na druge inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima na ishod neselektivnih bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST. Am J Cardiol. 2002. 15. studenoga; 90 (10): 1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier i dr. u ime istraživača DIABHYCAR studija. Učinci niske doze ramiprila na kardiovaskularne i bubrežne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećano izlučivanje albumina u mokraći: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (studija DIAB-HYCAR). BMJ 2004;328;495.
30. ONTARGET istražitelji. Telmisartan, ramipril ili oboje u bolesnika s visokim rizikom za vaskularne događaje. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, kaptopril ili oboje kod infarkta miokarda kompliciranog zatajenjem srca, disfunkcijom lijeve klijetke. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. ACE-inhibitori u kardiovaskularnim bolestima – nepobjedivi? N Eng J Med 2008;358:1615-1616

konceptualno koje su 1991. predložili Dzau i Braunwald. Kardiovaskularne bolesti (KVB) vodeći su uzrok smrti u populaciji Ruske Federacije (doprinos ukupnoj smrtnosti je 57%).

Kod nas se do 80% smrtnih slučajeva dogodi kod kuće, na poslu, na selu, na javnim mjestima. Najviše - iznenada ili mehanizmom iznenadna smrt. Međutim, posjedovanjem i pravodobnom primjenom jednostavnih tehnika pružanja samopomoći i/ili međusobne pomoći od strane ljudi koji se nalaze u ovako kritičnom stanju, u većini slučajeva moguće mu je spasiti život.

Identificirani su čimbenici koji pridonose razvoju i napredovanju KVB-a. To su pušenje, nezdrava prehrana (nedovoljna konzumacija povrća/voća, prekomjerna konzumacija zasićenih masti i kuhinjske soli), tjelesna neaktivnost i prekomjerna konzumacija alkohola. Dugotrajno negativno djelovanje bihevioralnih čimbenika rizika (RF) dovodi do razvoja tzv. bioloških čimbenika rizika za KVB.

Među njima arterijska hipertenzija(AG), dislipidemija(poremećaj razmjene kolesterol i drugi lipidi), prekomjerna težina, pretilost i dijabetes(SD). Psihosocijalni čimbenici rizika (niska primanja, niska socijalna podrška, stres, anksioznost i depresija) također daju veliki doprinos razvoju i napredovanju KVB-a.

Najveći doprinos prijevremenoj smrtnosti u Rusiji daje sedam faktori rizika(u zagradama je stupanj utjecaja naveden u %):

• AH (35,5%),
• hiperkolesterolemija (23%),
• pušenje (17,1%),
• nedovoljna konzumacija povrća i voća (12,9%),
• prekomjerna težina (12,5%),
• prekomjerna konzumacija alkohola (11,9%) i
• hipodinamija (nedostatak pokretljivosti) (9%)

Temelj za prevenciju KVB-a i njihovih komplikacija je poboljšanje načina života i eliminacija/korekcija čimbenika rizika za KVB. Kao i rano otkrivanje KVB i rizika od njihovog razvoja i učinkovito liječenje.

(SSK), je lanac uzastopnih događaja koji u finalu vode do razvoja kronično zatajenje srca(CHF) i smrt pacijenta. Polazne karike ove "fatalne kaskade" su faktori rizika.

Sljedeći su parametri za samonadzor koji smanjuju vjerojatnost KVB-a zbog ateroskleroze (kaskada označena crvenim strelicama na slici):

• Izbjegavanje konzumacije duhana i alkohola.
• Dovoljna razina tjelesne aktivnosti ( hodati , fitness)
• zdrava prehrana i zvuk, dubok san .
• Kontrola tjelesne težine, odsutnost pretilosti i prekomjerne težine.
• Kontrola krvnog tlaka (BP ispod 140/90 mmHg st).
• Kontrola razine kolesterola u krvi razina ukupnog kolesterola u krvi je ispod 5 mmol / l).
• Kontrola glukoze u krvi ( razina glukoze u krvi natašte ne veća od 6,1 mmol/l).
• Kontrola psihoemocionalnog stanja (prevazilaženje stresa, Bayevsky indeks srčane napetosti od 30 do 200).

Kasnije je predložena "hipertenzivna kaskada" CSC, u kojoj hipertenzija i hipertenzivno oštećenje srca imaju središnju ulogu, dovodeći u konačnici do razvoja ireverzibilnih terminalnih promjena, zaobilazeći nekoliko faza klasičnog kontinuuma odjednom (označeno crnim strelicama na slici).

SSC vam omogućuje da jasno vidite kako će se događaji razvijati ako se ne poduzmu ništa za sprječavanje KVB-a i poboljšanje tijela. Osim toga, možete točno odrediti u kojoj je fazi, ovisno o prisutnosti bolesti, pacijent. I što je najvažnije, što treba učiniti kako ne bi prešli na sljedeću razinu. Pokušajte nekako usporiti "kretanje u smjeru strelica", a eventualno se "vratiti jedan korak dolje". Ovdje igra odlučujuću ulogu

za citiranje: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Kardiovaskularni kontinuum: mogu li ACE inhibitori prekinuti začarani krug? // RMJ. 2008. broj 17. S. 1102

Kardiovaskularne bolesti (KVB) ostaju vodeći uzrok smrti u suvremenom svijetu, odnesu više od 17 milijuna života godišnje, uglavnom zbog razvoja smrtonosnog infarkta miokarda (MI) i moždanog udara.

Razvoj društveno najznačajnijih KVB-a, koji se temelje na progresiji ateroskleroze s daljnjom pojavom njezinih komplikacija, razmatra se u posljednjih 15 godina sa stajališta "kardiovaskularnog kontinuuma". Ovaj koncept, koji su prvi izrazili V. Dzau i E. Braunwald 1991. godine, ne samo da je danas postao općepriznat, već je zapravo kamen temeljac na kojem se temelji naše razumijevanje razvoja najvažnijih KVB-a. Kardiovaskularni kontinuum je kontinuirani lanac međusobno povezanih promjena u kardiovaskularnom sustavu od izloženosti čimbenicima rizika, preko postupnog početka i progresije KVB do razvoja terminalne srčane bolesti i smrti. Kasnije je predložena “hipertenzivna kaskada” kardiovaskularnog kontinuuma, u kojoj središnju ulogu imaju vlastita arterijska hipertenzija (AH) i hipertenzivno oštećenje srca, što na kraju dovodi do razvoja ireverzibilnih terminalnih promjena, zaobilazeći nekoliko faza klasičnog kontinuum odjednom (slika 1).

Kontinuirani lanac međusobno povezanih promjena u strukturi i funkciji nekoliko organa i sustava tijela odjednom unutar kontinuuma ukazuje na prisutnost zajedničkih patofizioloških procesa, mehanizama razvoja i napredovanja oštećenja organa. U osnovi, čitav niz takvih mehanizama može se svesti na genetske, hemodinamske i neurohumoralne čimbenike. Među potonjima, jedna od središnjih uloga pripada aktivaciji renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS), koji se može pratiti u gotovo svim fazama kardiovaskularnog kontinuuma.

Povijest proučavanja RAAS-a seže u 1898. godinu, kada su finski fiziolog Tigelstedt i njegov učenik Bergman izolirali prvu komponentu RAAS-a, renin, iz tkiva bubrega, još ne sluteći kakvu će ulogu ta činjenica imati u razvoju patofiziologije, medicine. , te farmakologija u 20. stoljeću. No tek danas, više od stotinu godina kasnije, središnja uloga RAAS-a i angiotenzina II postaje sve jasnija ne samo u homeostatskoj regulaciji krvnog tlaka (BP), perfuziji tkiva, ravnoteži tekućine i elektrolita, već iu širokom niz patoloških procesa. Moderne ideje o komponentama RAAS-a prikazane su na slici 2.

RAAS je jedinstveni regulatorni sustav u kojem se aktivni efektor angiotenzin II (Ang II) proizvodi u međustaničnom prostoru uzastopnim proteolitičkim cijepanjem njegovih prekursora.

Prekursor Anga II je angiotenzinogen (Ang) - biološki inertni globulin koji se sintetizira uglavnom u jetri (ekspresija mRNA Anga također je otkrivena u bubrezima, srcu, mozgu, krvnim žilama, nadbubrežnim žlijezdama, jajnicima, posteljici i masnom tkivu). Koncentracija Anga u krvi je praktički stabilna. Renin, koji je kisela proteaza, otpušta se u krv jukstaglomerularnim aparatom bubrega u obliku prohormona - prorenina, koji čini do 70-90% cjelokupnog imunoreaktivnog renina u krvnoj plazmi. Nedavno su opisani proreninski receptori i njihova uloga se pojašnjava. Renin mogu oslobađati i neka druga tkiva (mozak, srce, krvne žile). Renin djeluje na Ang i odcjepljuje nekoliko terminalnih fragmenata s njega, što dovodi do stvaranja angiotenzina I (Ang I) ili Ang-(1-10). Upravo taj proces ograničava brzinu u cijeloj kaskadi stvaranja aktivnih RAAS metabolita. Ang I je biološki aktivan i može djelovati kao vazokonstriktor. Enzim koji pretvara angiotenzin (ACE) je egzopeptidaza lokalizirana na membranama različitih stanica (endotelne stanice, epitelne stanice proksimalnih bubrežnih tubula, neuro-epitelne stanice) iu određenoj količini u krvnoj plazmi. ACE cijepa terminalni dipeptid iz Ang I, pretvarajući Ang I u angiotenzin II (Ang II) ili Ang-(1-8), glavni RAAS efektor. Osim toga, ACE metabolizira bradikinin i kalikrein u neaktivne metabolite.

Pod utjecajem endopeptidaza koje se nalaze u mozgu i bubrezima, iz Anga II nastaju Ang III i Ang IV. Potonji vjerojatno djeluje u mozgu zajedno s Ang II i doprinosi povećanju krvnog tlaka (BP).

Relativno nedavno, izoliran je novi enzim iz klase endopeptidaza, nazvan ACE2. Za razliku od ACE, ne pretvara Ang I u Ang II i ne potiskuju ga ACE inhibitori (ACE inhibitori). Pod utjecajem ACE2 nastaje biološki neaktivan Ang-(1-9) iz Ang I, dok Ang-(1-7) nastaje pod djelovanjem tkivno specifičnih endopeptidaza i iz Ang II uz sudjelovanje ACE2. Ang-(1-7) se može dalje metabolizirati uz sudjelovanje ACE u Ang-(1-5), čija biološka aktivnost još nije razjašnjena. Učinci Ang-(1-7) uključuju vazodilataciju, povećanu diurezu i natriurezu, antitrofično djelovanje, koje se ostvaruje stimulacijom bilo specifičnih receptora ili MAS-β. Stimulacija potonjeg dovodi do povećanja proizvodnje NO i prostaciklina. Danas se Ang-(1-7) smatra prirodnim ACE inhibitorom. Očigledno, Ang-(1-7) je jedna od komponenti povratne sprege unutar RAAS-a, koja ima suprotan učinak od Ang II. Dakle, održava se određena ravnoteža između presornih/trofičkih učinaka Anga II i depresornih/atrofičnih učinaka Ang-(1-7).

Glavni efektor RAAS-a je Ang II čije se djelovanje ostvaruje preko specifičnih angiotenzinskih receptora (AT-r). Do danas su identificirana 4 podtipa AT-r. AT je od najveće važnosti 1, čijom se stimulacijom ostvaruje većina i fizioloških i patofizioloških učinaka Ang II (tablica 1.).

NA 1 lokaliziran u krvnim žilama, srcu, bubrezima, nadbubrežnim žlijezdama, jetri, mozgu i plućima. NA 2. su široko zastupljeni u mozgu, bubrezima i drugim tkivima fetusa, njihov broj u postnatalnom razdoblju naglo opada. Međutim, AT 2, u vi-di-mo-mu, igraju proturegulatornu ulogu u odnosu na AT 1. (Tablica 1), što je tijekom njihove blokade potvrđeno specifičnim antagonistom PD 123319. AT funkcije 3 nije proučavan, a AT stimulacija 4-r Ang II, Ang III i Ang IV moduliraju sintezu inhibitora aktivatora plazminogena (PAI-1). Nedavno su identificirani i specifični proreninski receptori, a njihova uloga se precizira. Pokus pokazuje njihovu ulogu u nastanku dijabetičke nefropatije.

Izolacija komponenti RAAS-a iz cirkulirajuće krvi i raznih tkiva (srce, bubrezi, mozak, nadbubrežne žlijezde, masno tkivo itd.) omogućila je formiranje koncepta prisutnosti dvaju dijelova sustava - cirkulirajućeg RAAS-a i tkivnog RAAS-a. U okviru tkivnog RAAS-a (prije svega bubrega i srca) identificirani su alternativni putovi za stvaranje Ang II bez sudjelovanja ACE pod utjecajem kimaza, katepsina G i enzima sličnih kalikreinu.

Stajališta o mjestu RAAS-a u regulaciji funkcija ljudskog tijela u normalnim i patološkim stanjima su više puta revidirana. Danas je očito da RAAS nije samo najvažniji regulatorni sustav, već ima i središnju ulogu u širokom spektru patoloških procesa u različitim ljudskim tkivima i organima. Izražene promjene aktivnosti RAAS-a (i aktivacija i supresija) identificirane su u više od 30 nozologija i sindroma.

U eksperimentima in vitro, u životinjskim modelima in vivo a studije na ljudima dokazale su ulogu RAAS-a (prvenstveno aktivacije njegove tkivne veze) u razvoju esencijalne i sekundarne hipertenzije, endotelne disfunkcije, arterijskog remodeliranja i ateroskleroze, hipertrofije lijeve klijetke (LVH), ishemije miokarda, remodeliranja srca nakon IM, CHF, dijabetička i nedijabetička nefropatija, kronično zatajenje bubrega (CRF) (tablica 2).

Na ovaj način, patofiziološka uloga RAAS-a može se pratiti u svim fazama kardiovaskularnog i bubrežnog kontinuuma .

Danas u liječničkom arsenalu postoje tri skupine lijekova koji mogu blokirati djelovanje RAAS-a - ACE inhibitori, AT blokatori 1 angiotenzinskih receptora (ARB), izravnog inhibitora renina (aleskiren).

Prvi lijekovi koji blokiraju RAAS bili su ACE inhibitori, čiji je razvoj započeo još 60-ih godina XX stoljeća, a prvi nepeptidni ACE inhibitor kaptopril sintetiziran je 1975. Do danas, ACE inhibitori su najvažnija klasa lijekova koji se koriste u kardiologiji, a uvršteni su u skupinu koja se naziva lijekovima za spašavanje života zbog dokazane sposobnosti poboljšanja prognoze u nizu kardiovaskularnih i bubrežnih bolesti.

Mehanizam djelovanja ACE inhibitora je kompetitivna supresija ACE, što s jedne strane dovodi do smanjenja stvaranja Ang II, glavnog efektora RAAS-a, a s druge strane smanjuje razgradnju bradikinin, kalikrein, tvar P. To uzrokuje farmakološki učinci ACE inhibitora : smanjen vaskularni otpor, poboljšana funkcija endotela, antiproliferativni učinak, učinak na koagulacijski sustav krvi, poboljšana funkcija bubrega.

Mehanizam djelovanja i glavni farmakološki učinci isti su za cijelu klasu ACE inhibitora. Međutim, izbor specifičnog lijeka ACE inhibitora za liječenje određenog bolesnika može biti važan. ACE inhibitori su heterogena skupina lijekova koji se međusobno razlikuju kako po kemijskoj strukturi, značajkama farmakokinetike i farmakodinamike, tako i po prisutnosti baze dokaza za primjenu u različitim indikacijama. Važno je razumjeti da iako se sposobnost ACE inhibitora da snize krvni tlak i uspore napredovanje CHF-a smatraju učincima klase, mnogi od organoprotektivnih učinaka pojedinačnih ACE inhibitora ne mogu se prenijeti na cijelu klasu lijekova sa stajališta medicine utemeljene na dokazima.

ACE inhibitori se razlikuju po kemijskoj strukturi (prisutnost sulfhidrilne skupine itd.), metaboličkim karakteristikama (prisutnost učinka prvog prolaska kroz jetru), izlučivanju iz tijela (samo putem bubrega ili putem bubrega zajedno s jetra), specifičnost tkiva (sposobnost blokiranja tkivnog RAAS-a) i trajanje djelovanja (Tablica 3).

Jedan od najviše proučavanih ACE inhibitora za širok raspon indikacija je ramipril (Tritace ® ). Lijek se odlikuje visokom lipofilnošću (bolja od enalaprila gotovo 20 puta), specifičnošću tkiva (bolja od enalaprila 3-10 puta ovisno o tkivu), dugim poluživotom, što omogućuje da se koristi jednom dnevno. Posebno je važno napomenuti da je baza dokaza za primjenu ramiprila u KVB, na temelju rezultata RCT-a s tvrdim krajnjim točkama, daleko najveća među svim ACE inhibitorima.

Antihipertenzivna učinkovitost i sigurnost ramiprila procijenjena je u velikoj, otvorenoj studiji. NJEGA provedeno u stvarnoj kliničkoj praksi. Ispitivanje je obuhvatilo 11100 bolesnika s AH stadijem I-II, a učinkovitost liječenja procijenjena je kod 8261 bolesnika. Ramipril se davao kao monoterapija u dozi od 2,5 do 10 mg/dan. Nakon 8 tjedana liječenja došlo je do značajnog smanjenja i SBP-a i DBP-a u prosjeku za 13%, a taj je učinak uočen i u skupini bolesnika s izoliranom sistoličkom AH (ISAH). Stopa odgovora na liječenje (postizanje ciljnog tlaka ispod 140 i 90 mm Hg ili smanjenje DBP > 10 mm Hg, ili smanjenje SBP > 20 mm Hg s ISAH) bila je više od 85 u sistoličko-dijastoličkoj skupini AH %, a u ISAH grupa više od 70%. Broj nuspojava tijekom terapije, procijenjen na 11100 pacijenata, bio je nizak, učestalost kašlja nije prelazila 3%.

Brojne studije su pokazale da ACE inhibitori mogu uzrokovati regresiju LVH, a taj učinak nije samo posljedica smanjenja krvnog tlaka, već i stvarne blokade RAAS-a.

Meta-analize RCT-ova koji istražuju sposobnost različitih klasa antihipertenzivnih lijekova da induciraju regresiju LVH također su otkrili prednosti ACE inhibitora u odnosu na druge lijekove.

Sposobnost ramiprila da smanji težinu LVH proučavana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT-u HYCAR . Tijekom studije, 115 bolesnika s hipertenzijom je propisano ili ramipril u dozama od 1,25 mg/dan. i 5 mg/dan ili placebo. Nakon 6 mjeseci, masa miokarda LV značajno je porasla u placebo skupini i značajno smanjena u skupinama koje su primale ramipril. Najveće smanjenje bilo je u skupini koja je primala ramipril 5 mg/dan. . U otvorenom, multicentričnom, slijepom RCT-u TRKA u 193 bolesnika s AH I-II čl. uspoređivali su učinke ramiprila i atenolola na razinu krvnog tlaka i masu miokarda LV procijenjene ehokardiografijom. Ramipril je propisan u dozi od 2,5 mg/dan, atenolol u dozi od 50 mg/dan. nakon čega slijedi mogućnost udvostručenja doze nakon 2 tjedna. Test je trajao 6 mjeseci. Kao rezultat toga, uočeno je da i ramipril i atenolol značajno smanjuju i SBP i DBP, i to u istoj mjeri. Međutim, značajno smanjenje indeksa mase miokarda LV zabilježeno je samo u skupini koja je primala ramipril.

Važna prekretnica u proučavanju mogućnosti ACE inhibitora u prevenciji komplikacija u visokorizičnih bolesnika bio je veliki RCT NADA (Evaluacija prevencije srčanog ishoda). Cilj studije bio je procijeniti mogućnost smanjenja morbiditeta i mortaliteta od KVB-a u visokorizičnih bolesnika pod utjecajem dvije strategije liječenja: ACE inhibitora ramiprila i vitamina E. Ova dvostruko slijepa, placebom kontrolirana studija s faktorskim dizajnom uključivala je 9541 bolesnika s visokim rizikom od kardiovaskularnih bolesti.komplikacije zbog dobi (>55 godina), prisutnosti kardiovaskularne bolesti ili dijabetes melitusa u kombinaciji s vaskularnim bolestima ili čimbenicima rizika (hipertenzija, pušenje, dislipidemija). Značajke populacije pacijenata uključenih u istraživanje bile su odsutnost disfunkcije LV i CHF, nizak srednji početni krvni tlak (139 i 79 mm Hg), iako je gotovo polovica uključenih u istraživanje imala hipertenziju, korištenje drugih lijekova lijekove koji mogu utjecati na ishod liječenja. Dakle, 76% pacijenata primalo je antiagregacijske agense (uglavnom acetilsalicilnu kiselinu (ASA)), 45% - antagoniste kalcija, 40% - β-adrenergičke blokatore, 30% - lijekove za snižavanje lipida, 15% - diuretike. Tijekom istraživanja povećala se učestalost primjene sredstava za snižavanje lipida, β-blokatora i diuretika, a antagonisti kalcija smanjeni za 5%. Početno niske vrijednosti krvnog tlaka u ispitivanoj populaciji objašnjavaju se upravo raširenom primjenom antihipertenzivnih lijekova. Ramipril je primijenjen počevši od doze od 2,5 mg/dan, nakon čega je uslijedila titracija do 10 mg/dan. Maksimalnu dozu do kraja prve godine istraživanja primilo je 82% bolesnika, a do kraja studije (4,5 godine) - 65% bolesnika. Primarna krajnja točka studije bila je kombinacija CV smrti, nefatalnog IM i nefatalnog moždanog udara.

Studija HOPE prekinuta je prerano (šest mjeseci ranije) zbog jasnih prednosti ramiprila u odnosu na vitamin E. Učinkovitost potonjeg nije se razlikovala od placeba. Učestalost postizanja primarne krajnje točke u skupini koja je primala ramipril bila je 14% u usporedbi sa 17,8% u skupini koja je primala placebo, što odgovara relativnom smanjenju rizika od 22% (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Rezultati istraživanja nisu ovisili o primjeni drugih lijekova i bili su značajni za različite podskupine (s dijabetesom, hipertenzijom, prethodnim vaskularnim lezijama, muškarcima i ženama).

U pozadini primjene ramiprila, incidencija novih slučajeva dijabetesa bila je 33% niža nego u pozadini placeba.

Važan nalaz iz HOPE studije bio je da je smanjenje krajnjih točaka bilo mnogo izraženije nego što se očekivalo od smanjenja krvnog tlaka. To jest, zaštitni učinci ramiprila očito su se širili izvan njegovog antihipertenzivnog učinka. To sugerira da ramipril aktivno utječe na procese vaskularnog remodeliranja i aterogeneze.

Sposobnost ACE inhibitora da inhibiraju razvoj ateroskleroze dokazana je na životinjama. Međutim, studije na ljudima dale su oprečne rezultate. Među svim ACE inhibitorima ispitana je mogućnost inhibicije aterogeneze in vivo, najveća baza dokaza prikupljena je za ramipril i perindopril. U sklopu testa HORE podstudija SIGURAN , koji je procijenio sposobnost ramiprila da uspori napredovanje ateroskleroze u 753 bolesnika. U pozadini primjene visoke doze ramiprila (10 mg / dan), uočeno je usporavanje od 37% u usporedbi s placebom u progresiji ateroskleroze u karotidnoj arteriji, mjereno povećanjem debljine intime / medijski kompleks (IMC). U skupini koja je primala niske doze ramiprila (2,5 mg/dan), debljina IMT-a je također bila manja nego u skupini koja je primala placebo, ali razlike nisu bile značajne. Stoga se antiaterogeni učinak ramiprila može smatrati dokazanim, ali ga treba smatrati ovisnim o dozi.

Čini se da antiaterogeni učinak ramiprila u studiji SECURE objašnjava veći dio učinkovitosti lijeka u sekundarnoj prevenciji KVB, kao što je uvjerljivo pokazano u studiji HOPE.

Nastavak studije HOPE bio je projekt NORE-TAKOĐE , osmišljen za procjenu zadržava li se sposobnost ramiprila da smanji broj štetnih kardiovaskularnih događaja i novih slučajeva dijabetesa u visokorizičnih bolesnika. Studija je uključivala 4528 pacijenata iz HOPE studije koji su ili nastavili uzimati ramipril 10 mg/dan. otvorene ili prebačene na ramipril nakon placeba. Do kraja razdoblja praćenja (2,6 godina) došlo je do daljnjeg značajnog smanjenja relativnog rizika primarne krajnje točke za 17%, MI za 19%, revaskularizacijskih postupaka za 16%, a novih slučajeva DM-a za 34 %. Smanjenje relativnog rizika od nuspojava opaženo je u različitim podskupinama pacijenata, uključujući podskupine niskog, srednjeg i visokog rizika. Dakle, dokazano je da zaštitni učinci ramiprila ne samo da traju tijekom vremena, već je njihova ozbiljnost znatno veća nego što je pokazano u studiji HOPE.

Primjena ramiprila kod infarkta miokarda kompliciranog razvojem zatajenja srca proučavana je u velikom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom RCT-u AIRE . Ispitivanje je uključilo 2006 bolesnika s potvrđenim IM i simptomima zatajenja srca. Ramipril se propisivao u dozi od 5 mg/dan, počevši od 3-10. dana bolesti, nakon čega je slijedila titracija do 10 mg/dan. u roku od 2 dana. Primarni cilj bio je ukupni mortalitet, a sekundarni štetni kardiovaskularni događaji (smrt, ponovni infarkt, moždani udar, napredovanje zatajenja srca). Trajanje studije u prosjeku je 15 mjeseci. (minimalno 6 mjeseci). Trombolizi je podvrgnuto 59% bolesnika u skupini koja je primala ramipril, 77% je uzimalo ASK, 25% - β-blokatore, 56% - nitrate. Primjena ramiprila dovela je do značajnog smanjenja ukupne smrtnosti za 27%, što je postalo očito nakon 30 dana liječenja. Relativni rizik sekundarnih krajnjih točaka značajno je smanjen za 19%. Istodobno, krivulje preživljavanja nastavile su se razlikovati tijekom cijele studije (do 30 mjeseci). Učinak ramiprila zadržan je u različitim podskupinama bolesnika (muškarci i žene, sa i bez hipertenzije itd.). Učestalost prekida uzimanja lijeka nije se značajno razlikovala od učestalosti prekida uzimanja placeba.

nastavak AIRE bila studija AIREX , čija je svrha bila ocijeniti učinkovitost dugotrajne (5 godina) terapije ramiprilom u bolesnika s infarktom miokarda sa simptomima zatajenja srca. Ispitivanje je uključivalo 603 pacijenta iz AIRE studije koji su nastavili primati ramipril ili placebo. Prosječno trajanje liječenja je 59 mjeseci. (minimalno 42 mjeseca). Kao rezultat toga, do 59. mjeseca apsolutna stopa preživljavanja bila je 11,4% viša u skupini koja je primala ramipril, što odgovara značajnom smanjenju relativnog rizika od smrti za 36%. Prosječno povećanje očekivanog životnog vijeka u skupini koja je primala ramipril bio je 1,45 g. Kao rezultat toga, ne samo da je ponovno potvrđena visoka učinkovitost lijeka u ovoj skupini bolesnika i njegovo održavanje tijekom vremena. Također je zaključeno da "liječenje ramiprilom od 5 mg dva puta dnevno nakon akutnog IM, jednom započeto, treba nastaviti neograničeno".

Povoljan učinak ramiprila na preživljenje starijih bolesnika s infarktom miokarda pokazala je kanadska retrospektivna studija, koja je obuhvatila 7512 bolesnika starijih od 65 godina koji su nakon otpusta iz bolnice primali različite ACE inhibitore. Kao rezultat toga, ramipril je značajno nadmašio enalapril, fosinopril, kaptopril, kinapril i lizinopril u smislu utjecaja na preživljenje tijekom prve godine.

Analizom ishoda bolesnika uključenih u registar dobiveni su zanimljivi usporedni podaci MITRA Plus . Od 14608 bolesnika s MI elevacijom ST, 4,7% je primalo ramipril, 39,0% - druge ACE inhibitore, 56,3% - nije primalo ACE inhibitore. U usporedbi s terapijom bez ACE inhibitora i, što je najvažnije, u usporedbi s drugim ACE inhibitorima, liječenje ramiprilom dalo je značajno niže stope bolničke smrtnosti i incidencije štetnih kardiovaskularnih i cerebralnih događaja. Međutim, nije bilo razlike između ACE inhibitora u incidenciji zatajenja srca.

Zanimljivi podaci dobiveni iz dvostruko slijepe, placebom kontrolirane studije DIAB-HYCAR , koji je procijenio učinak niskih doza ramiprila (1,25 mg/dan) na učestalost kardiovaskularnih i bubrežnih komplikacija u 4912 bolesnika s dijabetesom tipa 2 i nefropatijom, manifestiranih mikroalbuminurijom ili proteinurijom. Primjena lijeka u tako niskoj dozi pridonijela je određenom sniženju krvnog tlaka i smanjenju izlučivanja proteina mokraćom, ali nije dovela do značajnog smanjenja ni kardiovaskularnih ni bubrežnih krajnjih točaka. Ovaj rezultat još jednom naglašava da se blagotvorni učinci ramiprila ostvaruju u odgovarajućim dozama od 10 mg/dan.

Najveći usporedni RCT nedavno završen ONTARGET , koji je usporedio prevenciju komplikacija u bolesnika s KVB ili DM bez zatajenja srca primjenom tri režima: ACE inhibitori, ARB i kombinacija ACE inhibitora + ARB. Studija je uključila 25.620 pacijenata s koronarnom arterijskom bolešću, perifernom vaskularnom bolešću, cerebrovaskularnom bolešću ili dijabetesom. Na početku je 89% bolesnika imalo KVB, 69% hipertenziju, a 38% DM. Kada su uključeni u studiju, 80,9% bolesnika uzimalo je antiagregacijske lijekove, 61,6% - statine, 56,9% - β-blokatore, 28,0% - diuretike. Bolesnici su randomizirani u tri skupine: uzimali su ramipril u dozi od 10 mg/dan. (n=8502) uzimajući telmisartan u dozi od 80 mg/dan. (n=8542) i uzimanje kombinacije ramiprila s telmisartanom (n=8502). Razdoblje praćenja bilo je 56 mjeseci.

Primarna složena krajnja točka smrt od KVB-a, IM, moždani udar ili hospitalizacija zbog zatajenja srca dosegla je 16,5% bolesnika u skupini koja je primala ramipril, 16,7% u skupini koja je primala telmisartan i 16,3% u skupini koja je primala kombinaciju. Odnosno, nije bilo razlike između monoterapije ramiprilom, monoterapije telmisartanom i kombinirane terapije s oba lijeka. Incidencija pojedinačnih štetnih ishoda uključenih u kompozitni pokazatelj i ukupna smrtnost također se nisu značajno razlikovali. Istodobno, pogoršanje bubrežne funkcije češće je uočeno u skupini na kombiniranoj terapiji: relativni rizik od razvoja CRF-a bio je 1,33 (p<0,001) .

Dakle, ova najveća usporedna studija nije pronašla nikakvu korist od ARB-a u odnosu na konvencionalnu terapiju ACE inhibitorima u bolesnika s KVB i DM, s iznimkom nešto niže incidencije angioedema. Zapravo, telmisartan u dozi od 80 mg / dan. osigurava 94% učinkovitosti ramiprila u dozi od 10 mg / dan, utvrđeno u studiji HOPE. Ovi podaci su u skladu s rezultatima RCT VALIANT, u kojem učinak valsartana također nije premašio učinak kaptoprila.

Sve je to omogućilo J.McMurrayu u uvodniku New England Journal of Medicine izraziti mišljenje da, budući da ARB-i nisu superiorni u odnosu na tradicionalne ACE inhibitore u smislu učinkovitosti, ali su znatno skuplji, njihov opseg se uglavnom svodi na slučajeve netolerancije na ACE inhibitore zbog kašlja.

Rezultati istraživanja ONTARGET od velike su znanstvene važnosti, ne samo u praktičnom smislu. Još jednom skreću pozornost na predloženu ulogu bradikinina u osiguravanju kliničke učinkovitosti lijekova koji blokiraju RAAS. I iako ACE inhibitori ne blokiraju u potpunosti stvaranje Ang II, za razliku od ARB-a, oni smanjuju razgradnju bradikinina u neaktivne metabolite.

Dakle, dostupni RCT s ramiprilom pokazuju da lijek ima pozitivan učinak na krajnje točke, uključujući ukupnu smrtnost, u različitim KVB. Zapravo, to omogućuje pružanje zaštite organa u različitim fazama kardiovaskularnog (uključujući hipertenzivnu kaskadu) kontinuuma, u rasponu od izloženosti čimbenicima rizika (prvenstveno AH i DM) do terminalnog oštećenja organa (CHF). Pritom je potrebno naglasiti važnost pravilnog odabira doze lijeka i potrebu dugotrajnog, često cjeloživotnog liječenja.

Književnost
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Procjene globalnih i regionalnih potencijalnih zdravstvenih dobitaka od smanjenja višestrukih glavnih čimbenika rizika. Lancet, 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Riješena i neriješena pitanja u prevenciji i liječenju koronarne arterijske bolesti: konsenzusna izjava radionice. Am Heart J. 1991. travanj; 121 (4 Pt 1): 1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black i sur. Potvrđen kontinuum kardiovaskularnih bolesti: klinički dokazi poboljšanih ishoda bolesnika: dio I: Patofiziologija i dokazi kliničkog ispitivanja (faktori rizika kroz stabilnu koronarnu bolest). Cirkulacija. 2006. 19. prosinca; 114 (25): 2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. Miokard. Nefron. Pogled kroz prizmu evolucije arterijske hipertenzije. RMJ 2008, 16 (11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogen: molekularna biologija, biokemija i fiziologija. Int J Biochem Cell Biol. 1996; 28: 1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Novopriznate komponente sustava renin-angiotenzin: potencijalne uloge u kardiovaskularnoj i bubrežnoj regulaciji. Endocr vlč. 2003;24:261-71.
7. Reudelhuber TL. Sustav renin-angiotenzin: peptidi i enzimi izvan angiotenzina II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Nova karboksipeptidaza povezana s enzimom koji pretvara angiotenzin (ACE2) pretvara angiotenzin I u angiotenzin 1-9. Circ Res. 2000. rujan 1; 87 (5): E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzin-(1-7) inhibira rast srčanih miocita aktivacijom mas receptora. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005;289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapeutski potencijal inhibitora renina u liječenju kardiovaskularnih poremećaja. Am J Kardiovaskularni lijekovi. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibicija dijabetičke nefropatije peptidom-mamcem koji odgovara "ručnoj" regiji za neproteolitičku aktivaciju prorenina. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips M.I. Tkivni renin-angiotenzin sustavi. U: Izzo JL, Black HR, ur. Primer za hipertenziju: osnove visokog krvnog tlaka. 2. izd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999:23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Physiology of local renin-angiotenzin systems. Physiol vlč. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Dokument o konsenzusu stručnjaka o inhibitorima enzima koji konvertuje angiotenzin u kardiovaskularnim bolestima. Radna skupina za ACE inhibitore Europskog kardiološkog društva. Eur Heart J. 2004. kolovoz;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. Studija CARE: postmarketinška procjena ramiprila na 11 100 pacijenata. The Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE) istraživači. Clin Ther. 1996. srpanj-kolovoz; 18 (4): 658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Preokret hipertrofije lijeve klijetke u hipertenzivnih bolesnika. Metaanaliza 109 studija liječenja. Am J Hypertens. 1992. veljače;5(2):95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Poništavanje hipertrofije lijeve klijetke u esencijalnoj hipertenziji. Meta-analiza randomiziranih dvostruko slijepih studija. JAMA. 1996. 15. svibnja; 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remisija hipertrofije lijeve klijetke s ramiprilom neovisno o promjenama krvnog tlaka: HYCAR studija (hipertrofija srca i ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995. veljače;88 Spec br. 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. ACE inhibitor ramipril je učinkovitiji od beta-blokatora atenolola u smanjenju mase lijeve klijetke kod hipertenzije. Rezultati studije RACE (ramipril cardioprotective evaluation) u ime RACE studijske skupine. J Hipertenzije. 1995. studeni; 13 (11): 1325-34.
20. Istražitelji studije o prevenciji srčanih ishoda. Učinci inhibitora enzima koji pretvara angiotenzin, ramiprila, na smrt od kardiovaskularnih uzroka, infarkta miokarda i moždanog udara u visokorizičnih pacijenata New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potencijalna uloga inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima u liječenju ateroskleroze. Eur Heart J 1995; 16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibicija i ateroskleroza. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Učinci ramiprila i vitamina E na aterosklerozu: studija za procjenu ultrazvučnih promjena karotida u bolesnika liječenih ramiprilom i vitaminom E (SECURE). Cirkulacija. 2001. 20. veljače; 103 (7): 919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Istražitelji. Dugoročni učinci ramiprila na kardiovaskularne događaje i dijabetes: rezultati proširenja studije HOPE. Cirkulacija. 2005. 30. kolovoza; 112 (9): 1339-46.
25. Učinak ramiprila na mortalitet i morbiditet preživjelih od akutnog infarkta miokarda s kliničkim dokazima zatajenja srca. Istraživači u studiji o učinkovitosti ramiprila za akutni infarkt (AIRE). Lanceta. 1993. listopad 2; 342 (8875): 821-8.
26 Dvorana AS, Murray GD, Ball SG. Studija praćenja bolesnika koji su nasumično dodijelili ramipril ili placebo za zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda: AIRE Extension studija (AIREX). Učinkovitost ramiprila za akutni infarkt. Lanceta. 1997. 24. svibnja; 349 (9064): 1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Stope mortaliteta u starijih pacijenata koji uzimaju različite inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima nakon akutnog infarkta miokarda: učinak klase? Ann Intern Med. 2004. 20. srpnja; 141 (2): 102-12.
28 Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Utjecaj ramiprila u odnosu na druge inhibitore angiotenzin-konvertirajućeg enzima na ishod neselektivnih bolesnika s akutnim infarktom miokarda s elevacijom ST. Am J Cardiol. 2002. 15. studenoga; 90 (10): 1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier i dr. u ime istraživača DIABHYCAR studija. Učinci niske doze ramiprila na kardiovaskularne i bubrežne ishode u bolesnika s dijabetesom tipa 2 i povećano izlučivanje albumina u mokraći: randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (studija DIAB-HYCAR). BMJ 2004;328;495.
30. ONTARGET istražitelji. Telmisartan, ramipril ili oboje u bolesnika s visokim rizikom za vaskularne događaje. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, kaptopril ili oboje kod infarkta miokarda kompliciranog zatajenjem srca, disfunkcijom lijeve klijetke. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. ACE-inhibitori u kardiovaskularnim bolestima – nepobjedivi? N Eng J Med 2008;358:1615-1616