Dvojna antitrombocitna terapija in tveganje za žilne zaplete v primeru zgodnje odpovedi. Trojna antitrombocitna terapija

Nazaj v sobo

Nujna neodgovorjena vprašanja ali Kako dolgo mora bolnik jemati klopidogrel po stentiranju koronarnih arterij?

Avtorji: O.N. Lazarenko, Nacionalna medicinska akademija za podiplomsko izobraževanje. P.L. Shupyk, Ministrstvo za zdravje Ukrajine, Oddelek za kardiologijo in funkcionalno diagnostiko; T.A. Aleksejev, Inštitut za kovinsko fiziko po A.I. V.G. Kurdyumov NASU, Oddelek za znanost o medicinskih materialih

tiskana različica

Leta 1986 je Jacques Puel v Toulousu vgradil prvi koronarni stent, kar je povzročilo novo težavo v endovaskularni kirurgiji - trombozo stenta (TS), katere incidenca je pred pojavom in razvojem dvojne antiagregacijske terapije dosegla 9 %.

Zakaj je za preprečevanje tromboze po stentiranju potrebna dvojna antitrombocitna terapija?

Tromboza stenta se najpogosteje razvije v prvem mesecu po stentiranju in se običajno konča z Q-miokardnim infarktom (MI) ali s smrtjo bolnika. S postopnim izboljševanjem tehnologije implantacije stentov in obveznim jemanjem dvojne antiagregacijske terapije (aspirin + tienopiridin) za 1 mesec, čemur je sledilo nadaljnje uživanje aspirina brez časovnih omejitev, se je pojavnost TS zmanjšala na sprejemljivih 1 %. Glede na pomen jemanja aspirina je v primeru znane alergije nanj med perkutano koronarno intervencijo (PCI) obvezna uporaba antagonistov receptorjev IIb/IIIa. Obstajajo tudi različni protokoli za desenzibilizacijo ASA, ki jih je treba premagati alergijske reakcije.

Čeprav je potreba po aspirinu med in po PCI nesporna, odmerek, ki zagotavlja optimalno razmerje med učinkovitostjo in varnostjo, še ni dokončno določen. Že v odmerku 30 mg/dan aspirin zavira nastajanje tromboksana A2, ki je glavni mehanizem za zmanjšanje incidence trombotičnih zapletov. Tako odmerek 75 mg / dan, ki se uporablja v klinični praksi, zagotavlja skoraj največji farmakodinamični učinek. Po najnovejših priporočilih ameriških strokovnjakov (AHA/ACC/SCAI, 2007) je med posegom obvezen aspirin, vendar sta njegov odmerek in trajanje dajanja odvisna tako od vrste stenta kot tudi od tveganja za krvavitev pri posameznem pacientu. Od teh dveh dejavnikov je odvisno tudi trajanje jemanja klopidogrela.

Glede na pomen dvojnega antiagregacijskega zdravljenja je priporočljivo, da se elektivni kirurški poseg odloži do konca tečaja klopidogrela. Če operacije ni mogoče odložiti, je priporočljivo nadaljevati zdravljenje z aspirinom, kadar je to mogoče, in čim prej nadaljevati s klopidogrelom.

V zadnjem času je bila v zvezi s pojavom podatkov, ki kažejo na možno povečanje incidence pozne tromboze po implantaciji stentov, ki izločajo zdravila, posebna pozornost namenjena antiagregacijski terapiji. Večina pogost vzrok Odtegnitev zdravila je razvoj različnih gastrointestinalnih motenj zaradi dražilnega učinka aspirina na želodčno sluznico, kar se lahko kaže z nelagodjem v trebuhu, zgago, slabostjo itd. Dolgotrajno, brez časovne omejitve jemanje aspirina nalaga povečane zahteve glede prenašanja zdravila. To težavo je mogoče rešiti z ustvarjanjem varnejših obrazcev. Pri zdravljenju peptičnih razjed se pogosto uporabljajo antacidi, ki se ne absorbirajo.

Kaj se zgodi s pacientom, če preneha jemati dvojno antiagregacijsko terapijo?

Prekinitev antiagregacijske terapije je pomemben dejavnik pri razvoju pozne tromboze pri bolnikih z golim stentom (NaS). V eni študiji pri bolnikih z angiografsko dokumentirano pozno HT ni pri nobenem od bolnikov, ki so nadaljevali z dvojno antiagregacijsko terapijo, prišlo do tromboze. V drugi 9-mesečni študiji, kjer so poročali o 14 subakutnih in 15 poznih trombozah, je bil najpomembnejši dejavnik tveganja za te dogodke prezgodnja ukinitev antiagregacijskih zdravil, ki je povečala tveganje za trombozo za 90-krat. Prezgodnja prekinitev dvojne antiagregacijske terapije je bila tudi pomemben dejavnik tveganja za subakutno in pozno trombozo v registru bolnikov, ki so jim na mestu bifurkacije žile implantirali stent, ki izloča zdravilo, kar je 17-krat večje tveganje.

V analizi obsežnega registra 4666 bolnikov, ki so bili podvrženi stentiranju v ameriški bolnišnici, je Eisenstein pokazal, da dolgotrajna uporaba tienopiridinov ne vpliva na incidenco smrti in MI pri bolnikih s HMS. Vendar pa je pri bolnikih s stenti, ki izločajo zdravilo, zdravljenje s klopidogrelom, ki je trajalo več kot 6 in 12 mesecev, povzročilo znatno zmanjšanje tako smrti kot kombinirane točke smrti/MI.

Poleg tega kljub uporabi dvojne terapije pri nekaterih bolnikih zaradi neustreznega odmerka ne opazimo zadostnega antiagregacijskega učinka, interakcija z zdravili, razlike v učinku zdravila na ravni receptorjev, kar povečuje prispevek drugih poti aktivacije trombocitov. Več študij je pokazalo pomemben prispevek k patogenezi odpornosti TC na klopidogrel.

Razvoj odpornosti na aspirin in klopidogrel. Kaj storiti?

V skupini bolnikov, pri katerih je bila opravljena elektivna PCI (75 % je uporabljalo stente, ki izločajo zdravila), je povečana agregacija trombocitov pred posegom s stentom povzročila povečanje pogostosti ishemičnih dogodkov v naslednjih 12 mesecih. Hkrati je kombinirana odpornost na aspirin in klopidogrel precej pogosta. Pri osebah, odpornih na aspirin, so v 47,4 % primerov opazili tudi odpornost na klopidogrel. To je lahko razlog za razvoj TS kljub jemanju antiagregacijske terapije. V eni študiji je 14 od 61 bolnikov (23 %) razvilo pozno TS kljub dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju, medtem ko le 26 % (16 bolnikov) v času razvoja pozne TS ni prejemalo antiagregacijskih zdravil. Pri 31 bolnikih se je pozni TS razvil med jemanjem aspirina in se je v veliki večini (97 %) pojavil po koncu priporočenega obdobja jemanja klopidogrela.

Glede na študijo CHARISMA dolgotrajna dvojna antitrombocitna terapija ne vodi do zmanjšanja ishemičnih dogodkov pri bolnikih z aterotrombozo in pri tistih z dejavniki tveganja za njen razvoj. Takšno terapijo je spremljalo povečano tveganje za krvavitev. V študiji CREDO, ki je vključevala bolnike z elektivno PCI in uporabo HMS, ni bilo razlike v kombinirani končni točki smrti/MI med skupinami, ki so prejemale klopidogrel in placebo (vsi so prejemali aspirin) v časovnem intervalu 1 in 6 mesecev. Tako ostaja odprto vprašanje daljšega trajanja klopidogrela po PCI, kot je trenutno priporočeno. Eden od možnih načinov za premagovanje poznega TS je uporaba zaviralcev agregacije trombocitov, kot je prasugrel, ki so močnejši od klopidogrela.

V študiji TRITON-TIMI 38 je v splošni populaciji 13.608 bolnikov z akutnim koronarni sindrom(ACS) zmernega in visokega tveganja je uporaba prasugrela povzročila večje zmanjšanje tveganja za ishemične dogodke v primerjavi s klopidogrelom, čeprav jo je spremljalo povečanje tveganja za krvavitev. Ločeno je bilo analiziranih 12.844 bolnikov, ki so jim med študijo opravili stentiranje. Med njimi je bilo 5743 bolnikom implantiran stent, ki izloča zdravila, 6461 bolnikov pa je uporabljalo samo HMS. V ozadju prasugrela je pojavnost srčno-žilnih zapletov, neusodnega MI, akutne motnje možganske cirkulacije pri bolnikih z ACS med implantacijo tako HMS kot stentov, ki izločajo zdravila. Uporaba prasugrela je zmanjšala tudi incidenco določenega HT po klasifikaciji ARC, ne glede na vrsto stenta, vendar smo opazili pogostejše krvavitve.

Učinki klopidogrela pri stentiranju s kovinskimi in prevlečenimi stenti. Kakšna je razlika?

Klopidogrel je pritegnil pozornost zdravnikov po dolgotrajni uporabi pri bolnikih z implantiranimi stenti, ki izločajo zdravila. Pri nameščanju stentov, prevlečenih z antiproliferativnimi zdravili, je priporočljiva dolgotrajna uporaba dvojne antiagregacijske terapije. Zlasti pri stentiranju s protezami, ki izločajo sirolimus, mora biti jemanje klopidogrela najmanj 3 mesece, po implantaciji stentov, ki izločajo paklitaksel, pa najmanj 6 mesecev. Vendar pa so številne nedavne opazovalne študije pokazale, da tudi ti režimi morda ne bodo zadostovali za preprečevanje pozne tromboze.

Skupina ameriških znanstvenikov iz Duke Heart Center je izvedla študijo na populaciji bolnikov, ki so bili zaporedno sprejeti v Center za prvo PCI z uporabo HMS (od 2001 do 31. julija 2005) ali stentov, ki izločajo zdravila (od 1. aprila 2005). 2003 do 31. julija 2005).

Bolniki s prirojeno srčno boleznijo, zmerno do hudo boleznijo zaklopk, predhodno PCI in presaditvijo koronarnega obvoda ter znatno (≥ 75 %) stenozo leve koronarne arterije so bili izključeni iz študije. Spremljanje se je končalo 7. septembra 2006, kar je za vsakega udeleženca študije znašalo najmanj 12 mesecev. Dva glavna analizirana dogodka sta bila smrtnost in MI brez smrtnega izida ter uporaba dveh zdravil, aspirina in klopidogrela. Klinične izide je odobril centralni komite v primeru smrti ali na podlagi diagnoze lečečega zdravnika v primeru MI. Uporaba antiagregacijskih zdravil je bila določena z zaslišanjem bolnikov na kontrolnih obiskih 6, 12 in 24 mesecev po PCI. Preverjanje skladnosti z antiagregacijskim zdravljenjem ni bilo opravljeno. Pri spremljanju sta bili uporabljeni 2 časovni točki: 6-mesečna uporaba klopidogrela (da/ne) in 12-mesečna uporaba klopidogrela (da/ne). Bolnike, ki v prvih 6 mesecih niso prenašali koronarnih dogodkov (smrt, MI in ponavljajoče se revaskularizacije), smo razdelili v 4 skupine: 1) stent s klopidogrelom, ki izloča zdravila; 2) stent, ki izloča zdravila brez klopidogrela; 3) "goli" stent s klopidogrelom; 4) "goli" stent brez jemanja klopidogrela. Njihove rezultate so spremljali do 24 mesecev spremljanja. Podobno analizo smo izvedli v 4 podobnih skupinah pri bolnikih, ki v prvih 12 mesecih po PCI niso imeli koronarnih dogodkov.

Od 4666 bolnikov s HMS je bilo implantiranih 3165, 1501 bolnikom pa so implantirali stente, ki izločajo zdravila. Po 6 mesecih je 3609 bolnikov ostalo brez zapletov. Vse 4 skupine so bile primerljive po starosti, spolu in rasi, vendar z rahlimi razlikami v incidenci sladkorne bolezni, srčnem popuščanju, zgodovini MI, ravni dohodka, pogostosti redne uporabe aspirina. Multivariatna analiza (Cox proporcionalni model tveganja) je pokazala, da so imeli v naslednjih 2 letih bolniki s stenti, ki so izločali zdravilo med jemanjem klopidogrela (skupina 1, n = 637), bistveno manjše tveganje za klinične dogodke kot bolniki z enakimi stenti brez jemanja klopidogrela. (Skupina 2, n = 579): 2 proti 5,3 % za smrt (razmerje tveganja [RR] 2,43; p = 0,03) in 3,1 proti 7,2 % - za kombinirano točko (RR 1,93; p = 0,02) z primerljiva incidenca MI (1,3 proti 2,6 %; p = 0,24). Pri primerjavi obeh skupin bolnikov s HMS (skupina 3, n = 417, v primerjavi s skupino 4, n = 1976), skupin s stenti, ki izločajo zdravila s klopidogrelom in HMS s klopidogrelom (skupina 1 proti skupini 3), ni razlik v kliničnih rezultatih so bili opaženi. Šele pri primerjavi skupine stentov, ki izločajo zdravila s klopidogrelom, s skupino HMS s klopidogrelom, so bile ugotovljene statistično pomembne razlike v korist 1. skupine glede umrljivosti (p = 0,01) in kombinirane točke (p = 0,02). 2518 bolnikov je ostalo brez zapletov 12 mesecev po PCI. Udeleženci v vseh 4 skupinah so bili primerljivi glede na spol, starost, raso in socialno-ekonomski status. V multivariatni analizi so imeli bolniki 1. skupine (n = 252) ponovno manjše tveganje smrti in sestavljeno točko (smrt/MI) kot bolniki 2. skupine (n = 276): 0 proti 3,5 % (p = 0,004) in 0 proti 4,5 % (p< 0,001), но уже с меньшим риском развития нефатального ИМ (0 против 1,0 %; р = 0,047). Вновь не обнаружено различий по клиническим исходам между 3-й (n = 346) и 4-й (n = 1644) группами. Однако между группой drug-eluting стентов с клопидогрелем и группой ГМС с клопидогрелем выявлено значимое преимущество в пользу первых по частоте смерти (0 против 3,3 %; р = 0,002) и комбинированного исхода (0 против 4,7 %; р < 0,001). Эффективность drug-eluting стентов с клопидогрелем в сравнении с ГМС без клопидогреля оставалась достоверной по всем клиническим точкам (для смертности — 0 против 2,7 %; для ИМ — 0 против 0,9 %; для точки смерть/ИМ — 0 против 3,6 %; все р < 0,001). Внесение поправки на использование аспирина не изменило основных результатов проведенного анализа .

Rezultati te opazovalne študije kažejo, da imajo bolniki s stentom, ki izloča zdravila, implantiranim na dolgotrajno zdravljenje s klopidogrelom, bistveno boljšo dolgoročno prognozo kot podobni bolniki brez dolgotrajne uporabe zdravil. Raziskovalci menijo, da je velika verjetnost, da bi morali vsi bolniki s stentom, ki izloča zdravila, prejemati klopidogrel vsaj 12 mesecev po PCI. Hkrati je lahko HMS primernejša izbira za tiste bolnike, ki klopidogrela ne morejo jemati tako dolgo. Znanstveniki trdijo, da je potrebno nujno randomizirano kontrolirano preskušanje, da se določi optimalno trajanje terapije s klopidogrelom po PCI z implantacijo stenta, ki izloča zdravilo. V takem preskušanju avtorji predlagajo primerjavo rezultatov 3 skupin udeležencev v 3 letih: s prekinitvijo klopidogrela po 12, 24 in 36 mesecih, kar bi zahtevalo vključitev približno 10.000 bolnikov.

Na vprašanje interakcije klopidogrela in statinov. Kakšna je vloga citokroma izoencima CYP3A4?

Skoraj vsem bolnikom po namestitvi stenta so predpisani statini. V zadnjem času se v literaturi veliko razpravlja o možna interakcija klopidogrel in atorvastatin na ravni CYP3A4 (slika 1). Antitrombocitno sredstvo klopidogrel je predzdravilo, ki se presnavlja s CYP3A4 v aktivni 2-oksaklopidogrel, ki blokira receptorje ADP trombocitov. Poleg tega je bilo dokazano, da višja kot je aktivnost CYP3A4, bolj izrazit je antiagregacijski učinek klopidogrela. Tako zaviranje CYP3A4 (npr. ketokonazola) znatno zmanjša antiagregacijski učinek klopidogrela, če ga uporabljamo v majhnih in visokih odmerkih.

Zaviralec HMG-CoA reduktaze atorvastatin se presnavlja tudi s CYP3A4, vendar v neaktivne presnovke. Biotransformacija v neaktivne presnovke so aktivna presnovka lovastatina in simvastatina (b-hidroksi kisline). Prvič so interakcijo atorvastatina in klopidogrela opisali v študiji T. Clarke et al. in vitro, izvedeno na mikrosomih jeter; dokazali, da atorvastatin za 90 % zavira biotransformacijo klopidogrela v aktivni 2-oksaklopidogrel. Avtorji ta pojav pojasnjujejo z obstojem "metabolične" konkurence med klopidogrelom in b-hidroksi kislinskim presnovkom atorvastatina za CYP3A4.

Hkrati so W. Lau et al. pokazala, da je atorvastatin pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo (CHD) po koronarnem stentiranju znatno zmanjšal antiagregacijski učinek klopidogrela. Hkrati pravastatin ni dal podobnega učinka.

V študiji N. Neubauer et al. dokazali, da predhodna uporaba statinov, ki se presnavljajo s CYP3A4 (lovastatin, simvastatin in atorvastatin) pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo prispeva k manj izraziti supresiji agregacije trombocitov, ki jo povzroča ADP, pri uporabi klopidogrela 1. dan.

Analiza podskupine iz iste študije CREDO ni pokazala razlike v učinku klopidogrela na končne točke v skupini statinov, ki presnavljajo CYP3A4 (atorvastatin, simvastatin, lovastatin, cerivastatin) in v skupini statinov, ki ne presnavljajo CYP3A4 (pravastatin, fluvastatin).

Od leta 2004 se je začela objava serije del, ki so popolnoma zavrnila obstoj interakcije med atorvastatinom in klopidogrelom. Torej, J. Mitsios et al. niso odkrili razlik v antitrombocitnem učinku klopidogrela pri svojem dolgotrajna uporaba(5 tednov) pri bolnikih z ACS, ki jemljejo atorvastatin ali pravastatin (ki se ne presnavlja s CYP3A4).

Podobni podatki so bili pridobljeni v študijah M. Piorkowski et al. in S. Smith et al. pri bolnikih po stentiranju koronarnih arterij, R. Wenaweser et al. pri bolnikih s TS koronarnih arterij, Y. Han pri bolnikih z ACS, ki so bili podvrženi stentiranju koronarnih žil. Študija V. Serebruanyja je primerjala učinek klopidogrela na delovanje trombocitov (ocenjeno 19 značilnosti agregometrije) pri skupinah bolnikov z nameščenimi koronarnimi stenti, ki so jemali atorvastatin, jemali druge statine in ne jemali statinov. Izkazalo se je, da se v teh skupinah dinamika kazalnikov delovanja trombocitov med zdravljenjem s klopidogrelom ni razlikovala. O. Gorčakova idr. niso pokazali razlike v antitrombocitnem učinku klopidogrela pri visokem odmerku 600 mg / dan pri bolnikih pred stentingom koronarnih arterij, ki so jemali statine (atorvastatin, simvastatin) in jih ne jemali. Glede na to so rezultati študije S. Gulec et al. . Avtorji so proučevali učinek terapije s klopidogrelom na tveganje za mionekrozo (s povečanjem ravni troponina T nad 0,1 ng/ml) po koronarnem stentiranju pri skupinah bolnikov, ki so prejemali atorvastatin in simvastatin (114 oseb), pravastatin in fluvastatin (37 oseb). in ne prejemajo statinov (60 oseb). Izkazalo se je, da se mionekroza pojavlja v skupini bolnikov, ki so prejemali atorvastatin ali simvastatin, pogosteje kot pri bolnikih, ki so prejemali pravastatin ali fluvastatin (41,6 proti 8 %; p = 0,004). V skupini brez statinov je bila tudi incidenca mionekroze večja kot pri bolnikih, zdravljenih s pravastatinom ali fluvastatinom (32,5 % proti 8 %; p = 0,001). Avtorji te rezultate pripisujejo medsebojnemu »oslabitvi« učinkov klopidogrela in atorvastatina oziroma simvastatina zaradi konkurenčnih interakcij na ravni CYP3A4. Očitno so klinične posledice tega pojava dokazale tudi v veliki farmakoepidemiološki študiji J. Brophy et al. ki je vključevalo 2927 bolnikov po koronarnem stentiranju, 727 bolnikov je bilo zdravljenih s klopidogrelom in atorvastatinom, 2200 bolnikov pa s klopidogrelom brez atorvastatina. Pogostnost neželenih srčno-žilnih dogodkov (MI, nestabilna angina pektoris, nenadna smrt, možganska kap, potreba po ponovni revaskularizaciji) v 1 mesecu po posegu je bila večja pri bolnikih, zdravljenih z atorvastatinom (4,54 %) v primerjavi z bolniki, ki ga niso prejemali (3,09 %). Vendar se pogostost neželenih srčno-žilnih dogodkov v 6 mesecih po posegu pri bolnikih, ki so prejemali in ne prejemali atorvastatina, ni razlikovala. Skupinska analiza velike multicentrične študije CHARISMA, ki je vključevala 15.603 bolnike, prav tako ni odkrila razlike v incidenci neželenih srčno-žilnih dogodkov v 28 mesecih pri bolnikih, zdravljenih s statini, ki presnavljajo in ne presnavljajo CYP3A4.

Tako so podatki o medsebojnem delovanju klopidogrela in statinov, ki jih presnavlja CYP3A4, vključno z atorvastatinom, protislovni. Po našem mnenju »negativni« rezultati raziskav sploh ne pomenijo, da tovrstne interakcije nimajo kliničnega pomena. Očitno interakcija še vedno obstaja, vendar so njene klinične manifestacije odvisne od različnih dejavnikov, vključno s spreminjanjem aktivnosti CYP3A4. Trenutno V. Kukes et al. preučili klinični pomen interakcije klopidogrela in atorvastatina v različnih odmerkih (10; 20; 40 in 80 mg/dan) pri bolnikih z nestabilno angino pektoris, pri čemer so raziskali učinek atorvastatina na antitrombocitni učinek klopidogrela v smislu dinamike induciranih agregacija trombocitov. Merijo aktivnost CYP3A4 z razmerjem 6b-hidroksikortizol/kortizol v urinu.

Za obravnavo vprašanja dolgotrajne uporabe klopidogrela z razvojem metodološke literature, ki bo zdravnikom pomagala preprečiti napake v težkih kliničnih situacijah, je treba izvesti resne študije, ki vključujejo tako terapevtske kot kirurške oddelke.

Reference / Reference

1. Bobrov V.A. Lazarenko O.N. Smorzhevsky V.I. Nanotehnologije pri razvoju in raziskavah novih tromborezistentnih in antiproliferativnih premazov stentov za žile majhnega premera. - K. Založba "Zdravje Ukrajine", 2007. - 164 str.

2. Windecker S. Meier B. Pozna tromboza koronarnega stenta // Circulation. - 2007. - letnik. 116 (17). - Str. 1952-1965.

3. Moreno R. Fernandez C. Hernandez R. Tromboza stenta, ki izloča zdravila: rezultati združene analize, ki vključuje 10 randomiziranih študij // J. Am. Zb. kardiol. - 2005. - 45. - Str. 954-959.

4. Silberman S. Neukirch-Stoop C. Steg P.G. Postopek hitre desenzibilizacije pri bolnikih s preobčutljivostjo na aspirin, ki so podvrženi koronarnemu stentiranju // Am. J. Cardiol. - 2005. - letnik. 95. - P. 509-510.

5. Patrono C. Rodriguez L.A.G. Landolfi R. et al. Nizki odmerki aspirina za preprečevanje aterotromboze // N. Engl. J. Med. - 2005. - letnik. 353. - P. 2373-2383.

6. Grines C.L. Bonow R.O. Casey D.E. Jr. et al. Preprečevanje prezgodnje prekinitve dvojne antiagregacijske terapije pri bolnikih s koronarnimi stenti: znanstveno svetovanje Ameriškega združenja za srce, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons in American Dental Association, s predstavnikom American Heart Association College of Physicians // J. Am. Zb. kardiol. - 2007. - letnik. 49. - P. 734-739.

7 Smith Jr. John W. Hirshfeld, ml. Alice K. Jacobs, Douglass A. Morrison in David pišejo v imenu pisnega odbora za leto 2005, Spencer B. King, III, Sidney C. ACC/AHA/SCAI 2005 Posodobitev smernic za perkutano koronarno intervencijo, Practice Guidelines, 2007 Writing Group pregledati nove dokaze in posodobiti delovno skupino American College of Cardiology/American Heart Association o osredotočeni posodobitvi smernic ACC/AHA/SCAI 2005 za perkutano koronarno intervencijo iz leta 2007 // J. Am. Zb. kardiol. - 2008. - letnik. 51. - str. 172-209.

8. Jaffe R. Strauss B.H. Pozna in zelo pozna tromboza stentov, ki izločajo zdravila: razvijajoči se koncepti in perspektive // ​​J. Am. Zb. kardiol. - 2007. - letnik. 50(2). - str. 119-127.

9. Vodja A. Aranzulla T.C. Colombo A. Oporniki, ki izločajo zdravila: poudarek na koronarnih stentih, ki izločajo Cypher sirolimus, pri zdravljenju bolnikov z bifurkacijskimi lezijami // Vasc. Upravljanje zdravstvenih tveganj. - 2007. - letnik. 3 (4). - str. 441-451.

10. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Uporaba klopidogrela in dolgoročni klinični rezultati po implantaciji stenta z izločanjem zdravil // JAMA. - 2007. - letnik. 297. - str. 159-168.

11. Gurbel P.A. DiChiara J. Tantry ZDA Antitrombocitna terapija po implantaciji stentov, ki izločajo zdravila: trajanje, odpornost, alternative in vodenje kirurških bolnikov // Am. J. Cardiol. - 2007. - letnik. 100 (8B). - str. 18M-25M.

12. Daemen J. Serruys P.W. Ali zdravljenje s klopidogrelom za razmnoževanje izboljša izid pri bolnikih s stenti, ki izločajo zdravila, ali golimi stenti? // Nat. Clin. Vadba za srčno-žilni sistem. med. - 2007. - letnik. 4(6). - str. 302-303.

13. Bhatt D.L. Fox K.A. Hacke W. et al. Preiskovalci KARIZME. Klopidogrel in aspirin v primerjavi s samim aspirinom za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov // N. Engl. J. Med. - 2006. - letnik. 354 (16). - str. 1706-1717.

14. Steinhubl S.R. Zgodnja in trajna dvojna peroralna antitrombocitna terapija po perkutani koronarni intervenciji: randomizirano kontrolirano preskušanje // JAMA. - 2002. - letnik. 288. - P. 2411-2420.

15. Wiviott S.D. Braunwald E. McCabe C.H. et al. TRITON-TIMI 38 Preiskovalci. Prasugrel proti klopidogrelu pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi // N. Engl. J. Med. - 2007. - letnik. 357 (20). — str. 2001-2021.

16 Cutlip D.E. Windecker S. Roxana M. Clinical End Points in Coronary Stent Trials Primer standardiziranih definicij // Circulation. - 2007. - letnik. 115. - P. 2344-2351.

17. Eisenstein E.L. Anstrom K.J. Kong D.F. et al. Uporaba klopidogrela in dolgoročni klinični rezultati po implantaciji stenta z izločanjem zdravil // JAMA. - 2007. - letnik. 297. Objavljeno na spletu 5. decembra 2006.

18. Lau W.C. Gurbel P.A. Watkins P.B. et al. Prispevek presnovne aktivnosti jetrnega citokroma P450 3A4 k pojavu odpornosti na klopidogrel // Cirkulacija. - 2004. - letnik. 109(2). - str. 166-171.

19 Farid N.A. Payne C.D. Mali D.S. et al. Inhibicija citokroma P450 3A s ketokonazolom različno vpliva na farmakokinetiko in farmakodinamiko prasugrela in klopidogrela // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - letnik. 81(5). - str. 735-741.

20. Clarke T.A. Waskell L.A. Presnovo klopidogrela katalizira človeški citokrom P450 3A in jo zavira atorvastatin // Drug Metab Dispos. - 2003. - letnik. 31(1). - str. 53-59.

21. Lau W.C. Waskell L.A. Watkins P.B. et al. Atorvastatin zmanjša sposobnost klopidogrela, da zavira agregacijo trombocitov: nova interakcija med zdravilom // Circulation. - 2003. - letnik. 107(1). - str. 32-37.

22. Neubauer H. Gunesdogan B. Hanefeld C. et al. Lipofilni statini vplivajo na zaviralne učinke klopidogrela na delovanje trombocitov - študija pretočne citometrije // Eur. Srce J. - 2003. - Zv. 24(19). - str. 1744-1749.

23. Žaga J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Klopidogrel za zmanjšanje dogodkov med opazovalci. Pomanjkanje neželenih kliničnih interakcij klopidogrel-atorvastatin iz sekundarne analize randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja klopidogrela // Circulation. - 2003. - letnik. 108(8). - str. 921-924.

24. Mitsios J.V. Papathanasiou A.I. Rodis F.I. et al. Atorvastatin ne vpliva na antitrombocitno moč klopidogrela, če ga jemljemo sočasno 5 tednov pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi // Circulation. - 2004. - letnik. 109 (11). - str. 1335-1338.

25. Piorkowski M. Weikert U. Schwimmbeck P.L. et al. ADP povzročeno degranulacijo trombocitov pri zdravih posameznikih zmanjša klopidogrel po predhodnem zdravljenju z atorvastatinom // Thromb Haemost. — 2004. sep. — Zv. 92(3). - R. 614-620.

26. Saw J. Brennan D.M. Steinhubl S.R. et al. Z preiskovalci HARISMA. Pomanjkanje dokazov o interakciji klopidogrel-statin v preskušanju CHARISMA // J. Am. Zb. kardiol. - 2007. - letnik. 50(4). - str. 291-295.

27. Žaga J. Steinhubl S.R. Berger P.B. et al. Klopidogrel za zmanjšanje dogodkov med opazovalci. Pomanjkanje neželenih kliničnih interakcij klopidogrel-atorvastatin iz sekundarne analize randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja klopidogrela // Circulation. - 2003. - letnik. 08(8). - str. 921-924.

28. Shakeri-Nejad K. Stahlmann R. Interakcije zdravil med terapijo s tremi glavnimi skupinami protimikrobnih učinkovin // Expert Opin Pharmacother. - 2006. - letnik. 7(6). - str. 639-651.

29Smith S.M. Sodnik H.M. Peters G. et al. Številni antiagregacijski učinki klopidogrela niso modulirani s tipom statina pri bolnikih, ki so podvrženi perkutani koronarni intervenciji // Trombociti. - 2004. - letnik. 15(8). - str. 465-474.

30. Wenaweser P. Windecker S. Billinger M. et al. Vpliv atorvastatina in pravastatina na inhibicijo trombocitov z zdravljenjem z aspirinom in klopidogrelom pri bolnikih s trombozo koronarnega stenta // Am. J. Cardiol. - 2007. - letnik. 99(3). - str. 353-356.

31. Zhou S.F. Xue C.C. Yu X.Q. et al. Metabolična aktivacija zeliščnih in prehranskih sestavin ter njene klinične in toksikološke posledice: posodobitev // Curr. metab. - 2007. - letnik. 8(6). - str. 526-553.

32. Gorchakova O. von Beckerath N. Gawaz M. et al. Antiagregacijski učinki 600 mg udarnega odmerka klopidogrela niso oslabljeni pri bolnikih, ki prejemajo atorvastatin ali simvastatin vsaj 4 tedne pred stentiranjem koronarnih arterij // Eur. Srce J. - 2004. - Zv. 25(21). - Str. 1898-1902.

33. Gulec S. Ozdol C. Rahimov U. et al. Mionekroza po elektivni perkutani koronarni intervenciji: učinek interakcije klopidogrel-statin // J. Invasive Cardiol. - 2005. - letnik. 17(11). - str. 589-593.

34. Brophy J.M. Babapulle M.N. Costa V. idr. Farmakoepidemiološka študija interakcije med atorvastatinom in klopidogrelom po perkutani koronarni intervenciji // Am. Srce J. - 2006. - Zv. 152(2). - str. 263-269.

35. Kukes V. Sychev D. Ramenskaya V. et al Vrednotenje aktivnosti CYP3A4 in problem interakcije klopidogrela in atorvastatina pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo // Vrach. - 2008. - Št. 3. - S. 13-19.

Transluminalna balonska angioplastika (TLBAP) in stentiranje koronarnih arterij ali perkutana koronarna intervencija (PCI). Priprava na operacijo, kirurška tehnika, priporočila po operaciji

Kako se pripraviti na operacijo stentiranja koronarnih arterij.

V primerih miokardnega infarkta, nestabilne angine pektoris se v nujnih primerih izvajajo operacije stentiranja koronarnih arterij. S stabilnim CAD-om je načrtovan vnaprej, kar vam daje čas za pripravo. Operacija se izvaja v rentgenski operacijski sobi.

Splošna načela vključujejo:

Zvečer pred operacijo se opravi čiščenje črevesja.

Zjutraj ukinitev zdravil.

Posebno pozornost je treba posvetiti obveznemu jemanju naslednjih zdravil pred operacijo:

Aspirin

Aspirin zmanjša pojavnost ishemičnih zapletov po PCI. Najmanjši učinkoviti odmerek aspirina za PCI ni jasno opredeljen in tradicionalno se priporoča empirično prilagojen odmerek 80-325 mg vsaj 2 uri pred posegom.

1. Vsi bolniki naj jemljejo aspirin v odmerku 81-325 mg na dan pred operacijo stentiranja koronarnih arterij.

2. Bolnikom, ki ne jemljejo redno aspirina, je treba dati enterično netopen aspirin ( acetilsalicilna kislina) v odmerku 325 mg vsaj 2 uri pred stentiranjem koronarnih arterij.

3. Po operaciji stentiranja koronarnih arterij je treba aspirin jemati neomejeno (trajno)

Zaviralci receptorjev trombocitov P2Y12: klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, tiklopidin.

Tiklopidin je bil prvotno uporabljen med intrakoronarnimi posegi. Tiklopidin ima številne resne neželene učinke, vključno z motnjami v prebavilih (20%), kožnimi izpuščaji (4,8% - 15%), patološkimi reakcijami iz jeter in krvi (huda nevtropenija, trombocitopenična purpura), zato je v večini primerov priporočljivo jemati klopidogrel. .

Klopidogrel v polnem odmerku 600 mg pred operacijo s prehodom na vzdrževalni odmerek po operaciji 75 mg na dan 1 leto. Da bi dosegli največji antiagregacijski učinek, je treba klopidogrel dajati vsaj 72 ur pred posegom.

Zaviralci receptorja trombocitov P2Y12. Priporočila Evropskega kardiološkega združenja, 2013. Dokazni razred I.

1. Pred operacijo stentiranja koronarnih arterij morajo vsi bolniki vzeti nasičen odmerek zdravil iz skupine zaviralcev trombocitnih receptorjev P2Y12:

ampak. Klopidogrel 600 mg (tako za akutni koronarni sindrom kot za stabilno koronarno bolezen);

b. Prasugrel 60 mg (za akutni koronarni sindrom);

v Ticagrelor 180 mg (za akutni koronarni sindrom).

2. Bolniki po fibrinolitičnem zdravljenju pred stentiranjem koronarnih arterij morajo vzeti nasičen odmerek klopidogrela:

ampak. manj kot 24 ur od fibrinolitične terapije - 300 mg;

b. 24 ur ali več od fibrinolitične terapije - 600 mg.

3. Po stentiranju koronarnih arterij je treba zdravila iz skupine zaviralcev trombocitnih receptorjev P2Y12 jemati po naslednjih shemah:

ampak. Za bolnike, ki so jim med PCI za ACS implantirani stent (kovinski stenti ali stenti, ki izločajo zdravila), je priporočeni čas odmerjanja najmanj 12 mesecev. Odmerjanje klopidogrela je 75 mg na dan, prasugrela je 10 mg na dan, tikagrelorja je 90 mg 2-krat na dan.

b. bolniki, ki prejemajo stente z izločanjem zdravil zaradi stabilne koronarne bolezni, morajo jemati 75 mg klopidogrela na dan vsaj 12 mesecev, razen če obstaja veliko tveganje za krvavitev.

v Bolniki z implantiranimi kovinskimi stenti za stabilno koronarno arterijsko bolezen morajo jemati klopidogrel 75 mg na dan vsaj 1 mesec, optimalno 12 mesecev.

Dvojna antitrombocitna terapija

Uporaba antiagregacijske terapije pri bolnikih z visokim tveganjem bolezni srca in ožilja zmanjša možnost njihovega pojava za 25 %. Do danes so številna velika randomizirana preskušanja pokazala, da kombinacija dveh zdravil z različnimi mehanizmi delovanja – aspirina in klopidogrela – zmanjša tveganje za ishemične dogodke s primerljivo varnostjo. Največje koristi dvojne antiagregacijske terapije so bile ugotovljene pri bolnikih z AKS (zmanjšanje tveganja za srčno-žilne dogodke: ponavljajoči se miokardni infarkt, možganska kap, smrt) in po operacijah stentiranja koronarnih arterij (zmanjšanje tveganja za trombozo stenta in restenozo znotraj stenta). Eden najpogostejših stranski učinki, v 1,7 % primerov dvojno antiagregacijsko zdravljenje - hemoragični zapleti (krvavitve): gastrointestinalne, kraniocerebralne, krvavitve iz mesta vboda.

Bolnike je treba pred stentiranjem koronarnih arterij obvestiti o potrebi in tveganjih dvojnega antiagregacijskega zdravljenja, zlasti pri stentih, ki izločajo zdravila. Če se bolniki ne odstranijo ali ne morejo upoštevati priporočenega trajanja, je treba razmisliti o dvojni antiagregacijski terapiji. alternativne metode zdravljenje (CABG oz zdravljenje z zdravili s spremembo dejavnikov tveganja).

Statini ali zdravila za zniževanje holesterola.

Zdravljenje s statini po operaciji povzroči 30 % zmanjšanje vseh srčno-žilnih zapletov in celotne umrljivosti. Cilj je doseči ciljno raven skupnega holesterola - 4,6 mmol/l in lipoproteinov nizke gostote (LDL)

Balonska angioplastika in stentiranje koronarnih arterij

Koronarna angioplastika- endovaskularna kirurgija, ki je namenjena odpravi stenoze v koronarni arteriji in obnovi pretoka krvi v njej.

Zdravniki imenujejo ta postopek "perkutana transluminalna balonska angioplastika". kar pomeni:

1. Perkutana - operacija se izvaja s punkcijo kože in kateterizacijo krvnih žil.
2. Transluminalno - ni potreben rez ali odprta operacija.
3. Balon - pretok krvi se obnovi z napihovanjem balona, ​​ki se nahaja na koncu katetra.
4. Angioplastika - odpravlja stenozo, obstrukcijo, blokado posode.

V sedanji fazi angioplastiko skoraj vedno spremlja stentiranje - namestitev kovinskega okvirja, cevaste oblike (stenta) v razširjeni del arterije. Stentiranje preprečuje razvoj ponovne stenoze koronarne arterije po balonski angioplastiki.

Balonska angioplastika in stentiranje sta nova in hkrati učinkovite metode zdravljenje koronarne bolezni srca.

Ozadje

Leta 1977 se je v endovaskularni kirurgiji zgodila prava revolucija, ki je spremenila celotno strategijo zdravljenja ateroskleroze in koronarne bolezni. Takrat je švicarski kardiolog Andreas Gruntzig izvedel prvo koronarno angioplastiko z balonom, ki ga je izdelal sam doma. Z njegovo vložitvijo se je angioplastika začela hitro širiti po svetu. In res, kdo si ne želi okrevati po koronarni arterijski bolezni brez operacije?

Nekaj ​​časa kasneje pa se je izkazalo, da se je pri polovici operiranih že v prvem letu pojavila restenoza - ponovno zožitev žile. Potem je bila predlagana uporaba posebnega kovinskega okvirja, ki bi preprečil odpadanje razširjene arterije. Leta 1986 sta prvo stentiranje skoraj sočasno opravila Sigvard v Lausanni (Švica) in Puel v Toulousu (Francija).

Metoda Essence

Koronarna angioplastika s stentiranjem je minimalno invazivna intervencija in je priznana alternativa medicinskim in kirurškim posegom. Zdravljenje IHD. Poseg se izvaja v posebej opremljeni operacijski sobi pod nadzorom fluoroskopske opreme.

Bistvo metode je odpraviti obliteracijo in stenozo koronarne arterije z uporabo napihnjenega balona, ​​ki se nahaja na koncu katetra, ki se dovaja v srčne žile skozi periferno arterijo (običajno femoralno). V prihodnosti se na mestu dilatacije posode vgradi stent, ki preprečuje restenozo koronarne arterije.

Stent je na voljo v različnih velikostih in oblikah, odvisno od mesta implantacije in premera žile. Lahko so samonastavljive ali pa se namestijo z razpršilno posodo. Trenutno so prednostni stenti z eluiranjem zdravil ali biokompatibilni stenti. Seveda so takšne naprave dražje, vendar delujejo dlje in je manj verjetno, da bodo podvržene trombozi.

Indikacije za angioplastiko in stentiranje

• Stabilna angina pri naporu, ki ni primerna za zdravljenje z zdravili.
• Hemodinamsko pomembne stenoze koronarnih arterij, tudi če so asimptomatske.
• Akutni miokardni infarkt (kot alternativa trombolitičnemu zdravljenju).
• Stenoza venskih šantov po CABG.

Kontraindikacije

• Difuzna lezija koronarne postelje.
• Akutna gastrointestinalna krvavitev.
• Nedavna kap.
• Vročina in nalezljive bolezni.
• Huda anemija.
• Huda sistemska ali duševna bolezen.
• Zastrupitev s srčnimi glikozidi.
• Alergija na kontrastno sredstvo.

Tehnika delovanja

Pred operacijo je treba bolnika hospitalizirati v bolnišnici za popoln kardiološki pregled, vključno s fizikalnimi in laboratorijsko-instrumentalnimi metodami. Koronarna angiografija je obvezna. Samo ona lahko jasno pokaže lokalizacijo, obseg in naravo stenoze.

Pred operacijo je prepovedano jesti in piti, preklicano medicinski pripravki ki jih je bolnik že jemal (morda ne vse).

1. Lokalna anestezija kože na območju punkcije.
2. Punkcija femoralne arterije (najpogostejša) in kateterizacija srca.
3. Promocija katetra do mesta stenoze in balonska dilatacija (razširitev) koronarne arterije.
4. Namestitev stenta v območju dilatacije.
5. Ponavljajoča se koronarna angiografija za oceno rezultatov operacije.
6. Odstranitev katetrov, nanos tlačnega povoja na mesto vboda posode.

Po koncu stentiranja mora bolnik nekaj časa ostati v bolnišnici pod 24-urnim nadzorom zdravnikov. Prvi dan je predpisan počitek v postelji. Noga, na kateri leži povoj, mora biti v vodoravnem položaju (ne upognjena) 12-24 ur. Drugi dan lahko bolnik vstane, hodi, opravlja normalno delo, brez posebnega fizičnega napora. 3-5. dan, če je vse v redu, se bolnik s priporočili odpusti.

Prednosti stentiranja spredaj kirurški poseg(koronarni bypass presaditev):

• Minimalno tveganje zapletov (manj kot 1% v velikih zdravstvenih centrih).
• Skrajšano trajanje operacije.
• Relativna poceni postopka.
• Izvaja se pod lokalno anestezijo.
• Ni potrebe po kardiopulmonalnem obvodu in kardioplegiji.
• Sposobnost uporabe v nujnih primerih in s tem hitro obnovitev pretoka krvi.
• Možnost uporabe pri hudih bolnikih, ki niso sposobni prenesti zapletene operacije.
• Hitra rehabilitacija operiranih bolnikov.
• Brez rezov ali pooperativnih brazgotin.

Kljub zgoraj opisanim prednostim se stentiranje ne sme obravnavati kot zdravilo za koronarno bolezen. Ne, ni. Kot vsaka invazivna intervencija ima tudi ta metoda jasne indikacije, kontraindikacije, slabosti in lahko povzroči različne zaplete (krvavitve, arteriovenske fistule, restenoze, alergijske reakcije itd.).

Pri posameznih stenozah srčnih arterij je bolje uporabiti angioplastiko in stentiranje. Pri zožitvi debla leve koronarne arterije, večžilni leziji ter sočasni sladkorni bolezni se priporoča koronarni obvod, ki ima boljše dolgoročne rezultate.

Najbolj priljubljeno antitrombocitno zdravilo na svetu je acetilsalicilna kislina (ASA). Široko se uporablja za preprečevanje in zdravljenje bolezni srca in ožilja, saj se je trdno uveljavil kot učinkovito in cenovno ugodno zdravilo, ki pomembno vpliva na obolevnost in umrljivost srčnih bolnikov. V največji metaanalizi Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994) je bilo dokazano, da se je tveganje za srčno-žilno smrt, miokardni infarkt in možgansko kap med zdravljenjem z ASA zmanjšalo za 25 % v primerjavi s placebom. Ti podatki so postali osnova, da je ASA zavzel eno najpomembnejših mest v rutinskih režimih zdravljenja srčno-žilnih bolnikov in je začel veljati za »zlati standard« antiagregacijske terapije.

Do nedavnega so alternativne antiagregacijske učinkovine obravnavali le kot zdravila, ki so bila prisilno indicirana za intoleranco na ASA ali razvoj odpornosti nanjo. Vendar pa številne študije v zadnjih letih vse bolj jasno kažejo na neodvisno vrednost takšnih zdravil v določenih kliničnih situacijah - tako kot alternativa ASA kot v kombinaciji z njim.

Pomen alternativnih antiagregacijskih zdravil in režimov zdravljenja

Doslej znana antiagregacija se razlikujejo po svojih mestih uporabe in blokirajo agregacijo trombocitov z različnimi mehanizmi delovanja. ASA blokira ciklooksigenazo in preprečuje nastanek tromboksana A2; dipiridamol poveča koncentracijo cikličnih nukleotidov in vpliva na koncentracijo adenozin difosfata (ADP), trombina, arahidonske kisline; derivati ​​tienopiridina (tiklopidin, klopidogrel) ireverzibilno zavirajo z ADP povzročeno agregacijo trombocitov z blokiranjem adenozinskih receptorjev trombocitov; Antagonisti receptorjev za trombocitni glikoprotein GP IIb/IIIa preprečujejo nastanek medtrombocitnih fibrinogenskih mostov.

Za mnoga od teh zdravil so bile njihove prednosti že dokazane in se še naprej preučujejo v posebnih kliničnih situacijah, tudi v primerjavi z ASA.

Vendar pa so možnosti za kombiniranje različnih antiagregacijskih zdravil najbolj zanimive. Ideja, da so takšne kombinacije "zdravilo obupa" in jih je treba uporabljati le v primeru nezadostne učinkovitosti monoterapije, je danes zastarela. Glede na različne točke uporabe in mehanizme delovanja antiagregacijskih učinkovin lahko s kombinacijami teh zdravil dosežemo hitrejši in izrazitejši učinek zaviranja agregacije trombocitov, hkrati pa zmanjšamo odmerke učinkovin, kar bo izboljšalo varnostni profil zdravila. uporabljena kombinacija. In glede na to, da je eno glavnih načel optimalnega antiagregacijskega zdravljenja pri bolnikih z visokim srčno-žilnim tveganjem čimprejšnji začetek najučinkovitejše inhibicije agregacije trombocitov, se zdi uporaba kombiniranega zdravljenja že od samega začetka zelo obetavna strategija. To je še posebej pomembno zaradi dejstva, da se kljub dokazani učinkovitosti ASA do 75 % žilnih dogodkov še vedno zgodi v ozadju zdravljenja z ASA. To nadalje kaže, da z ASA ne bi smeli izčrpati potenciala antiagregacijske terapije.

Med vsemi preučevanimi variantami kombinacije antiagregacijskih učinkovin je kombinacija ASA s klopidogrelom vodilna z veliko prednostjo. Njegove prednosti so tako pomembne in obljubljajo tako široke možnosti uporabe, da vse pogosteje uporabljen izraz "dual antiplatelet therapy" (DAT) v veliki večini primerov privzeto pomeni kombinacijo ASA in klopidogrela.

DAPT (ASA + klopidogrel): baza dokazov

Trenutno razpoložljivi dokazi kažejo, da je lahko kombinacija ASA in klopidogrela pri velikem številu srčnih bolnikov učinkovitejša pri preprečevanju resnih srčno-žilnih dogodkov kot samo ASA ali katero koli drugo antiagregacijsko sredstvo. Poleg tega je takšna kombinacija povezana z ugodnim varnostnim profilom. Te koristi so bile še posebej izrazite pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS), pa tudi pri bolnikih, ki so bili podvrženi perkutani koronarni intervenciji (PCI), zlasti po koronarnem stentiranju. V zvezi s tem sta danes DAT ASA in klopidogrel osnova načel obravnave bolnikov z ACS in tistih, ki so podvrženi PCI. Vendar pa pri bolnikih z nizkim tveganjem (npr. stabilna KVB) ta kombinacija ni upravičena, ker možne koristi odtehtajo tveganje za hemoragične zaplete.

Znanstveniki na kalifornijski univerzi (Los Angeles, ZDA) S. Eshaghian et al. (2007) so analizirali zbirke podatkov EMBASE, MEDLINE in Cochrane Library do konca leta 2006 in predstavili pregled vloge klopidogrela pri obvladovanju aterotrombotične srčno-žilne bolezni. Zlasti analizirajo in komentirajo dokaze o prednostih kombinacije ASA + klopidogrela v primerjavi z monoterapijo z ASA ter klopidogrelom in drugimi možnostmi antiagregacijske terapije.

Prednosti kombinacije ASA + klopidogrel pred monoterapijo z ASA kažejo številne študije, med katerimi so najpomembnejše CURE (2001), CREDO (2002), CHARISMA (2006), CLARITY-TIMI 28 (2005), COMMIT/ CCS-2 (2005) . Vse te velike študije so preučevale različne populacije bolnikov in ocenjevale različne končne točke. Avtorji članka so predstavili združene podatke o rezultatih teh študij.

Multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija ZDRAVI je bila prva velika študija, ki je jasno pokazala pomembno prednost DAPT pred ASA pri ACS – dodatno učinkovitost pri zmanjševanju tveganja za srčno-žilne bolezni brez statistično pomembnega povečanja življenjsko nevarnih hemoragičnih zapletov. Bolniki z ACS brez elevacije ST, ki so jemali ASA ali DAPT (ASA + klopidogrel) 3-12 mesecev, so sodelovali v CURE. Glede na rezultate študije se je izkazalo, da je bila pogostnost kombinirane končne točke (srčno-žilna smrt + nesmrtni MI + možganska kap) v skupini DAPT bistveno nižja kot v skupini ASA (9,3 proti 11,4 %, p<0,001). Такие же результаты были получены и для вторичной конечной точки (кардиоваскулярная смерть + нефатальный ИМ + инсульт + рефрактерная ишемия миокарда) – 16,5% в группе ДАТ vs 18,8% в группе АСК (p<0,001). Количество случаев развития застойной сердечной недостаточности, а также появления потребности в проведении реваскуляризации также было достоверно ниже в группе ДАТ. И хотя в целом риск геморрагических осложнений, на фоне приема ДАТ был несколько выше, чем в группе АСК (3,7 vs 2,7%, p=0,001), статистически значимой разницы по частоте жизнеугрожающих геморрагий, в том числе геморрагических инсультов, обнаружено не было (2,1 vs 1,8%, p=0,13).

Študij CREDO je bil zasnovan za oceno učinkovitosti in varnosti dolgotrajnega zdravljenja z DAPT pri bolnikih z ACS, ki so bili podvrženi PCI, in za določitev koristi uporabe udarnega odmerka klopidogrela pred PCI. Po randomizaciji so bolniki v skupini DAPT prejeli polnilni odmerek klopidogrela (300 mg) poleg ASA 3-24 ur pred posegom, po PCI pa kombinacijo ASA in klopidogrela (standardni dnevni odmerek 75 mg). eno leto po PCI. Glede na rezultate CREDO se je izkazalo, da se je po 12 mesecih zdravljenja pogostost kombinirane končne točke (smrt + MI + možganska kap) v skupini DAPT znatno zmanjšala za 26,9 % v primerjavi s kontrolno skupino (8,4 proti 11,5 %). ). Poleg tega so bile ugotovljene koristi uporabe polnilnega odmerka klopidogrela vsaj 6 ur pred PCI (relativno zmanjšanje tveganja za smrt, MI in potrebo po nujni revaskularizaciji v 28 dneh pa je bilo pri posameznikih 38,6 %). ki so prejeli udarni odmerek klopidogrela manj kot 6 ur pred posegom, se zgodnji izidi niso razlikovali od kontrolne skupine.

Hkrati pa je tveganje za hemoragične zaplete v 12 mesecih študije, čeprav se je v skupini DAPT nekoliko povečalo, ti podatki niso imeli statističnega pomena (8,8 proti 6,7%, p=0,07).

Na podlagi rezultatov CREDO je bilo določeno optimalno trajanje DAPT po PCI (vsaj eno leto) in potrjena potreba po uporabi polnilnih odmerkov klopidogrela pred posegom, kar je postalo osnova za ustrezna priporočila v sodobnih smernicah. za zdravljenje ACS. Pred tem so klopidogrel uporabljali poleg ASA največ 2-4 tedne po PCI.

Avtorji prispevka te rezultate pojasnjujejo s tem, da je imela pomembno vlogo skrbna selekcija bolnikov za trombolitično zdravljenje, torej predhodna izključitev oseb z velikim tveganjem za krvavitev. V študiji CLARITY-TIMI 28 sta bila tako ASA kot klopidogrel uporabljena najprej v udarnih odmerkih (150–325 mg oziroma 300 mg), nato pa v standardnih dnevnih odmerkih (75–162 mg oziroma 75 mg) 8 dni po MI. Tveganje za razvoj dogodkov primarne končne točke (smrt, ponavljajoči se MI ali okluzija arterije, povezane z infarktom) do 8. dne študije je bilo v skupini, ki je prejemala DAPT, znatno in bistveno manjše v primerjavi z monoterapijo z ASA (14,9 proti 21,7 %, p<0,001); относительное уменьшение риска на фоне приема ДАТ составило 36%. Кроме того, ДАТ обусловила преимущества по влиянию на комбинированную вторичную конечную точку (кардиоваскулярная смерть + повторный ИМ + рецидивирующая ишемия миокарда, требующая экстренной реваскуляризации): риск этих событий на 30-е сутки исследования в группе ДАТ был на 20% ниже, чем на фоне приема АСК (11,6 vs 14,1%, p=0,03). При этом риск серьезных геморрагических осложнений, в том числе внутричерепных кровоизлияний, в обеих группах достоверно не отличался.

Hkrati z CLARITY-TIMI 28 je bila izvedena še ena večja študija, ki je obravnavala tudi prednosti DAPT pred monoterapijo z ASA pri bolnikih z MI z elevacijo ST, - COMMIT/CCS-2. V njej je sodelovalo več kot 45 tisoč bolnikov. Ta veja študije, ki je bila posvečena študiji učinkovitosti in varnosti DAPT v primerjavi z ASA, se je po zasnovi nekoliko razlikovala od zasnove CLARITY-TIMI 28: polnilni odmerki zdravil niso bili uporabljeni v COMMIT/CCS-2, in trombolizo so opravili pri približno polovici bolnikov. To očitno pojasnjuje skromnejše prednosti DAT, pridobljene v COMMIT/CCS-2. Glede na rezultate študije se je tveganje za nastanek dogodkov kombiniranega primarnega končnega cilja (smrt + MI + možganska kap) do 28. dne študije zmanjšalo na podlagi DAPT za 9 % v primerjavi z zdravljenjem z ASA (9,2 proti 10,1 % , p=0,002). Hkrati so imeli bolniki, ki so bili podvrženi trombolizi, več koristi od DAPT: pogostnost primarne končne točke v skupinah DAPT in ASA je bila 8,8 proti 9,9 %. V ozadju jemanja DAPT se je statistično značilno zmanjšalo tudi tveganje za sekundarno končno točko (smrt zaradi katerega koli vzroka) - 7,5 proti 8,1 % (p = 0,03), relativno zmanjšanje tveganja je bilo 7 % v primerjavi z monoterapijo z ASA. Hkrati se tveganje za resne hemoragične zaplete, vključno s smrtnimi krvavitvami in intrakranialnimi krvavitvami, ni bistveno razlikovalo v obeh skupinah – niti pri vseh bolnikih na splošno niti v visoko tveganih podskupinah (pri bolnikih, starejših od 70 let; pri bolnikih). ki so prejeli trombolizo).

Tako je študija COMMIT/CCS-2 pri veliki kohorti bolnikov z MI z elevacijo ST pokazala jasne prednosti DAPT (ASA + klopidogrel) v primerjavi z monoterapijo z ASA, tako večjo učinkovitost pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov in smrti ter primerljivo varnost. Združena analiza podatkov iz študij CLARITY-TIMI 28 in COMMIT/CCS-2 prav tako kaže na pomen uporabe udarnih odmerkov ASA in klopidogrela ter da bolniki, ki prejemajo trombolitično terapijo, imajo več koristi od DAPT.

Nazadnje je velika študija postala pomembna za razumevanje pomena DAPT pri zdravljenju srčno-žilnih bolezni. KARIZMA. Ta študija je za razliko od zgornje preučevala populacijo bolnikov s širokim razponom srčno-žilnih tveganj. Udeleženci so bili razdeljeni v dve glavni podskupini: v eni so bile osebe z že obstoječo srčno-žilno boleznijo (dokumentirana ishemična bolezen srca, cerebrovaskularna bolezen in/ali obliterirana ateroskleroza spodnjih okončin), v drugo so bile osebe brez znane srčno-žilne bolezni, vendar z več dejavnikov tveganja za aterotrombozo. Prva podskupina je bila imenovana simptomatska ali skupina sekundarnega preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov; druga - asimptomatska ali primarna preventivna skupina. Mediana spremljanja v tej študiji je bila tudi daljša kot pri CURE, CREDO, CLARITY-TIMI 28 in COMMIT/CCS-2: mediana spremljanja v CHARISMA je bila 28 mesecev.

Glede na rezultate študije je bila pogostnost primarne končne točke (srčno-žilna smrt + MI + možganska kap) 7,3 % v skupini z monoterapijo z ASA in 6,8 % v skupini z DAPT (relativno zmanjšanje tveganja - 7,1 %; p = 0,22 ) . Vendar pa je obstajala pomembna razlika v učinkovitosti med simptomatsko in asimptomatsko podskupino. V simptomatski podskupini bolnikov je DAPT pokazal jasno korist: primarni cilj je bil 6,9 % pri DAPT in 7,9 % pri monoterapiji z ASA (12,5 % zmanjšanje relativnega tveganja; p=0,046). Sekundarna končna točka (hospitalizacija zaradi ishemičnih dogodkov) je bila tudi nižja v skupini DAPT (16,7 proti 17,9 %; p=0,04). Tveganje za hude hemoragične zaplete med jemanjem DAPT se je povečalo v primerjavi z ASA (1,7 proti 1,3%, p=0,09), vendar v podskupini simptomatskih bolnikov ta kazalnik ni imel statistično pomembnih razlik glede na jemanje DAPT in monoterapijo ASK. .

Študija CHARISMA je tako pokazala, da je pri bolnikih z več kardiovaskularnimi dejavniki tveganja, vendar brez ugotovljenih srčno-žilnih bolezni, torej kot sredstvo primarne preventive, DAPT neprimeren zaradi odsotnosti bistvenih razlik v učinkovitosti in hkrati povečanja tveganja za hemoragični zapleti. Vendar pa je študija dokazala superiornost DAPT nad monoterapijo z ASA pri bolnikih z ugotovljeno (klinično manifestno) kardiovaskularno patologijo v odsotnosti statistično pomembnih razlik v pogostnosti hudih krvavitev.

Tako je pri bolnikih z visokim srčno-žilnim tveganjem (s klinično pomembnimi srčno-žilnimi boleznimi, zlasti z ACS ali kadar je potrebna PCI) DAPT (ASA + klopidogrel) bistveno učinkovitejši od monoterapije z ASA pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov (MI). , možganske kapi) in smrt.

Logično se zdi tudi primerjati dve podobni kombinaciji - ASA + klopidogrel in ASA + tiklopidin. Metaanaliza več študij, v katerih so primerjali ti dve kombinaciji pri bolnikih, ki so prejeli koronarne stente, je pokazala, da je uporaba tiklopidina v kombinaciji z ASA enako učinkovita pri preprečevanju srčno-žilnih dogodkov kot kombinacija ASA + klopidogrel, vendar povzroča več stranskih učinkov (DL Bhatt et al., 2002). Poleg tega je treba upoštevati, da ima tiklopidin, čeprav cenejši od klopidogrela, slabši varnostni profil (zlasti povzroča hematološke zaplete - nevtropenijo), manjšo enostavnost uporabe (ponavadi se predpisuje 2-krat na dan), saj tudi počasen začetek delovanja, zaradi česar je njegova uporaba v izrednih razmerah nepraktična. V zvezi s tem je klopidogrel vsekakor bolj zaželen tako za nujno oskrbo kot za dolgotrajno terapijo, zlasti kot del kombiniranega zdravljenja.

DAPT (ASA + klopidogrel): praktična priporočila

DAPT za PCI

V skladu z nedavno posodobljenimi smernicami ACC/AHA/SCAI za PCI (2007) je treba bolnike, ki potrebujejo PCI, predhodno zdraviti z udarnim odmerkom klopidogrela – 600 mg za večino bolnikov, za tiste bolnike, ki so bili podvrženi PCI, pa v 12 do 24 urah po prejemu trombolitično terapijo je lahko ustrezen polnilni odmerek 300 mg. Po postopku PCI, če ni kontraindikacij (odpornost na ASA, intoleranca na ASA in/ali klopidogrel, povečano tveganje za hemoragične zaplete), se takim bolnikom priporoča DAPT: ASA (162-325 mg/dan) in klopidogrel (75 mg). /dan) dnevno vsaj 1 mesec po PCI s kovinskim stentom; vsaj 3 mesece po PCI z uporabo stenta, ki eluira sirolimus; vsaj 6 mesecev po PCI z uporabo stenta, ki eluira paklitaksel.

Študije o najdaljšem trajanju takšne kombinirane terapije še potekajo, vendar obstajajo dokazi, da se DAPT po namestitvi stenta lahko uporablja dovolj dolgo, zlasti pri bolnikih z majhnim tveganjem za zaplete zaradi krvavitve. To je posledica potrebe po preprečevanju pozne tromboze stenta, ki predstavlja resno grožnjo za bolnike, ki so bili podvrženi PCI, tudi nekaj mesecev po stentiranju.

DAPT za MI z elevacijo ST

Glede na rezultate preskušanj COMMIT/CCS-2 in CLARITY-TIMI 28 se DAPT zdaj priporoča tudi za konzervativno zdravljenje ACS. Ob tej priložnosti so bila leta 2008 smernicam ACC/AHA dodana nova priporočila za obravnavo bolnikov z MI z elevacijo ST.

Glede na te posodobitve bi morali bolniki z MI-elevacijo ST poleg ASA prejemati tudi 75 mg peroralnega klopidogrela na dan, ne glede na to, ali prejemajo trombolitično terapijo za reperfuzijo ali ne (stopnja priporočila I, stopnja dokazov A). Poleg tega je bolnikom, mlajšim od 75 let, priporočljivo predpisati udarni odmerek klopidogrela 300 mg peroralno (podatki o primernosti te taktike pri ljudeh, starih 75 let in več, še niso na voljo). DAPT ASA in klopidogrel pri bolnikih z MI z elevacijo ST naj trajata najmanj 14 dni, dolgotrajno (na primer eno leto) kombinirano zdravljenje s tema dvema antiagregacijskima zdraviloma pa velja za optimalno. Tudi podatki o najdaljšem trajanju DAPT v tej klinični situaciji še niso na voljo. Če je operacija obvoda koronarnih arterij potrebna, je treba klopidogrel prekiniti 5 dni pred posegom (po možnosti 7 dni), razen če nujnost revaskularizacije odtehta tveganje za hemoragične zaplete.

Posodobljena smernica ESC za zdravljenje bolnikov z MI z elevacijo ST se pričakuje konec leta 2008. Verjetno bo vključevala enaka nova priporočila za antitrombocitno terapijo kot smernica ACC/AHA.

DAPT za nestabilno angino pektoris in MI brez elevacije ST

Najnovejši podatki o kombiniranem antiagregacijskem zdravljenju so bili vključeni v posodobitev ameriških in evropskih smernic za zdravljenje bolnikov z AKS brez elevacije ST. Oba dokumenta predpisujeta približno enake pristope.

V skladu s temi priporočili bi morali bolniki z nestabilno angino pektoris ali MI brez elevacije ST poleg ASA (75-100 mg) prejemati tudi 75 mg peroralnega klopidogrela (razred priporočil I, stopnja dokazov A). Priporočljivo je predpisati polnilne odmerke za obe antiagregacijski učinkovini: za ASA - 160-325 mg, za klopidogrel - 300 mg. DAPT ASA in klopidogrel pri bolnikih z ACS brez elevacije ST lahko trajata do 12 mesecev. Če je potrebna operacija obvoda koronarnih arterij, je treba klopidogrel prekiniti 5 dni pred posegom, če je mogoče.

DAPT v drugih kliničnih okoljih

Študija CHARISMA je pokazala, da je DAPT obetaven ne le pri bolnikih z AKS, temveč tudi pri bolnikih z drugimi klinično manifestnimi srčno-žilnimi boleznimi (ishemična srčna bolezen, obliterna ateroskleroza spodnjih okončin). Vendar je treba opozoriti, da pri posameznikih z dejavniki tveganja, vendar brez znane bolezni srca in ožilja, uporaba DAPT ni upravičena. Poleg tega se po najnovejših podatkih te kombinacije ne sme uporabljati za sekundarno preprečevanje cerebrovaskularnih dogodkov pri posameznikih z možgansko kapjo ali prehodnimi ishemičnimi napadi v anamnezi, čeprav sta tako monoterapija z ASA kot monoterapija s klopidogrelom prednostni strategiji zdravljenja takšnih bolnikov.

Zaključek

Tako se je dvojno antiagregacijsko zdravljenje z ASA in klopidogrelom izkazalo za učinkovito in varno pri preprečevanju tromboze koronarnega stenta, poleg tega pa zagotavlja pomembne klinične prednosti pred monoterapijo z ASA v primeru AKS, ne glede na to, ali ima bolnik elevacijo ST ali ne, in tudi o tem, ali je bolnik na trombolitičnem zdravljenju ali ne. Glavno načelo DAPT v teh kliničnih situacijah je, da začnete z obema antiagregacijskima sredstvima (ali njuno fiksno kombinacijo) čim prej, z uporabo udarnih odmerkov klopidogrela ali obeh zdravil, če sta indicirani. Vzdrževalno zdravljenje z DAPT (ASA + klopidogrel) mora biti neprekinjeno in se mora nadaljevati dovolj časa. Optimalno trajanje zdravljenja z DAPT je odvisno od specifične klinične situacije. Ta načela DAT so oblikovana na podlagi močnih dokazov, ki temeljijo na rezultatih velikega obsega klinične raziskave, in so vključeni v vse merodajne mednarodne smernice zadnjih let.

Literatura:

1. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Posodobitev priporočil AHA/ASA za preprečevanje možganske kapi pri bolnikih z možgansko kapjo in prehodnim ishemičnim napadom. Možganska kap 2008; 39: 1647-1652.

2. Eshaghian S., Kaul S., Amin S. et al. Vloga klopidogrela pri obvladovanju aterotrombotične srčno-žilne bolezni. Anali interne medicine 2007; 146 (6): 434-441.

3. King III S.B., Smith Jr. S.C., Hirshfeld ml. J.W. et al. Usmerjena posodobitev iz leta 2007 o posodobitvi smernic ACC/AHA/SCAI 2005 za perkutano koronarno intervencijo. Poročilo delovne skupine American College of Cardiology/American Heart Association o praktičnih smernicah. Naklada 2008; 117:261-295.

4. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Usmerjena posodobitev smernic ACC/AHA za zdravljenje bolnikov z miokardnim infarktom z dvigom ST: poročilo delovne skupine American College of Cardiology/American Heart Association o smernicah za prakso: razvito v sodelovanju s Canadian Cardiovascular Society, ki ga je potrdilo Ameriška akademija družinskih zdravnikov: pisna skupina 2007 za pregled novih dokazov in posodobitev smernic ACC/AHA 2004 za obravnavo bolnikov z miokardnim infarktom z elevacijo ST, pisanje o obravnavi bolnikov z miokardnim infarktom z elevacijo ST, pisanje v imenu 2004 Komisija za pisanje. Naklada 2008;117; 296-329.

5. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. Smernice ACC/AHA 2007 za obravnavo bolnikov z nestabilno angino pektoris/miokardnim infarktom brez elevacije ST: poročilo delovne skupine American College of Cardiology/American Heart Association o smernicah za prakso (pisni odbor za revizijo smernic za obravnavo bolnikov iz leta 2002 Z nestabilno angino pektoris/miokardnim infarktom brez elevacije ST). J Am Coll Cardiol 2007; 50:e1-e157.

6. Bassand J.P., Hamm C.W., Ardissino D. et al., Task Force for Diagnosis and Treatment of non-ST-Segment Elevation Acute.

Smernice za diagnozo in zdravljenje akutnih koronarnih sindromov brez elevacije segmenta ST. Delovna skupina za diagnosticiranje in zdravljenje akutnih koronarnih sindromov brez dviga segmenta ST Evropskega kardiološkega združenja. Eur Heart J 2007; 28 (13): 1598-660.

7. Patrono C., Bachmann F., Baigent C. et al. Dokument o soglasju strokovnjakov o uporabi antiagregacijskih sredstev. Delovna skupina za uporabo antiagregacijskih sredstev pri bolnikih z aterosklerotično boleznijo srca in ožilja Evropskega kardiološkega društva. Eur Heart J 2004; 25 (2): 166-81.

8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al.; Klopidogrel pri nestabilni angini pektoris preprečevanje ponavljajočih se dogodkov. Učinki klopidogrela poleg aspirina pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi brez elevacije segmenta ST. N Engl J Med 2001; 16; 345 (7): 494-502.

9. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3. et al.; Preiskovalci CREDO. Klopidogrel za zmanjšanje dogodkov med opazovanjem. Zgodnja in trajna dvojna peroralna antitrombocitna terapija po perkutani koronarni intervenciji: randomizirano kontrolirano preskušanje. JAMA 2002; dvajset; 288 (19): 2411-20.

10. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al.; CLARITY-TIMI 28 Preiskovalci. Dodatek klopidogrela k aspirinu in fibrinolitičnemu zdravljenju miokardnega infarkta z elevacijo segmenta ST. N Engl J Med 2005; 24; 352 (12): 1179-89.

11. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al.; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) sodelovalna skupina. Dodatek klopidogrela aspirinu pri 45.852 bolnikih z akutnim miokardnim infarktom: randomizirano s placebom kontrolirano preskušanje. Lancet2005; pet; 366 (9497): 1607-21.

12. Bhatt D.L., Fox K.A., Hacke W. et al.; Preiskovalci KARIZME. Klopidogrel in aspirin v primerjavi s samim aspirinom za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov. N Engl J Med 2006; dvajset; 354 (16): 1706-17.

Glede na Medicine Review

Kombinacija klopidogrela z acetilsalicilno kislino (ASA) - dvojna antitrombocitna terapija (DAT) - se pogosto uporablja pri bolnikih z aterosklerozo za preprečevanje arterijske tromboze po implantaciji intravaskularnih endoprotez (stentov) in v postinfarktnem obdobju. Priporočeno enoletno trajanje profilaktičnega tečaja zdravljenja z antiagregacijskimi sredstvi je bilo določeno na podlagi statističnih podatkov o preživetju bolnikov in stopnjah zapletov po implantaciji stenta ali v postinfarktnem obdobju. Trajanje zdravljenja lahko pusti pečat na kakovosti izvajanja zdravniških priporočil zaradi zmanjšanja pozornosti pri izvajanju receptov ali pa so v tem obdobju možne spremembe v bolnikovem zdravju. Kompleksnost ocenjevanja rezultatov zdravljenja z antiagregacijskimi sredstvi je v odsotnosti kakršnih koli meril za določanje učinka terapije, zato se je do danes ocena učinkovitosti izvajala po trdih končnih točkah. Laboratorijski nadzor ostaja neprepoznan.
V zadnjih letih se je nabralo dovolj dokazov o neugodni prognostični vlogi povečane agregacije trombocitov, ki vztraja med zdravljenjem s klopidogrelom in ASA. Glavni predpogoj za trombozo pri aterosklerozi je izpostavljenost subendotelijskih stenskih plasti, ki vsebujejo kolagenska vlakna in strukture, bogate s tkivnim faktorjem, med razpokanjem plaka. To prispeva k ohranjanju zaščitnega fiziološkega mehanizma aktivacije trombocitov pri bolnikih z aterosklerozo, ki so zasnovani tako, da pokrivajo morebitne okvare endotelija, ko je poškodovan, t.j. tvorijo tromb. Pojav pozne tromboze stenta (PTS) po endovaskularni zamenjavi koronarnih arterij pogosto vodi v razvoj miokardnega infarkta (MI) z visoko smrtnostjo. Vzroki za nezadostni antiagregacijski učinek DAPT, imenovanega tudi odpornost na klopidogrel, so drugačnega izvora. Njegovi razlogi so v nepopolnem upoštevanju zdravniških priporočil, v neoptimalnem odmerjanju zdravila (določeno z laboratorijem), v genetsko določenih variantah hitrosti presnove klopidogrela, v trenutnem vnetju, značilnem za aterosklerozo, pri sočasnih boleznih. Starejša starost, sladkorna bolezen(DM), prekomerna telesna teža, jemanje zdravil, ki tekmujejo za presnovo, se štejejo za dejavnike, ki prispevajo k ohranjanju visoke preostale agregacije trombocitov. Prisotnost visoke rezidualne agregacije trombocitov kaže na stalno tveganje za trombotične zaplete, zlasti ob ostrem prenehanju antitrombocitnega delovanja. Število takšnih bolnikov v realni praksi lahko okvirno ocenimo po pogostosti odkrivanja bolnikov, odpornih na terapijo.
Poleg tega je bil ugotovljen vpliv številnih dejavnikov, ki delujejo na ravni celice. Kakšne so praktične posledice tega subtilnega pojava?
Zdravljenje z antiagregacijskimi sredstvi se zdi navzven preprosto in ni težko za zdravnika, ki bolnika opazuje na ambulantni osnovi: odmerek zdravila ostane stabilen dolgo časa, sodobna priporočila ne zahtevajo laboratorijskega spremljanja terapije, zdravljenje je profilaktično in ne vpliva bolnikovega počutja, trajanje terapije je v veliki meri odvisno od vrste uporabljenega zdravila.stent. Niti zdravnik v bolnikovih pritožbah niti bolnik v svojih občutkih nimata informacij o učinkovitosti zdravljenja, razen v primerih neželenih učinkov. Učinki antiagregacijske terapije v odsotnosti laboratorijske kontrole ostajajo neoprijemljivi in ​​špekulativni.
Nezadostna pozornost temu vprašanju vodi v dejstvo, da bolniki z visoko rezidualno agregacijo trombocitov pogosto prenehajo jemati antiagregacije.
V literaturi zadnjih let se kopičijo dokazi, ki kažejo na nevarnost neupravičenega prenehanja ali neponovljivosti DAPT. Dolgotrajna narava antiagregacijske terapije ustvarja pogoje, v katerih se lahko takšno zdravljenje iz različnih razlogov neupravičeno prekine, do prekinitve pa lahko pride na pobudo tako bolnika kot zdravnika (tabela 1).

Bolnikovo neupoštevanje zdravnikovih predpisov in posledično prekinitev DAPT po uspešni angioplastiki je povezana s pacientovim nezadostnim razumevanjem bistva bolezni in njenega zdravljenja, kar je povezano z nezadostno splošno izobrazbo, napredno starost, polifarmacija zaradi sočasne patologije, pogosteje opazimo med osamljenimi ljudmi, z depresijo; včasih je lahko tudi zaradi pomanjkljivosti zdravnika, ki bolniku ni posvetil dovolj časa, kar ga ni v celoti motiviralo za zdravljenje. Problem stroškov zdravljenja kot razloga za njegovo prenehanje obstaja v vseh državah in je delno rešen s prisotnostjo kakovostnih generikov na trgu.
Tako lahko uporaba generičnega klopidogrela v primerjavi z originalnim zdravilom znatno zmanjša stroške zdravljenja. Primer takšnega generičnega zdravila je Plagril, ki ga proizvaja Dr. Reddy's Laboratories Ltd. (Dr. Reddy's Laboratories Ltd). Na Oddelku za kardiologijo SBEI DPO RMAPE, Moskva, so v preprosti slepi študiji primerjali učinek dveh pripravkov klopidogrela, Plagrila (Dr. Reddy's) in Plavixa (Sanofi), na agregacijo trombocitov. Pri primerjavi dobljenih rezultatov ni bilo pomembnih razlik v stopnji zatiranja agregacije trombocitov s temi zdravili, 45±23 % oziroma 41±18 %, p>0,05. Zatiranje agregacije pri jemanju antiagregacijskih sredstev do ravni, ki ne presega 46% začetne vrednosti, je učinkovito in preprečuje razvoj srčno-žilnih zapletov. Ta raven je bila dosežena s terapijo tako z originalnim zdravilom kot z njegovim generičnim zdravilom Plagril.
Eden od pomembnih dejavnikov tveganja za PTS so napake v antitrombocitni terapiji. Analiza primerov PTS pri bolnikih z implantiranim stentom in podatki o pogostnosti ponavljajočih se miokardnih napadov in smrti bolnikov po prekinitvi zdravljenja s klopidogrelom kažejo, da se zapleti najpogosteje pojavijo v prvem mesecu po endovaskularnem posegu, nato pa do šest mesecev zmanjšanje frekvence PTS z nadaljnjim prehodom na ravno krivuljo.
V delu so avtorji povzeli opise 161 primerov PTS, ki jih najdemo v svetovni literaturi, in pokazali, da je še posebej nevarno prenehanje jemanja ASK in klopidogrela hkrati. V teh primerih se v naslednjih 10 dneh zgodi do 75 % žilnih nesreč. V primeru ukinitve samega klopidogrela ob ohranjanju uporabe ASA so se pojavili tudi primeri PTS, vendar se je v teh obdobjih zapletlo le pri 6 % bolnikov.
Prekinitev zdravljenja s klopidogrelom s strani zdravnika je lahko upravičena, na primer v primeru odločitve za izvedbo presaditve koronarnih arterij (CABG) pri bolniku, ki prejema DAPT, ali zaradi skrbi glede razvoja blagih stranskih učinkov pri bolniku, ki je podvržen endovaskularnemu zdravljenju. zdravljenje.
1. Načrtovana odpoved klopidogrela zaradi izteka obdobja profilaktičnega dajanja po implantaciji koronarnega stenta. V večini primerov se po implantaciji stenta v koronarne arterije priporoča DAPT 1 leto za preprečevanje tromboze stenta. To obdobje velja za zadostno za dokončanje endotelizacije stenta, prekritega z antiproliferativnim materialom, pri večini bolnikov (stent eluting drug - DES). Kasneje so možni primeri PTS, vendar se pojavljajo le občasno. Pri uporabi golega kovinskega stenta (HMS) na antiproliferativnem premazu se skrajša čas jemanja DAPT, trajanje DAPT je lahko 3 mesece, zaželeno pa je, da se nadaljuje do 12 mesecev po posegu. Ob tem je treba upoštevati, da so dolgoročni rezultati pri uporabi HMS nekoliko slabši. Ob očitni nevarnosti krvavitve je v nekaterih primerih možna zgodnja prekinitev DAPT, vendar mora biti minimalno obdobje njegovega izvajanja vsaj 1 mesec. Indikacije za zgodnjo prekinitev zdravljenja v teh obdobjih morajo biti jasno izražene. Povezava med prenehanjem jemanja tienopiridinov v 1 mesecu po akutnem koronarnem sindromu (AKS) in umrljivostjo v 1 letu je bila poudarjena v študiji PREMIER Registry. Med bolniki z MI v skupini, ki so prenehali z zdravljenjem s klopidogrelom v 1 mesecu po implantaciji DES, je umrlo 7,5 % v primerjavi z 0,7 % med bolniki, ki so nadaljevali zdravljenje, p<0,0001, относительный риск (ОР)=9,02 (1,3-60,6). Планируемая отмена клопидогрела в более отдаленном периоде также имеет свои особенности. Нужно избегать отмены ДАТ больным с известным исходно трехсосудистым поражением с вовлечением ствола и проксимальных отделов коронарных артерий. Такие больные подлежат хирургической реваскуляризации. В ряде случаев, например, при аллергии на АСК, терапию клопидогрелом следует продолжить, так как нельзя оставлять больного с ишемической болезнью сердца (ИБС) без терапии антиагрегантами. При эндартерэктомии сонных артерий длительность ДАТ должна составлять не менее 1 мес, желательно дольше . После нейрохирургических операций с применением сосудистых эндопротезов срок комбинированной терапии составляет 3 мес.
2. Načrtovana odpoved klopidogrela zaradi izteka profilaktične uporabe po ACS (brez implantacije koronarnega stenta). Kot je znano, se po ACS z ali brez dviga segmenta ST klopidogrel predpisuje v vzdrževalnem odmerku 75 mg/dan vsaj 1 mesec (po možnosti do 1 leta). Prekinitev jemanja klopidogrela po miokardnem infarktu pomeni tveganje za ponovitev srčnega infarkta ali smrt bolnika v 1. letu za 1,8-krat večje kot pri tistih, ki so ga nadaljevali, RR 2,62 proti 1,45. Preklic klopidogrela s potrjeno angiografsko hudo koronarno patologijo (proksimalna subtotalna stenoza treh arterij, deblo leve koronarne arterije) ni indicirana. Takšni bolniki so podvrženi revaskularizaciji. Bolniki s koronarno arterijsko boleznijo, ki so jim prestali AKS, ki jim je bil v akutnem obdobju implantiran koronarni stent, prejemajo terapijo v skladu s priporočili za vodenje bolnikov z implantiranim stentom. V primeru intolerance na ASA ali zapletov zaradi prebavila Zdravljenje po ACS se s klopidogrelom izvaja dolgo časa, vprašanje odtegnitve je v drugi ravnini.
3. Preklic terapije z razvojem resnih stranskih učinkov. Zgodnja prekinitev klopidogrela pri bolnikih z nevarnostjo krvavitve pomeni pri večini bolnikov ohranitev drugega antiagregacijskega sredstva, v nekaterih primerih pa nadaljevanje zdravljenja. V primeru krvavitve iz zgornjega prebavil mora bolnika hkrati voditi endoskopist in kardiolog. Prekinitev zdravljenja v primeru krvavitve in njeno neponavljanje je glavni razlog za neupoštevanje tečaja DAPT po MI. Potrebna je nadaljnja razjasnitev taktike vodenja bolnikov v takih interdisciplinarnih primerih. V pomoč je lahko ustrezno laboratorijsko spremljanje antiagregacijske aktivnosti.
4. Preklic terapije, če je potrebno, nujne ekstrakardialne operacije. Povečano tveganje za krvavitev pri DAPT v primerjavi s samim ASA je že dolgo ugotovljeno. V primeru površnega dela s pacientom se DAT lahko prekine po navodilih zdravnika druge specialnosti – zobozdravnika, kirurga, specialista druge smeri. Ambulantne intervencije v odsotnosti nevarnosti večje krvavitve v večini primerov ne zahtevajo prekinitve DAPT, potrebno je ohraniti vsaj eno od antiagregacijskih sredstev, običajno ASA.

1. Jakovou I, Schmidt T, Bonnizoni E et al. Incidenca, napovedovalci in izidi tromboze po uspešni implantaciji stenta, ki izloča zdravilo. JAMA 2005; 293:2126–30.
2. Airoldi F, Colombo A, Morici N et al. Incidenca in napovedovalci tromboze stenta, ki izloča zdravila, med anf po prekinitvi zdravljenja s tienopiridinom. Naklada 2007; 116:745–54.
3. Grines CL, Bonow RO, Casey Jr DE et al. Preprečevanje prezgodnje prekinitve dvojne antiagregacijske terapije pri bolnikih s stenti koronarnih arterij. Znanstveno svetovanje American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons in American Dental Association, s predstavniki American College of Physicians. Naklada 2007; 115:813–8.
4 Ho PM, Petersen ED, Wang L et al. Incidenca smrti in akutnega miokardnega infarkta, povezanega z ustavitvijo klopidogrela po akutnem koronarnem sindromu. JAMA 2008; 299 (5): 532–9.
5 Schulz S, Schuster T, Mehili J et al. Tromboza stenta po implantaciji stenta z izločanjem zdravil: pojavnost, čas in povezava s prekinitvijo zdravljenja s klopidogrelom v 4-letnem obdobju. Eur Heart J 2009; 30 (22): 2714–21.
6. Eisenberg MJ, Richard PR, Libersan D, Filion KB. Varnost kratkoročne prekinitve antitrombocitne terapije pri bolnikih s stenti, ki izločajo zdravila. Naklada 2009; 119: 1634–42.
7. Gilyarevsky C.P., Larin A.G., Lopotovsky P.Yu. Zgodnja prekinitev dvokomponentne antiagregacijske terapije po akutnem koronarnem sindromu: klinične posledice in trenutni pristopi k reševanju problema. Slabosti. med. 2011; 13(10): 71–6.
8. van Verkum JW, Heestermans AA, Zomer AC et al. Napovedniki tromboze koronarnega stenta. Nizozemski register tromboze stentov. JACC 2009; 53(16): 1399–409.
9. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C et al. Razširjenost, napovedovalci in rezultati prezgodnje prekinitve zdravljenja s tienopiridinom po namestitvi stenta, ki izloča zdravilo: rezultati iz registra PREMIER. Naklada 2006; 113:2803–9.
10. Brott TG, Halrerin JL in člani pisnega odbora, 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/ANNS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Smernice o obravnavi bolnikov z ekstrakranialno karotido in Bolezen vretenčnih arterij. JACC 2011; 57 (20): 1–79.
11. Boggon R, van Staa T, Timmis A et al. Prekinitev zdravljenja s klopidogrelom po akutnih koronarnih sindromih: pogostnost, napovedovalci in povezave s smrtjo in miokardnim infarktom – bolnišnični register – kohorta, povezana s primarno oskrbo (MINAP-GPRD). Eur Heart J 2011; 32:2376–86.
12. Riddell JW, Chiche L, Plaud B, Martial H. Koronarni stenti in nesrčna kirurgija, Circulation 2007; 116: e378–e382.
13. Wiegand UK, Lejeune D, Bogouschevski A et al. Žepni hematom po operaciji srčnega spodbujevalnika ali implantabilnega kardioverterskega defibrilatorja: vpliv obolevnosti bolnikov, operativne strategije in perioperativne antitrombocitne/antikoagulantne terapije. Skrinja 2004; 126:1177–86.
14. Nijjer SS, Watson G, Athanaiou T, Malik IS. Varnost klopidogrela, ki se nadaljuje do časa presaditve koronarnih arterij pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom: metaanaliza 34 študij. Eur Heart J 2011; 32 (23): 2970–88.
15. Quadros AS, Welter DI, Camozzatto FO et al. Prepoznavanje bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za prezgodnjo ukinitev tienopiridina po implantaciji koronarnega stenta. Am J Cardiol 2011; 107 (5): 685–9.
16. Sumarokov A.B., Buryachkovskaya L.I., Uchitel I.A. Uporaba klopidogrela v luči sodobnih idej o funkcionalni aktivnosti trombocitov. Bolezni srca in ožilja. 2010; 16.22–30.
17. Ferreira-Gonzalez I, Marsal JP, Ribera A et al. Ozadje, incidenca in napovedovalci prekinitve antiagregacijske terapije v prvem letu po implantaciji stenta z izločanjem zdravil. Naklada 2010; 122: 1017–25.
18. Roy P, Bonello L, Torguson R et al. Časovno razmerje med prenehanjem klopidogrela in trombozo stenta po implantaciji stenta, ki izloča zdravilo. Am J Cardiol 2009; 103:801–5.
19. Collet JP, Montalescot G, Blanchet B et al. Vpliv predhodne uporabe ali nedavnega umika peroralnih antiagregacijskih zdravil na akutne koronarne sindrome, Circulation 2004; 110:2361–7.
20. Martsevich S.Yu., Kutishenko N.P., Ginzburg M.L. Antitrombocitna terapija pri bolnikih z visokim tveganjem za trombotične zaplete: problem učinkovitosti, varnosti in adherence. Klinik. 2011; 2:72–9.
21. Lomonosova A.A., Zolozova E.A. Sodobne ideje o antiagregacijski terapiji pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi. Kardiosomatika. 2012; 4:73–7.

2677 0

Priporočila za antitrombocitno terapijo po možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu

Priporočila za antiagregacijsko terapijo po akutni motnji možganska cirkulacija(možganska kap, prehodna ishemični napad(TIA)):

Obvestite bolnika, da je treba antitrombocitno terapijo izvajati neprekinjeno (doživljenjsko), kar bo povečalo upoštevanje zdravljenja;

V primeru ishemične nekardioembolične možganske kapi z namenom sekundarne preventive nadaljujte z zdravljenjem z ASA, začeto v akutnem obdobju, kot zdravilo prve izbire v odmerku 75-150 mg na dan ali kombinacijo 25 mg acetilsalicilne kisline s podaljšanim - sproščanje dipiridamola 200 mg (Agrenox) 1 kapsula 2-krat na dan;

Začnite zdravljenje s klopidogrelom 75 mg/dan kot prvo izbiro, če ne prenašate acetilsalicilna kislina (VPRAŠAJ) in dipiridamola ali z visokim tveganjem za razvoj ishemična možganska kap (AI) kadar ima bolnik več dejavnikov tveganja: ishemično srčno bolezen in / ali aterotrombotične lezije perifernih arterij, sladkorno bolezen.

Izvedite kombinirano zdravljenje, vključno z ASA (75-150 mg na dan) in klopidogrelom (75 mg na dan) pri razvoju akutnega koronarnega sindroma z ali brez dviga segmenta ST pri bolniku z možgansko kapjo ali s prehodnim ishemičnim napadom ali če bolnik ima nedavno koronarne arterije;

Uporabite klopidogrel kot prvo izbiro v odmerku 75 mg/dan ali kombinacijo acetilsalicilne kisline (25 mg) in dipiridamola s podaljšanim sproščanjem (200 mg) dvakrat na dan pri bolnikih po ponavljajočih se ishemičnih dogodkih (TIA, možganska kap, akutni koronarni sindrom(OKS), miokardni infarkt), ki se je pojavil med zdravljenjem z ASA;

Kombinacije ASA 75-150 mg in klopidogrela 75 mg v rutinski praksi ne uporabljajte, saj je tveganje za smrtno nevarne krvavitve večje od tveganja za vsako zdravilo posebej;

Ne predpisujte acetilsalicilne kisline hkrati z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (poveča se tveganje za nastanek hemoragičnih zapletov);

Ne predpisujte antikoagulantov za sekundarno preventivo bolnikom, ki so imeli nekardioembolično ishemično možgansko kap in nimajo srčnih virov embolije, saj po učinkovitosti niso boljši od terapije z ASA, vendar vodijo do velikega števila zapletov (ESO, 2008). ). Kardioembolična možganska kap.

Glavni vzrok kardioembolične variante ishemična možganska kap je atrijska fibrilacija (AF)(sinonim za AF – atrijska fibrilacija), pri kateri je motena kontraktilnost levega atrija, kar prispeva k zastoju krvi v atrijskem nastavku in nastajanju »rdečih« krvnih strdkov. Embologena nevarnost je bistveno večja pri paroksizmalnih oblikah atrijske fibrilacije (AF) v primerjavi s trajno obliko. Stanja za trombozo dodatka levega atrija trajajo 4 tedne po obnovi sinusnega ritma.

Pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo, umetno srčno zaklopko in drugimi patologijami, povezanimi s tveganjem za razvoj kardioembolične ishemične možganske kapi, se za sekundarno preprečevanje priporočajo posredni antikoagulanti. Učinkovitost antiagregacijskih zdravil pri tej kategoriji bolnikov je nižja v primerjavi z posrednimi antikoagulanti, tveganje za nastanek hemoragičnih zapletov pa je primerljivo.

Zdravila izbire v teh primerih so posredni peroralni antikoagulanti: antagonist vitamina K varfarin (4-hidroksikumarin), neposredni zaviralec trombina (dabigatran) in neposredni zaviralci faktorja Xa (rivaroksaban, apiksaban). Za razliko od antagonistov vitamina K, ki blokirajo tvorbo več aktivnih od vitamina K odvisnih koagulacijskih faktorjev (faktorji II, VII, IX in X), slednja zdravila blokirajo aktivnost ene stopnje koagulacije.

Pri bolnikih, ki so imeli TIA ali IS v ozadju atrijske fibrilacije, medtem ko so jemali varfarin in vzdrževali mednarodno normalizirano razmerje (INR) na ravni 2,0-3,5 se ishemični dogodki razvijejo letno le v 8% primerov z relativno nizko pogostostjo večjih krvavitev (do 3% letno).

Uporaba varfarina zahteva skrbno spremljanje parametrov koagulacije in ustrezno prilagajanje odmerka, ki ga izberemo postopoma, s poudarkom na INR, ki se vzdržuje na ravni 2,0-3,0. Antagonisti vitamina K veljajo za zelo učinkovite pri preprečevanju možganske kapi.

Vendar pa interakcija zdravila s hrano in drugimi zdravili vpliva na njegovo učinkovitost, zaradi česar je treba pogosto določati parametre koagulacije in prilagajati odmerek. Za mnoge bolnike te zahteve otežujejo zdravljenje z antagonisti vitamina K.

Tri nedavno zaključene študije (RELY, ROCKET-AF in ARISTOTLE) so pokazale vsaj primerljivo učinkovitost novih peroralnih antikoagulantov z varfarinom pri preprečevanju možganske kapi in arterijske trombembolije, varnostno prednost pri zmanjševanju tveganja za hemoragično možgansko kap in trend zmanjšanja umrljivost. Dabigatran eteksilat (110 in 150 mg dvakrat na dan) so v preskušanju RE-LY primerjali z varfarinom s ciljem INR 2,0-3,0 za preprečevanje IS in arterijske trombembolije pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo.

Študija ROCKET AF je primerjala učinkovitost preprečevanja možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z AF in visokim do zmernim tveganjem za možgansko kap z rivaroksabanom (peroralnim zaviralcem faktorja Xa) v fiksnem odmerku 20 mg enkrat na dan in varfarinom v individualno prilagojenem odmerku. . Apixaban so preučevali v randomiziranem, dvojno slepem preskušanju ARISTOTLE, v katerem so ga primerjali z varfarinom za preprečevanje možganske kapi in arterijske trombembolije pri bolnikih z AF ali atrijskim flutterjem.

Apiksaban in dabigatran eteksilat 150 mg dvakrat na dan sta boljša od varfarina pri zmanjševanju kombinirane incidence možganske kapi in arterijske trombembolije, medtem ko sta dabigatran eteksilat 110 mg dvakrat na dan in rivaroksaban primerljiva z varfarinom.

Prednost pred varfarinom pri zmanjševanju splošnega tveganja za ishemično možgansko kap/možgansko kap neopredeljene etiologije so opazili le pri dabigatran eteksilatu v odmerku 150 mg 2-krat na dan. Ob upoštevanju kumulativne pogostnosti večjih krvavitev je varnost dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg 2-krat na dan in rivaroksabana primerljiva z varfarinom, apiksaban in dabigatran v odmerku 110 mg 2-krat na dan pa sta boljša od varfarin.

V primerjavi z varfarinom je uporaba obeh odmerkov dabigatrana, rivaroksabana in apiksabana, povezana z manjšim splošnim tveganjem za hemoragično možgansko kap in intrakranialne krvavitve; poleg tega se pri uporabi dabigatran eteksilata v odmerku 150 mg 2-krat na dan in rivaroksabana poveča splošno tveganje za večje krvavitve iz prebavil.

Dajte bolnikom takoj po diagnozi prehodnega ishemične napade ali manjše možganske kapi kardioemboličnega podtipa za sekundarno preprečevanje možganske kapi peroralne antikoagulante: varfarin (razred I, stopnja A dokazov) ali dabigatran (razred I, stopnja B dokazov) ali apiksaban ( Razred I, dokazi stopnje B) ali rivaroksaban (razred Ha, dokazi stopnje B);

Predpisati peroralne antikoagulante ne prej kot nekaj tednov po pojavu ishemične kardioembolične možganske kapi (v vsakem primeru se vprašanje odloča individualno) v primeru njenega hudega poteka z znaki obsežnega infarkta po podatkih nevroslikovanja (lezija je več kot 1/3). bazena srednje možganske arterije)

Izbiro peroralnega antikoagulanta naredite posamezno, pri čemer upoštevajte dejavnike tveganja, želje pacienta, možne interakcije z zdravili, ceno zdravila;

Za predpisovanje varfarina 1-krat na dan pred začetkom zdravljenja določite INR, pod nadzorom katerega je zagotovljena individualna izbira odmerka zdravila, nadaljnji nadzor INR se izvaja vsakih 4-8 tednov. . Če bolnik med jemanjem varfarina utrpi IS ali TIA, je treba odmerek posrednega antikoagulansa povečati, da dosežemo raven INR 3,0-3,5, in ne dodajati antiagregacijskega zdravila k terapiji;

Novi peroralni antikoagulanti so lahko učinkovita alternativa varfarinu (razred Ha, stopnja dokazov A):

Dabigatran v odmerku 150 mg 2-krat na dan. za večino bolnikov; v odmerku 110 mg 2-krat na dan. pri bolnikih, starejših od 80 let, pa tudi v kombinaciji z zdravili, ki vplivajo na farmakodinamiko, za osebe z visokim tveganjem za krvavitev (HASBLED> 3), z očistkom kreatinina 30-49 ml / min; pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 30 ml / min je dabigatran kontraindiciran;

Rivaroksaban v odmerku 20 mg enkrat na dan. za večino bolnikov; v odmerku 15 mg 1-krat na dan za bolnike z očistkom kreatinina 30-49 ml / min, za osebe z velikim tveganjem za krvavitev (HASBLED\u003e 3); pri bolnikih z očistkom kreatinina manj kot 30 ml / min je rivaroksaban kontraindiciran;

Apixaban 5 mg dvakrat na dan za večino bolnikov; v odmerku 2,5 mg 2-krat na dan. pri bolnikih, starejših od 80 let, s telesno maso 133 µmol/l, zdravila se ne sme uporabljati, če je očistek kreatinina manjši od 30 ml/min.

Ne uporabljajte kombiniranega zdravljenja z dabigatranom, rivoroksabanom ali apiksabanom z antiagregacijskimi sredstvi, katerih varnost in učinkovitost nista bili dokazani (razred IIb, stopnja dokazov C).

Terapija za zniževanje lipidov za sekundarno preventivo

motnje cerebralne cirkulacije Trenutno so za sekundarno preprečevanje možganske kapi pri bolnikih z manifestacijami ateroskleroze, z dedno in sekundarno dislipidemijo indicirana zdravila, ki znižujejo raven skupnega holesterolampak (XC), holesterol lipoproteinov nizke gostote (LDL holesterol) in raven navzgor holesterol lipoproteinov visoke gostote(HDL holesterol).

Najučinkovitejši med njimi so statini.

Učinkovitost predpisovanja statinov za sekundarno preprečevanje možganske kapi je bila dokazana v številnih randomiziranih kliničnih preskušanjih. Študije 4S, PROSPER so pokazale zmanjšanje tveganja za možgansko kap s simvastatinom 40 mg/dan za približno 4-5 let in pravastatinom 40 mg/dan, kar je zmanjšalo tveganje za možgansko kap za 31 %.

Študija SPARCL je pokazala, da je atorvastatin 80 mg/dan učinkovit in varen, tudi pri bolnikih, ki so imeli TIA ali možgansko kap in nimajo CAD ali visokih ravni holesterola v serumu.

Pri predpisovanju statinov se morate zavedati možnosti neželenih učinkov. Lahko se pojavijo bolečine v trebuhu, napenjanje, zaprtje. Asimptomatsko zvišanje ravni jetrnih transaminaz za več kot 3-krat v primerjavi z zgornjo mejo norme med zdravljenjem s statini se pojavi pri največ 3 bolnikih od 1000, odpoved jeter - pri največ 1 bolniku od 1 milijona, precej redko (0,1-0,5%) opazili miopatijo in mialgijo.

Priporočila za terapijo za zniževanje lipidov:

Za primarno preprečevanje možganske kapi pri osebah z visokim srčno-žilnim tveganjem so predpisani statini, pri vseh bolnikih po ishemični nekardioembolični možganski kapi ali prehodnem ishemičnem napadu pa so ciljne vrednosti skupnega holesterola indicirane, ne glede na raven LDL holesterola. Zdravljenje s ciljnimi LDL-C statini je treba začeti čim prej po pojavu možganske kapi ali TIA.

Ne prenehajte jemati statinov v akutni fazi možganske kapi, saj je to lahko povezano s povečanim tveganjem smrti in invalidnosti.

Previdno uporabljajte terapijo s statini pri bolnikih, ki so imeli hemoragično možgansko kap (po mnenju nekaterih strokovnjakov je možen razvoj ponavljajoče se intracerebralne krvavitve), odločitev o potrebi po tej terapiji se sprejme ob upoštevanju vseh dejavnikov tveganja in sočasnih bolezni.

Pri zdravljenju s statini in povečanju aktivnosti jetrnih transaminaz za več kot 3 zgornje meje normalne vrednosti morate ponoviti krvni test, če raven vsaj enega od jetrnih encimov v dveh zaporednih meritvah preseže 3-kratno zgornje meje normalnih vrednosti, je treba statine prekiniti; v primerih zmernega povečanja encimov zadostuje zmanjšanje odmerka zdravila. Ravni encimov se običajno vrnejo v normalno stanje v kratkem času in zdravljenje se lahko ponovno začne z nižjim odmerkom ali z drugim statinom

Kirurško preprečevanje akutnih motenj možganske cirkulacije

Okluzivna karotidna patologija je glavni vzrok za aterotrombotične in hemodinamske podtipe možganske kapi. Pri stenozi notranje karotidne arterije več kot 70 % po evropski metodi ocenjevanja stenoze in več kot 50 % po severnoameriški metodi (glej sliko) je verjetnost razvoja IS med 2 % in 5 % leto.

S pojavom TIA se tveganje za ishemično možgansko kap poveča z 12% v prvem letu na 30-37% v naslednjih 5 letih. Po splošnih podatkih okluzija notranje karotidne arterije vodi v razvoj možganske kapi s pogostnostjo do 40% v prvem letu, nato pa s pogostostjo približno 7% na leto.

Endovaskularna intervencija se uporablja v naslednjih primerih: ko je CEAE težaven zaradi posebne lokacije stenoze (lokalizacija stenoze z neprijetnim dostopom za CEAE); obstaja veliko tveganje za splošna anestezija pri bolnikih s somatsko patologijo (huda kardiopulmonalna odpoved, zapletena sladkorna bolezen, nenadzorovana arterijska hipertenzija in itd.); pride do disekcije ali radiacijske stenoze notranje karotidne arterije; predhodno obsevanje ali radikalna operacija na vratu; restenoza po CEAE; fibromaskularna hiperplazija; arteritis Takayasu in drugi.

Pomembna komponenta zdravljenja je antitrombotična podpora. kirurški posegi. Kombinirano zdravljenje, vključno z ASA (75-150 mg na dan) in klopidogrelom (75 mg na dan), je priporočeno pri bolnikih s stentiranjem karotidne arterije (pred operacijo in vsaj 3 mesece po kirurško zdravljenje). Bolnikom, ki so bili podvrženi karotidni endarterektomiji, pred in po operaciji, je predpisana acetilsalicilna kislina (75-150 mg na dan).

riž. 10.1. Severnoameriške in evropske metode za oceno karotidne stenoze

Izvedite ultrazvočni pregled precerebralnih arterij za odkrivanje okluzivnih aterosklerotičnih lezij pri vseh bolnikih, ki so imeli IS in prehodne ishemične napade;

Če se odkrije okluzivna aterosklerotična stenoza notranje karotidne arterije, od 70 do 99 % po evropski metodi za oceno stenoze in od 50 do 99 % po severnoameriški metodi, napotite bolnika na posvet k angiokirurgu, da se določi nadaljnje taktike upravljanja;

Karotidna endarterektomija pri bolnikih s stenozo notranje karotidne arterije 70-99 % (evropska ocena stenoze) (priporočilo razreda I, stopnja dokazov A), kadar se izvaja v žilnem centru s stopnjo pooperativnih zapletov (kakršna koli možganska kap ali smrt) manj kot 6 % (Prednost priporočila razreda I, stopnja dokazov A)

Če se pri bolnikih, ki so imeli ishemično nekardioembolično možgansko kap, odkrijejo stenozo notranje karotidne arterije od 50 do 99 % po evropski metodi ocenjevanja stenoze in od 30 do 99 % po severnoameriški metodi, jih napotite na posvet z angiokirurgom za določitev nadaljnje taktike vodenja;

Karotidno endarterektomijo opravite v najbolj optimalnem času od 2 do 4 tedne od pojava manifestacij TIA ali majhne možganske kapi.

Bolnike, ki potrebujejo kirurško preprečevanje možganske kapi, vendar imajo kontraindikacije za karotidno endarterektomijo (npr. lokacija stenoze na kirurško nedostopnem mestu, restenoza arterije po operaciji, zavrnitev pacientove operacije ipd.), napotite na posvet s specialistom endovaskularne medicine. diagnoza in zdravljenje za ugotavljanje smotrnosti in možnosti endovaskularnega posega;

Zagotovite antiagregacijsko terapijo pred in po operaciji karotide (razred I, stopnja A).

Dodelite bolnikom pred operacijo karotidne endarterektomije in po njenem izvajanju ASA (75-150 mg na dan).

Izvedite kombinirano zdravljenje, vključno z acetilsalicilno kislino (75-150 mg na dan) in klopidogrelom (75 mg na dan) pri bolnikih s stentiranjem karotidne arterije (pred operacijo in vsaj 3 mesece po operaciji)

Boytsov S.A., Chuchalin A.G.

• Pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom (AKS) mora biti privzeti DAPT 12 mesecev, ne glede na metodo revaskularizacije ( zdravljenje z zdravili, perkutana koronarna intervencija ali presaditev koronarnih arterij). Pri bolnikih z velikim tveganjem za krvavitev (ocena nad ≥25) je treba razmisliti o 6-mesečnem DAPT. Pri bolnikih z ACS, ki dobro prenašajo DAPT brez hemoragičnih zapletov, se lahko razmisli o zdravljenju, daljšem od 12 mesecev.
• Potreba po kratkotrajnem DAPT ne bi smela temeljiti na vrsti uporabljenega stenta (kovinski stent ali stent, ki izloča zdravila). najnovejša generacija). Trajanje DAPT je treba določiti glede na individualno tveganje za ishemične dogodke/krvavitve, ne pa glede na vrsto stenta.
• Ne glede na vrsto implantiranega kovinskega stenta mora biti trajanje DAPT pri bolnikih s stabilno CAD pri perkutani koronarni intervenciji od 1 do 6 mesecev, odvisno od tveganja za krvavitev. Pri bolnikih, pri katerih je ishemično tveganje večje od tveganja za krvavitev, lahko razmislimo o daljšem trajanju DAPT.
• Trenutno ni dovolj dokazov za priporočilo DAPT pri bolnikih s stabilno CAD, ki so bili podvrženi presaditvi koronarnega arterijskega obvoda.
• Kombinirana uporaba DAPT in peroralnega antikoagulanta poveča tveganje za krvavitev za 2-3 krat. Trajanje trojne terapije je treba omejiti na 6 mesecev ali jo prekiniti po odpustu iz bolnišnice, odvisno od ishemične in hemoragične nevarnosti.

Klopidogrel je privzeto priporočljiv kot zaviralec P2Y12 pri bolnikih s stabilno koronarno boleznijo pri perkutani koronarni intervenciji, pri bolnikih z indikacijo za peroralno antikoagulantno zdravljenje in pri bolnikih z AKS, pri katerih sta tikagrelor ali prasugrel kontraindicirana. ali prasugrel priporočamo bolnikom z AKS, če ni kontraindikacij za zdravilo.

Odločitev o tem, kdaj začeti zdravljenje z zaviralcem P2Y12, je odvisna od specifičnega zdravila in bolezni (stabilna CAD proti ACS).