Klinične smernice za kardiovaskularni kontinuum. Srčno-žilni kontinuum: ali lahko zaviralci ACE prekinejo začaran krog? Glavni kazalniki hemodinamike

Nova paradigma: kardiovaskularni kontinuum.

Že dolgo je znano, da je debelost pogosto povezana z boleznimi, kot so koronarna arterijska bolezen, hipertenzija, srčni napadi, možganska kap, aterogena dislipidemija, sladkorna bolezen tipa 2, protin, neplodnost, policistični jajčniki, "venska trombembolija", "spalna apneja" itd. Razumevanje razmerja odvečnega maščobnega tkiva s srčno-žilnimi boleznimi se je pojavilo pred več kot pol stoletja. Znani klinik E.M. Tareev je leta 1948 zapisal: "Zamisel o hipertenziji je najpogosteje povezana z debelim hiperstenikom, z možno kršitvijo presnove beljakovin, z zamašitvijo krvi s produkti nepopolne metamorfoze - holesterolom, sečno kislino ..."

Leta 1991 sta Dzau in Braunwald predlagala koncept srčno-žilnega kontinuuma (kardiovaskularni kontinuum), ki je veriga zaporednih dogodkov, ki sčasoma vodijo do razvoja kongestivnega srčnega popuščanja in smrti bolnika. Izhodiščni členi te "usodne kaskade" so kardiovaskularni dejavniki tveganja, arterijska hipertenzija (AH) in diabetes mellitus. Mnogi se motijo, mislijo, da se srčni infarkti in možganska kap zgodijo nenadoma, pravzaprav je vse vnaprej določeno že v mladosti. Razumevanje tega koncepta bo omogočilo bolj zavesten pristop k zdravljenju in preprečevanju srčno-žilnih bolezni.

Kardiovaskularni kontinuum- enoten mehanizem deregulacije, ki vključuje vse patofiziološke procese, ki vodijo od dejavnikov tveganja do bolezni, preoblikovanja, dilatacije levega prekata, nastanka CHF (kroničnega srčnega popuščanja) in smrti. Bistvo fenomena je v tem, da dejavniki tveganja, kot so hipertenzija, diabetes mellitus, dislipidemija, preko hipertrofije in dilatacije levega prekata ali zaradi razvoja ateroskleroze, koronarne arterijske bolezni, akutnega miokardnega infarkta, vodijo v smrt in hibernacijo. kardiomiocitov, aktivacija tkivnih in krožečih nevrohormonov ter posledično preoblikovanje srca in nastanek CHF.

Kronično srčno popuščanje pa vodi bodisi do smrti zaradi naraščajoče dekompenzacije bodisi do smrtno nevarnih tahi- in bradiaritmij. nenadna smrt tako hudo bolni bolniki. Pomembna značilnost srčno-žilnega kontinuuma je, da od določene stopnje srčnega popuščanja napredovanje CHF poteka po splošnih vzorcih, ki so praktično neodvisni od etiologije bolezni.

Pri napredovanju disfunkcije in preoblikovanju miokarda pri KVB in CHF (kronično srčno popuščanje) ima pomembno vlogo povečanje aktivnosti nevrohormonskih sistemov, kot sta SNS in RAAS.

Več A.L. Myasnikov je leta 1965 v svoji monografiji »Hipertenzija in ateroskleroza« poudaril, da je »kombinacija hipertenzije z aterosklerozo in s njo povezano koronarno insuficienco tako pogosta v praksi in tako prevladuje nad »čistimi« oblikami, da se pojavi naloga upoštevati te patološka stanja ne le v njihovi tipični izolirani obliki, ampak tudi v pogosto pojavljajočem se kompleksu. Metaanaliza MacMahona et al., ki temelji na rezultatih 9 prospektivnih študij, ki so vključevale skupno več kot 400.000 bolnikov, je ponovno potrdila, da je verjetnost razvoja koronarne srčne bolezni (CHD) v neposredni linearni povezavi z raven tako sistoličnega (SBP) kot diastoličnega (DBP) krvnega tlaka.

Poleg tega je hipertenzija najpomembnejši prognostični dejavnik za miokardni infarkt (MI), akutne in prehodne motnje. možganska cirkulacija, kronično srčno popuščanje, celotna in srčno-žilna umrljivost. Po drugi strani pa lahko prisotnost koronarne arterijske bolezni pri bolniku s hipertenzijo, ne glede na njeno obliko (angina pektoris, miokardni infarkt, operacija revaskularizacije miokarda), obravnavamo kot "komorbidno klinično stanje", ki pomembno vpliva na bolnikovo splošno srčno-žilno tveganje. Mednarodno združenje za arterijsko hipertenzijo in Evropsko kardiološko združenje (ISH/ESC) priporočata, da se bolnika, ki trpi zaradi hipertenzije in koronarne arterijske bolezni, uvrsti v skupino z zelo visokim tveganjem.

Razmerje med hipertenzijo in koronarno arterijsko boleznijo je povsem razumljivo. Prvič, obe bolezni imata enake dejavnike tveganja, drugič pa so mehanizmi nastanka in razvoja hipertenzije in koronarne arterijske bolezni v veliki meri podobni. Tako je vloga endotelijske disfunkcije (ED) pri razvoju tako hipertenzije kot koronarne arterijske bolezni splošno priznana.

Neravnovesje med presorskim in depresorskim sistemom regulacije žilnega tonusa povzroči zvišanje krvnega tlaka v začetnih fazah in posledično spodbudi procese preoblikovanja srčno-žilnega sistema, ki prizadenejo levi prekat, glavne in regionalne žile, pa tudi mikrovaskularno. . Na ravni koronarnih arterij ED stimulira aterogenezo, kar vodi do nastanka in na koncu destabilizacije plaka, njegovega rupture in razvoja miokardnega infarkta (MI).

Posebno zanimivo je dejstvo, da kršitve od endotelija odvisne regulacije tonusa koronarnih arterij ustvarjajo dodatno dinamično stenozo k že obstoječi anatomski.

Kratke in dolge poti srčno-žilnega kontinuuma.

določimo srčno-žilni kontinuum na naslednji način – to je neprekinjen razvoj srčno-žilnih bolezni – od dejavnikov tveganja do smrti bolnika. Kontinuum je mogoče prehoditi hitro ali počasi. Od nastanka dejavnikov tveganja do smrti so daljše in krajše poti. Težaven bolnik, hiter srčno-žilni kontinuum, umre zgodaj.

1. Začetni navor.

Izhodišče srčno-žilnega kontinuuma je arterijska hipertenzija, sladkorna bolezen, dislipidemija, debelost, kajenje, vse to združujemo pod izrazom »faktorji tveganja«. Vsi prispevajo k razvoju ateroskleroze in endotelijske disfunkcije (predvsem motnje izločanja dušikovega oksida in drugih vazodilatatorjev, zmanjšanje antiagregacijskih, antiproliferativnih lastnosti endotelija).

2. Fast track (smrt zaradi srčnega infarkta ali aritmije).

Aktivacija nevrohormonskih sistemov (renin-angiotenzin-aldosteron, simpatoadrenalna žleza) ima vodilno vlogo pri motenju presnove dušikovega oksida in razvoju endotelijske disfunkcije. Aktivacija teh sistemov povzroči zmanjšanje izražanja dušikovega oksida, spodbuja hipertrofijo žilne stene in levega prekata, povečano žilno prepustnost, razvoj mikroangiopatij, kar posledično poslabša endotelijsko disfunkcijo. Endotelna disfunkcija prispeva k nadaljnji razvoj in napredovanje ateroskleroze, koronarna srčna bolezen, destabilizacija aterosklerotičnih plakov, povečanje koagulantnih lastnosti krvi. Posledično se razvije miokardni infarkt, ki mu sledi remodeliranje miokarda levega prekata in razvoj kroničnega srčnega popuščanja, ki napreduje in brez ustreznega zdravljenja vodi v smrt.

Možna veriga dogodkov vključuje:

razvoj ateroskleroze koronarnih arterij - IHD - huda endotelna disfunkcija - koronarna tromboza - akutni miokardni infarkt - smrtna aritmija - smrt bolnika.

Po akutnem miokardnem infarktu je možen še en scenarij:

razvoj žarišča nekroze - procesi hibernacije v miokardu - preoblikovanje levega prekata - kronično srčno popuščanje - smrt.

3. Dolga pot (kronično srčno popuščanje, poškodbe ciljnih organov).

Pri arterijski hipertenziji je shema srčno-žilnega kontinuuma naslednja:

arterijska hipertenzija - aktivacija nevrohormonov in endotelna disfunkcija - hipertrofija levega prekata in žilnih sten - preoblikovanje levega prekata, arterije - kronično srčno popuščanje - smrt.

Nujna faza v razvoju srčno-žilnega kontinuuma je preoblikovanje levega prekata. Ishemična bolezen srca lahko privede do razvoja ishemične kardiomiopatije zaradi ponavljajočih se epizod miokardne ishemije, stanja hibernacije v določenih predelih miokarda, predhodnega miokardnega infarkta in prisotnosti žarišč postinfarktne ​​kardioskleroze. Nato se razvije preoblikovanje miokarda in kronično srčno popuščanje.

Arterijska hipertenzija vodi tudi do preoblikovanja srca s kasnejšim razvojem kroničnega srčnega popuščanja. Ponovno je treba poudariti, da so ključne faze v razvoju kardiovaskularnega kontinuuma aktivacija nevrohormonskih sistemov, endotelna disfunkcija in preoblikovanje miokarda.

Začaran krog v kardiovaskularnem kontinuumu.

Leta 2001 sta A. M. Dart in B. A. Kingwell opisala drugi (»patofiziološki«) kontinuum, ki je začaran krog, ki se začne od stopnje poškodbe žilnega endotelija in njegove disfunkcije, tega temeljnega vzroka arterijske ateroskleroze. Nadalje se krog zapre s povečanjem togosti sten uporovnih žil, kar vodi do pospeševanja pulznega vala in povečanja pulznega tlaka ter krvnega tlaka v aorti. Posledično napreduje endotelna disfunkcija in poveča se tveganje za aterotrombotične zaplete.

Po tem modelu je arterijska hipertenzija ključni dejavnik pri pospeševanju aterosklerotičnih procesov in nastanka koronarne srčne bolezni. Slednje spremlja ishemična poškodba miokarda do razvoja miokardnega infarkta in disfunkcije srčne mišice.

Pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo se je srce prisiljeno prilagajati delovnim razmeram zaradi visoke odpornosti perifernih žil, ki se krčijo kot odgovor na zvišanje krvnega tlaka. Prej ali slej se stena levega prekata srca zadebeli, kar je sprva posledica njegove prilagoditve. Sčasoma se pojavijo hipertrofirani kardiomiociti (CMC). degenerativne spremembe, kolagen se kopiči v intersticijskih prostorih. Že v zgodnjih fazah arterijske hipertenzije nastaneta hipertrofija levega prekata (LVH) in diastolična disfunkcija levega prekata (LV DD).

Tudi blaga arterijska hipertenzija poveča tveganje za LVH za 2-3 krat – to je dejavnik tveganja za miokardni infarkt in ventrikularne aritmije. Pojav disfunkcije žilnega endotelija v pogojih oksidativnega stresa prispeva k pospešenemu napredovanju aterosklerotičnih procesov v žilah, vključno s koronarnimi. To ustvarja grožnjo miokardne ishemije in povečuje tveganje za miokardni infarkt, kar olajša zmanjšanje perfuzije mišice levega prekata zaradi prisotnosti njene hipertrofije.

Če je diastolična disfunkcija levega prekata posledica obremenitve z visoko impedanco, je sistolična disfunkcija levega prekata posledica preobremenitve volumna. Zmanjšanje perfuzije tkiva s krvjo spremlja kompenzacijska aktivacija nevroendokrinih sistemov, predvsem simpatoadrenalnega (SAS) in RAAS.

Hiperaktivacija slednjega pospešuje napredovanje kroničnega srčnega popuščanja. Upoštevajte, da se sistolična disfunkcija levega prekata pojavi pri 2% populacije, pri 50% bolnikov je asimptomatska, bolniki se ne zdravijo, kar poslabša njihovo življenjsko prognozo.

Z nastankom diastolične disfunkcije levega prekata, ko se koronarna rezerva zmanjša in se lahko pojavijo različne vrste aritmij, je stanje še vedno reverzibilno. Od stopnje nastanka sistolične disfunkcije levega prekata postane preoblikovanje srčne mišice nepovratno.

Dejavniki tveganja.

Več kot je dejavnikov tveganja, hitreje se razvijejo dogodki pri določenem bolniku. Sodobna priporočila za diagnostiko in zdravljenje srčno-žilnih bolezni (KVB) namenjajo veliko pozornost identifikaciji in korekciji dejavnikov tveganja (RF) za razvoj patologij srčno-žilnega sistema (CVS). Ti RF so večinoma univerzalni, torej so značilni za večino KVB in so dobro znani. Trenutno dejavnike tveganja delimo na: »spremenljive« – debelost, holesterol, krvni tlak, prisotnost IGT ali sladkorne bolezni tipa 2, kajenje; "nespremenljivo" - starost, spol, rasa, poslabšana družinska anamneza; "mehka" FR - nizke ravni HDL, α-lipoproteina in tkivnega aktivatorja plazminogena-1, visoke ravni C-reaktivnega proteina, homocisteina, sečne kisline.

Vsak dejavnik tveganja ima svojo specifično težo pri verjetnosti razvoja določene bolezni CCC. Hkrati pa skupni učinek več RF na enega bolnika prispeva k znatnemu povečanju tveganja za razvoj srčno-žilnih zapletov (CVS).

Glavni dejavniki tveganja, kot so debelost, hipertenzija, sladkorna bolezen, aterogena dislipidemija, predstavljajo začetno stopnjo v "srčno-žilnem kontinuumu" - v neprekinjenem zaporedju patofizioloških dogodkov, ki vodijo do progresivne poškodbe celic različnih organov, zlasti do poškodb. na arterijsko steno (preoblikovanje) in končno na klinične manifestacije KVB.

Večina premožnih ljudi, zlasti v velikih mestih civiliziranih držav, si prizadeva izpolniti sodobne stereotipe o človeški lepoti in uporablja vse razpoložljive metode ohranjanja in ohranjanja " večna mladost". To je najbolj pomembno med mladimi v rodni dobi, ko še vedno ni resnih kroničnih bolezni in zdravstvenih težav, saj jih kot takega malo skrbi, obstaja pa želja po dostojnem videzu, da bi našli prestižno službo, dobili življenjski partner, ustvariti družino, z eno besedo, biti v družbi.

Ko se do starosti 50–60 let življenja, včasih pa tudi prej, pojavijo resne zdravstvene težave (hipertenzija, koronarna bolezen, sladkorna bolezen, bolezni sklepov, hormonske motnje itd.), se zdi, da sočasna debelost, če se pojavi, zbledi v ozadje.. Potem je vsa pozornost pri zdravljenju usmerjena v odpravo nastalih tegob, pri tem pa izgubimo izpred oči, da je njihov vzrok morda ravno prekomerno odlaganje visceralnega maščobnega tkiva. Še enkrat preberi ta stavek. Visceralno maščobno tkivo, ki sprošča vnetne citokine!

Vnetni citokini

Maščobno tkivo ni le pasivni zbiralnik maščobe - "akumulator energije": je aktiven avto-, para- in endokrini organ, ki v krvni obtok izloča različne biološko aktivne spojine peptidne in nepeptidne narave, ki igrajo pomembno vlogo vlogo v homeokinezi različni sistemi, vključno s srčno-žilnim sistemom. Adipociti so funkcionalne enote maščobnega tkiva, so vir faktorja tumorske nekroze-alfa (TNF-α), zaviralca aktivatorja plazminogena-1 (PAI-1), interlevkina-6 (IL-6), leptina, angiotenzinogena, inzulina- kot rastni faktor-1 (IGF-1).

Povišana sečna kislina

Hkrati je malo del o klinični in prognostični vrednosti hiperurikemije pri kroničnem srčnem popuščanju, čeprav ta patologija ostaja ena najbolj prognozno neugodnih pri številnih boleznih srca in ožilja. Hiperurikemija velja za del kardiovaskularnega kontinuuma, kot dejavnik tveganja za razvoj kroničnega srčnega popuščanja in označevalec njegovega neugodnega poteka.

insulinska rezistenca

Razvoj srčno-žilnih bolezni pri posameznikih z inzulinsko rezistenco je progresiven proces, za katerega sta značilna zgodnja disfunkcija endotelija in žilno vnetje, ki vodi do vpletenosti monocitov, njihove preobrazbe v penaste celice s tvorbo maščobnih prog. To po dolgih letih vodi v rast aterosklerotičnih plakov, ki se ob prisotnosti splošnega vnetnega ozadja izraža v nestabilnosti in rupturi plaka z okluzivno trombozo. Ateromi pri ljudeh s sladkorno boleznijo imajo višjo vsebnost maščob, so bolj vnetni in kažejo večje tveganje za trombozo kot pri ljudeh brez sladkorne bolezni. Te spremembe se pojavijo v 20-30 letih.

Ne bodi blizu bremena,
Ne daj nasvetov
ostani pri sebi,
Ne sili se s čakanjem
Ne govorite o svojih boleznih.

E. M. Tareev

V drugi polovici 20. stoletja se je starostna sestava prebivalstva močno spremenila: zaradi podaljšanja pričakovane življenjske dobe je delež starejših in senilnih invalidov zdaj dosegel 71,8 %. Znano je, da bolezni srčno-žilnega sistema, vključno z miokardnim infarktom in možgansko kapjo, zasedajo vodilno mesto v strukturi umrljivosti. Takšni dejavniki tveganja in bolezni, kot so arterijska hipertenzija, koronarna bolezen srca in / ali sladkorna bolezen, ne morejo biti mononozologija - pojavi se komorbidnost, tj. kliničnih stanj ki vedno spremenijo potek osnovne bolezni. Pri starejših se najpogosteje diagnosticira kronična možganska ishemija in veliko redkeje blage ali zmerne vaskularne kognitivne motnje. Dejstvo je, da zaradi motenj spomina in drugih kognitivnih funkcij ti bolniki kljub prisotnosti arterijske hipertenzije (AH) ne hodijo k zdravnikom. sladkorna bolezen(DM), aterosklerotična ali koronarna srčna bolezen (CHD). Povezava med srčnimi in cerebralnimi motnjami je že dolgo znana. Kardiocerebralni sindrom, ki ga je podrobno preučil V. M. Yakovlev, je dal zagon razvoju kardionevrologije - študije nevroloških motenj pri boleznih srca in ožilja. Kardiovaskularni kontinuum je skupnost dinamičnega razvoja srčno-žilnih sprememb in s tem skupnost korekcije. Prva faza je sprememba življenjskega sloga: boj proti debelosti, povečana telesna aktivnost, vpliv na obvladljive dejavnike tveganja (zdravljenje hipertenzije, sladkorne bolezni, dislipidemije). Standardi zdravljenja za takšne bolnike so dobro znani: korekcija hipertenzije, statini, antiagregacija.

Pri boleznih, kot so hipertenzija, sladkorna bolezen, ki jih spremlja motena mikrocirkulacija in endotelna disfunkcija, se poškodujejo majhne možganske žile, kar vodi v nastanek vaskularnih kognitivnih motenj. Nespecifična terapija takšnih motenj temelji na izbiri zdravil, katerih delovanje je usmerjeno v zmanjšanje resnosti hipoksije in cerebralne ishemije. Eno izmed učinkovitih nevrometaboličnih zdravil za zdravljenje kognitivnih motenj je Actovegin®.

Actovegin® je bil prvič razvit in patentiran leta 1956. To zdravilo je visoko prečiščen deproteiniziran hemoderivat telečje krvi, ki vsebuje več kot 200 biološko aktivnih sestavin, vključno z aminokislinami, biogenimi amini in poliamini, sfingolipidi, inozitol fosfoligosaharidi, presnovnimi produkti maščob in ogljikovih hidratov, prosti maščobna kislina, poleg tega pa vitamini in veliko število mikro in makro elementov. molekulske mase organske spojine ne presegajo 5000 daltonov. Tehnologija za pridobivanje hemodializata izključuje prisotnost beljakovin in drugih komponent, ki imajo antigene in pirogene lastnosti.

Actovegin® poveča porabo in uporabo kisika, zaradi česar se energijska izmenjava celic prenese v aerobno glikolizo in zavira oksidacijo prostih maščobnih kislin, kar prispeva k aktiviranju energetske presnove. Hkrati se v pogojih ishemije poveča vsebnost visokoenergetskih fosfatov (ATP in ADP), s čimer se napolni energetski primanjkljaj. Actovegin® ima insulinu podoben učinek stimulira transport glukoze čez membrano, ne da bi aktiviral insulinske receptorje. Poleg tega obstaja izrazit antioksidativni učinek, ki je sestavni del nevroprotektivno delovanje zdravila: zmanjša se raven markerjev indukcije apoptoze (kapaza-3) in zavira se tvorba reaktivnih kisikovih vrst v celicah. Nedavno delo je pokazalo, da Actovegin® zavira aktivnost poli-ADP-riboze polimeraze, jedrskega encima, ki lahko, če je prekomerno aktiviran, sproži procese celične smrti pri stanjih, kot so cerebrovaskularna bolezen in diabetična polinevropatija. Ugotovljeno je bilo, da je zdravilo sposobno modulirati aktivnost jedrskega faktorja NF-kB, ki ima pomembno vlogo pri uravnavanju apoptoze in vnetja. Poleg tega Actovegin® izboljša mikrocirkulacijo v tkivih, kar pozitivno vpliva na žilni endotelij. Celjenje ran in reparativni učinki jemanja tega zdravila so dobro znani.

Posebno vlogo ima magnezij, ki je obvezen udeleženec pri sintezi celičnih peptidov, je del 13 metaloproteinov, več kot 300 encimov, vključno z glutation sintazo, ki pretvarja glutamat v glutamin. Actovegin®, ki ima insulinu podoben učinek, spodbuja celični metabolizem, poveča pa tudi porabo kisika in proizvodnjo energije. Učinki so opisani za različne organe in tkiva, kar potrjuje idejo o zdravilu kot stimulatorju proizvodnje energije v različnih tkivih, ki so v stanju ishemije.

Actovegin® ima pleiotropni učinek, ki ga zagotavljajo nevroprotektivne in presnovne lastnosti zdravila, ki se uresničujejo zaradi insulinu podobne, antihipoksične, antioksidativne aktivnosti, pa tudi sposobnosti izboljšanja mikrocirkulacije v tkivih in posledično pozitiven učinek na žilni endotelij. Ta komponenta pleiotropnega učinka je še posebej pomembna, saj imajo mikrovaskularne motnje pomembno vlogo pri patogenezi različnih bolezni, zlasti možganske kapi, kronične cerebralne ishemije, koronarne arterijske bolezni in diabetične polinevropatije.

V zadnjih letih je razmerje med ishemična bolezen srčna in kognitivna motnja ni več sporna. Normalizacija ravni krvni pritisk velja za enega najbolj učinkovite načine preprečevanje razvoja in napredovanja kognitivnih motenj. Vendar pa lahko tudi v tem primeru kognitivne motnje vztrajajo, kar ne le skrajša pričakovano življenjsko dobo bolnikov in zmanjša njeno kakovost, ampak tudi povzroči dvome o potrebi po zdravljenju.

Tako popravljanje motenj mikrocirkulacije z zdravili ni nič drugega kot patogenetsko utemeljena strategija za zdravljenje arterijske hipertenzije. Jasno se pokaže, da so motnje v mikrocirkulacijskem sistemu med najpogostejšimi oblikami poškodb tarčnih organov pri tistih bolnikih, ki niso prejemali antihipertenzivne terapije. Sodobne metode zdravljenja v veliki večini primerov omogočajo doseganje ciljnih vrednosti krvnega tlaka, vendar kognitivne motnje, ki pri nekaterih bolnikih vztrajajo, zahtevajo uporabo dodatnih zdravila nevrometabolični tip delovanja. Eno od zdravil v tej skupini je Actovegin®, ki ne le spodbuja regresijo kognitivnih motenj, ampak tudi pozitivno vpliva na stanje krvnih žil. mikrovaskulatura, izboljšanje parametrov mikrohemodinamike in vazomotorične aktivnosti mikrovaskularnega endotelija.

V delu E. D. Ostroumove et al. ugotavlja se, da je uporaba zdravila Actovegin® za zdravljenje kognitivnih motenj, ki so se pojavile v ozadju arterijske hipertenzije, povzročila subjektivno in objektivno izboljšanje spomina in pozornosti, ta učinek pa je trajal šest mesecev po prenehanju jemanja zdravila. .

Pri obravnavi bolnika s srčno patologijo je zelo pomembno, da lahko prav s pomočjo zdravila ki ne vplivajo bistveno na hemodinamiko in nimajo negativnega krono- in inotropnega učinka. Ta pristop je lahko še posebej učinkovit pri bolnikih s koronarno arterijsko boleznijo, ko so že doseženi maksimalni odmerki antiishemičnih zdravil, ki vplivajo na hemodinamiko, pozitivni klinični učinek pa še ni dosežen. Glavni energijski substrati v miokardu so glukoza in proste maščobne kisline (FFA), končni produkt njihovega razpada je acetilkoencim-A, ki vstopi v Krebsov cikel v mitohondrijih s tvorbo ATP. Ob zadostni oskrbi s kisikom bi moral biti takšen energetski substrat FFA, ki služi kot vir 60-80 % ATP. V primeru zmerne ishemije se zmanjša aerobna oksidacija FFA in glukoze, glavni vir ATP postane anaerobna glikoliza, nato pa se zaloge glikogena mobilizirajo, da jo podpirajo. Treba je opozoriti, da s popolno okluzijo posode anaerobna glikoliza ostaja edini vir pridobivanja energije. Tako ima pri zatiranju proizvodnje aerobne energije najbolj prilagodljivo vlogo anaerobna glikoliza, zaradi česar je smotrno predpisovati citoprotektivna zdravila z antioksidativnim učinkom že v zgodnjih fazah miokardne ishemije.

Ugotovljeno je bilo, da je antioksidativna zaščita (AOP) pri bolnikih z IHD oslabljena, kar vodi v kopičenje produktov lipidne peroksidacije (LPO). Čim hujša je IHD, tem višje je razmerje med LPO in AOD, ki je v korelaciji z resnostjo bolezni. Tako se v prisotnosti stabilne angine že začne zmanjšanje aktivnosti antioksidantnega encima glutation peroksidaze, pri hujših oblikah koronarne bolezni srca, akutnem miokardnem infarktu (AMI), kroničnem srčnem popuščanju (CHF) pa se ta proces intenzivira. . Uporaba antioksidantov, zlasti zdravila Actovegin®, vodi do blokiranja aktivacije prostih radikalov in lipidne peroksidacije celičnih membran, ki se pojavi med razvojem AMI, akutne motnje regionalni in splošni promet. Pri stabilnem poteku koronarne arterijske bolezni so merila za vključitev zdravila Actovegin® v režim zdravljenja: pomanjkanje učinka tradicionalnih metod zdravljenja; pojav motenj ritma in prevodnosti, razvoj srčnega popuščanja; poslabšanje poteka bolezni koronarnih arterij (počasi napredujoča angina pektoris); kombinacija bolezni koronarnih arterij s hipertenzijo, sladkorno boleznijo, kronično obstruktivno pljučno boleznijo, kronične bolezni jetra. V takih primerih lahko Actovegin® dajemo peroralno po 200 mg (1 tableta) 3-krat na dan vsaj 3-4 tedne. V vejah intenzivna nega Nabranih je že dovolj kliničnih izkušenj, kar nam omogoča, da priporočamo uvedbo velikih odmerkov Actovegin® (od 800-1200 mg do 2-4 g). V nujnih primerih se lahko to zdravilo daje intravensko kot dodatno zdravljenje. naslednje bolezni: AMI po trombolizi, za preprečevanje reperfuzijskega sindroma; AMI z motnjami ritma in prevodnosti, razvojem srčnega popuščanja; nestabilna angina pektoris, ko ni mogoče predpisati največjih ciljnih odmerkov antianginalnih zdravil; po zastoju cirkulacije in asfiksiji; CHF IIB-III, III-IV funkcionalni razredi; srčni sindrom H.

Pri IHD se pogosto pojavijo motnje mikrocirkulacije. Uporaba zdravila Actovegin® izboljša mikrocirkulacijo - očitno z izboljšanjem aerobne presnove žilnega endotelija. Ta proces spremlja sproščanje močnih vazodilatatorjev - dušikovega oksida in prostaciklina, kar vodi do izboljšane perfuzije organov in tkiv, zmanjšanja celotnega perifernega žilnega upora, poleg tega pa se ustvarijo pogoji za zmanjšanje upora srčnega izpusta in zmanjšanje miokardnega kisika. povpraševanje. Najbolj pozitivni učinki so bili doseženi pri predpisovanju zdravila Actovegin® bolnikom z AMI z znaki srčnega popuščanja in visoko stopnjo ventrikularnih aritmij. Sodobno zdravljenje AMI vključuje rekanalizacijo tromboziranih koronarnih arterij z uporabo trombolitične terapije in/ali perkutane transluminalne balonske angioplastike z ali brez namestitve stenta. Vendar pa v več kot 30% primerov obnova koronarnega krvnega pretoka vodi do razvoja reperfuzijskega sindroma, ki je posledica močnega povečanja oskrbe s kisikom in nezmožnosti kardiomiocitov, da ga izkoristijo. Posledično so poškodovani membranski lipidi in funkcionalno pomembni proteini, zlasti tisti, ki so del citokroma dihalne verige in mioglobina, nukleinskih kislin in drugih struktur kardiomiocitov. Poleg tega med reperfuzijo presežna količina FFA zavira kompleks piruvat dehidrogenaze s tvorbo 95 % ATP zaradi njihove oksidacije. To poveča koncentracijo FFA v ishemični coni, kar vodi do reperfuzijske poškodbe miokarda in razvoja nevarnih aritmij, vse do aritmogene nenadne smrti.

Zato je imenovanje zdravila Actovegin® za zdravljenje bolezni koronarnih arterij patogenetsko upravičeno. Zdravilo, uporabljeno v akutnem obdobju AMI, 400 mg na dan intravensko, je po 5 dneh znatno zmanjšalo tveganje za ventrikularne aritmije. Takšna terapija v primerih zapletenega AMI je varna in učinkovita. Dvosmerno potrjeno pozitivno delovanje zdravilo Actovegin®: zmanjšanje manifestacije električne nestabilnosti miokarda in izboljšanje njegove globalne kontraktilnosti. To je posledica pozitivnega vpliva tako na ohranjanje energetskega potenciala kardiomiocitov v pogojih ishemije kot na oskrbo poškodovanih celic z glukozo in normalizacijo presnove. Glede na klinične rezultate lahko Actovegin® priporočimo za zdravljenje zapletenega AIM kot dodatek k osnovni terapiji.

Pri preučevanju učinka zdravila Actovegin® na kognitivne funkcije pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in prisotnostjo sočasne arterijske hipertenzije, koronarne srčne bolezni in hemodinamsko pomembne stenoze karotidnih arterij se je izkazalo, da je največja dinamika kognitivnih kazalnike delovanja so opazili v primerih, ko je bila sladkorna bolezen kombinirana z drugimi klinično pomembnimi kardiovaskularnimi dejavniki tveganja. Vzrok kognitivne motnje pri tej kategoriji bolnikov je poleg drugih dejavnikov tkivna hipoksija, ki jo povzročajo makro- in mikrovaskularne poškodbe. Verjetno ima Actovegin® z izboljšanjem parametrov mikrocirkulacijskega krvnega obtoka dodatno pozitiven učinek z vaskularnimi kognitivnimi motnjami, ki vodijo do poškodb majhnih žil. Tako so učinki Actovegina® razloženi s pleiotropnim mehanizmom njegovega delovanja, pri katerem je posebno mesto namenjeno aktivacijskemu učinku na energetski metabolizem celic različnih organov, zmanjšanju oksidativnega stresa in apoptoze ter povečanju število sinaptičnih povezav med nevroni. Pomembno vlogo pri korekciji kognitivnih motenj igra izboljšanje različnih parametrov krvnega pretoka v sistemu mikrovaskularnega sistema možganov. To kaže, da lahko funkcionalno stanje mikrovaskularnega ležišča kože odraža stanje mikrocirkulacijskih procesov v drugih organih in sistemih.

Zanimiva je uporaba zdravila Actovegin® pri diabetični polinevropatiji (DPN). HDP je eden izmed najbolj pogosti zapleti Sladkorna bolezen in v primeru nezadovoljivega spremljanja bolnikovega stanja neizogibno vodi do sindroma diabetičnega stopala in amputacije okončine. Pojav prvih simptomov DPN ni neposredno povezan s trajanjem sladkorne bolezni. Pogosto se kršitev delovanja živcev pojavi precej hitro in se v odsotnosti izraženih pritožb pacienta ne diagnosticira pravočasno. Nadzor sladkorja ni vedno edini ukrep za preprečevanje ali upočasnitev razvoja DPN. Ob upoštevanju presnovnih in mikrovaskularnih motenj, ki so v osnovi patogeneze DPN, je treba uporabljati zdravila, ki imajo kompleksen nevrometabolični učinek in izboljšujejo funkcije mikrovaskulature in endotelija.

Actovegin® lajša nevropatske simptome DPN zaradi kombinacije nevrometaboličnih in žilnih učinkov, ki sestojijo iz zaščite endotelija in izboljšanja mikrocirkulacije v sistemu vasa nervorum (izboljšanje živčne trofizma). Poleg tega se sindrom bolečine zmanjša in normalizira psihološko stanje bolniki z DPN – verjetno zaradi učinkov na določene nevrotransmiterje (serotonin). Ker ima Actovegin® zaradi jemanja zdravila Actovegin® pri bolnikih z DPN učinek spreminjanja bolezni, ga lahko predpišemo pri zdravljenju DPN, ki spremlja zdravljenje z zdravili ustrezen nadzor glikemije.

Antihipertenzivna, hipoglikemična terapija za zniževanje lipidov ne vpliva na okvarjene možganske funkcije, ki so se izboljšale le med zdravljenjem z zdravilom Actovegin®. Potreba po njihovi korekciji je nedvomna - to ne le pozitivno vpliva na pričakovano življenjsko dobo bolnika in njeno kakovost, ampak prispeva tudi k želji po nadaljevanju zdravljenja. Glede na sistemsko naravo delovanja zdravila je velika verjetnost, da bo dosežen ugoden rezultat v primeru jemanja zdravila Actovegin® pri arterijski hipertenziji, koronarni bolezni srca in diabetes mellitusu.

Literatura

1. Shavlovskaya O.A. Nevroprotektivna terapija kronične cerebralne ishemije // Attending Doctor. 2013. št. 9. S. 2-7.
2. Preobrazhenskaya I. S., Gromova D. O. Algoritem za izbiro terapije za vaskularne kognitivne motnje // Zdravniški svet. 2014. številka 10. str. 3-7.
3. Yakovlev V. M., Potapov A. I., Kozina O. I. Ishemična srčna bolezen s kombinirano koronarno-cerebralno insuficienco // Tomsk: Založba Tomsk. univ., 1984. 220 str.
4. Suslina Z. A., Fonyakin A. V., Geraskina L. A., Shandalin V. A. kardionevrologija: Vodnik za pomoč s pregledom klinične raziskave// M.: IMA-PRESS, 2011. 264 str.
5. Evdokimova A. G., Evdokimov V. V. Kardiocerebralna disfunkcija: dejavniki tveganja in možnosti citoprotektivne terapije // EF. Kardiologija in angiologija. 2013. št. 1. S. 16-21.
6. Buchmayer F., Pleiner J., Elminger M.W. et al. Actovegin®: abiološko zdravilo že več kot 5 desetletij // Wien Med Wochenschr. 2011. številka 161 (3-4). str. 80-88
7. Jacob S., Dietze G. J., Machicao F. et al. Izboljšanje presnove glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa II po zdravljenju s hemodializatom // Arzneimittelforschung. 1996. št. 3. str. 269-272.
8. Ziegler D., Movsesyan L., Mankovsky B., Gurieva I., Zhangentkhan A., Strokov I. Zdravljenje simptomatske polinevropatije z aktoveginom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 // Diabetes Care. 2009. številka 32 (8). str. 1479-1484.
9. Astaškin E.I., Glazer M.G. Actovegin zmanjša raven kisikovih radikalov v vzorcih polne krvi bolnikov s srčnim popuščanjem in zavira razvoj nekroze presajenih človeških nevronov linije SK-N-SH. Poročila Akademije znanosti. 2013. številka 448 (2). str. 232-235
10. Dieckmann A., Kriebel M., Andriambeloson E., Ziegler D., Elmlinger M. Zdravljenje z Actoveginom izboljša delovanje senzoričnih živcev in patologijo pri podganah s streptozotocinom s sladkorno boleznijo prek mehanizmov zaviranja aktivacije PARP // Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2011. številka 120 (3). str. 132-138.
11. Machicao F., Muresanu D. F., Hundsberger H., Pfluger M., Guekht A. Pleiotropni nevroprotektivni in presnovni učinki Actoveginovega načina delovanja // J Neurol Sci. 2012. številka 322 (1). str. 222-227.
12. Elmlinger M. W., Kriebel M., Ziegler D. Nevroprotektivni in antioksidativni učinki hemodializata Actovegin na primarne nevrone podgan in vitro // Neuromolecular Med. 2011. številka 13 (4). str. 266-274.
13. Fonyakin A. V., Mashin V. V., Geraskina L. A. itd. Kardiogena encefalopatija. Dejavniki tveganja in pristopi k terapiji // Consilium Medicum. Kardiologija, revmatologija. 2012. V. 14. št. 2. S. 5-9.
14. Levy B.I., Ambrosio G., Pries A.R., Struijker-Boudier H.A. Mikrocirkulacija pri hipertenziji. Nova tarča za zdravljenje? // Cirkulacija. 2001 letnik 104. št. 6. str. 735-740.
15. Fedorovič A. A., Soboleva G. N. Korekcija kognitivnih motenj z Actoveginom pri bolnikih z arterijsko hipertenzijo in koronarno boleznijo srca Učinkovita farmakoterapija. 2015. št. 23. str. 2-10.
16. Ostroumova O. D., Galeeva N. Yu., Pervichko E. I. Odpravljanje kognitivnih motenj z zdravilom Actovegin pri bolnikih hipertenzija// Bolnišnica je vse za zdravstvene ustanove. 2012. številka 4. Od 22.-26.
17. Šilov A. M. Antihipoksanti in antioksidanti v kardiološki praksi // Ruski medicinski časopis. 2004. V. 12. št. 2. S. 112-114.
18. Shogenov Z., Arbolishvili G. Actovegin pri zdravljenju zapletenega miokardnega infarkta // Vrach. 2009. št. 4. S. 39-43.
19. Zakharov V. V., Sosnina V. B. Uporaba antihipoksantov pri zdravljenju kognitivnih motenj pri bolnikih z diabetesom mellitusom // Nevrološki časopis. 2008. št. 5. S. 39-43.
20. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M. W. et al. Actovegin®: biološko zdravilo že več kot 5 desetletij // Wien Med. Wochensch. 2011 letnik 161. št. 3-4. str. 80-88.
21. Rossi M., Taddei S., Fabbri A. et al. Kožna vazodilatacija na acetilholin pri bolnikih z esencialno hipertenzijo // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1997 letnik 29. št. 3. str. 406-411.
22. Holovatz L. A., Thompson-Torgerson C. S., Kenney W. L.Človeški kožni obtok kot model generalizirane mikrovaskularne funkcije // J. Appl. fiziol. 2008 letnik 105. št. 1. str. 370-372.
23. Karakulova Yu. V., Kaigorodova N. B., Batueva E. A. Aktivacija humoralnega serotonina in endogenih nevrotrofinov pod vplivom terapije pri diabetični periferni nevropatiji. Nevrologija, nevropsihiatrija, psihosomatika. 2013. št. 3. str. 13-7.

N. I. Fisun 1 , Kandidat medicinskih znanosti
T. V. Tkachenko, Kandidat medicinskih znanosti
E. V. Semenova

GBOU VPO Omska državna medicinska univerza Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Omsk

za citiranje: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Srčno-žilni kontinuum: ali lahko zaviralci ACE prekinejo začaran krog? // RMJ. 2008. št.17. S. 1102

Bolezni srca in ožilja (KVB) ostajajo vodilni vzrok smrti v sodobnem svetu, ki letno zahtevajo več kot 17 milijonov življenj, predvsem zaradi razvoja miokardnega infarkta s smrtnim izidom (MI) in možganske kapi.

Razvoj družbeno najpomembnejših KVB, ki temeljijo na napredovanju ateroskleroze z nadaljnjim pojavom njenih zapletov, je v zadnjih 15 letih obravnavan s stališča »srčno-žilnega kontinuuma«. Ta koncept, ki sta ga leta 1991 prvič izrazila V. Dzau in E. Braunwald, danes ni postal le splošno priznan, ampak je pravzaprav temelj, na katerem temelji naše razumevanje razvoja najpomembnejših KVB. Srčno-žilni kontinuum je neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v srčno-žilnem sistemu od izpostavljenosti dejavnikom tveganja, preko postopnega nastanka in napredovanja KVB do razvoja terminalne srčne bolezni in smrti. Kasneje je bila predlagana »hipertenzivna kaskada« kardiovaskularnega kontinuuma, pri kateri osrednjo vlogo igrata lastna arterijska hipertenzija (AH) in hipertenzivna okvara srca, ki sčasoma vodi v razvoj ireverzibilnih terminalnih sprememb, ki mimo več stopenj klasičnega kontinuum naenkrat (slika 1).

Neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v zgradbi in delovanju več organov in sistemov telesa hkrati v kontinuumu kaže na prisotnost skupnih patofizioloških procesov, mehanizmov za razvoj in napredovanje okvare organov. V bistvu je vso raznolikost takšnih mehanizmov mogoče zmanjšati na genetske, hemodinamske in nevrohumoralne dejavnike. Med slednjimi ima ena osrednjih vlog aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), ki ga lahko zasledimo na skoraj vseh stopnjah kardiovaskularnega kontinuuma.

Zgodovina preučevanja RAAS sega v leto 1898, ko sta finski fiziolog Tigelstedt in njegov študent Bergman izolirala prvo komponento RAAS, renin, iz ledvičnega tkiva, pri čemer še ni slutila, kakšno vlogo bo to dejstvo imelo pri razvoju patofiziologije, medicine. , in farmakologija v 20. stoletju. Toda šele danes, več kot sto let pozneje, postaja osrednja vloga RAAS in angiotenzina II vse bolj jasna, ne le pri homeostatski regulaciji krvnega tlaka (BP), perfuziji tkiva, ravnotežju tekočin in elektrolitov, ampak tudi pri širok spekter patološki procesi. Sodobne ideje o komponentah RAAS so prikazane na sliki 2.

RAAS je edinstven regulativni sistem, v katerem se aktivni efektor angiotenzin II (Ang II) proizvaja v medceličnem prostoru z zaporednim proteolitičnim cepljenjem njegovih predhodnikov.

Predhodnik Ang II je angiotenzinogen (Ang) – biološko inerten globulin, ki se sintetizira predvsem v jetrih (ekspresijo mRNA Ang so zaznali tudi v ledvicah, srcu, možganih, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, jajčnikih, posteljici in maščobnem tkivu). Koncentracija Ang v krvi je praktično stabilna. Renin, ki je kisla proteaza, se sprošča v kri preko jukstaglomerularnega aparata ledvic v obliki prohormona - prorenina, ki predstavlja do 70-90 % vsega imunoreaktivnega renina v krvni plazmi. Nedavno so bili opisani receptorji za prorenin in njihova vloga se razjasni. Renin lahko sproščajo tudi nekatera druga tkiva (možgani, srce, krvne žile). Renin deluje na Ang in od njega odcepi več terminalnih fragmentov, kar vodi do tvorbe angiotenzina I (Ang I) ali Ang-(1-10). Prav ta proces omejuje hitrost v celotni kaskadi nastajanja aktivnih metabolitov RAAS. Ang I je biološko aktiven in lahko deluje kot vazokonstriktor. Encim za angiotenzin konvertazo (ACE) je eksopeptidaza, lokalizirana na membranah različnih celic (endotelijskih celic, epitelijskih celic proksimalnih ledvičnih tubulov, nevroepitelijskih celic) in v določeni količini v krvni plazmi. ACE odcepi končni dipeptid iz Ang I in pretvori Ang I v angiotenzin II (Ang II) ali Ang-(1-8), glavni efektor RAAS. Poleg tega ACE presnavlja bradikinin in kalikrein v neaktivne presnovke.

Pod vplivom endopeptidaz, ki jih najdemo v možganih in ledvicah, nastaneta Ang III in Ang IV iz Ang II. Slednji verjetno deluje v možganih v povezavi z Ang II in prispeva k zvišanju krvnega tlaka (BP).

Relativno nedavno je bil izoliran nov encim iz razreda endopeptidaz, imenovan ACE2. Za razliko od ACE ne pretvori Ang I v Ang II in ga zaviralci ACE (zaviralci ACE) ne zavirajo. Pod vplivom ACE2 nastane biološko neaktiven Ang-(1-9) iz Ang I, medtem ko Ang-(1-7) nastane pod delovanjem tkivno specifičnih endopeptidaz in iz Ang II s sodelovanjem ACE2. Ang-(1-7) se lahko s sodelovanjem ACE dodatno presnovi v Ang-(1-5), katerega biološka aktivnost še ni razjasnjena. Učinki Ang-(1-7) vključujejo vazodilatacijo, povečano diurezo in natriurezo, antitrofično delovanje, ki se uresniči s stimulacijo bodisi specifičnih receptorjev bodisi MAS-β. Stimulacija slednjega vodi do povečanja proizvodnje NO in prostaciklina. Danes Ang-(1-7) velja za naravni zaviralec ACE. Očitno je Ang-(1-7) ena od komponent povratnih informacij znotraj RAAS, ki ima nasproten učinek kot Ang II. Tako se vzdržuje določeno ravnovesje med presorskimi/trofičnimi učinki Ang II in depresornimi/atrofičnimi učinki Ang-(1-7).

Glavni efektor RAAS je Ang II, katerega delovanje se izvaja preko specifičnih angiotenzinskih receptorjev (AT-r). Do danes so bili identificirani 4 podtipi AT-r. AT je največjega pomena 1, s stimulacijo katerega se uresniči večina tako fizioloških kot patofizioloških učinkov Ang II (tabela 1).

AT 1 lokaliziran v krvne žile, srce, ledvice, nadledvične žleze, jetra, možgani in pljuča. AT 2. so široko zastopane v možganih, ledvicah in drugih tkivih ploda, njihovo število v poporodnem obdobju se močno zmanjša. Vendar pa AT 2, v vi-di-mo-mu igrajo protiregulativno vlogo v zvezi z AT 1. (Tabela 1), kar potrjuje med njihovo blokado specifični antagonist PD 123319. Funkcije AT 3 ni raziskana, in AT stimulacija 4-r Ang II, Ang III in Ang IV modulirajo sintezo inhibitorja aktivatorja plazminogena (PAI-1). V zadnjem času so bili identificirani tudi specifični proreninski receptorji, njihova vloga pa se še ugotavlja. Poskus pokaže njihovo vlogo pri razvoju diabetične nefropatije.

Izolacija komponent RAAS iz obtočne krvi in ​​različnih tkiv (srce, ledvice, možgani, nadledvične žleze, maščobno tkivo itd.) je omogočila oblikovanje koncepta prisotnosti dveh delov sistema - krožečega RAAS in tkivnega RAAS. V okviru tkivnega RAAS (predvsem ledvic in srca) so bile ugotovljene alternativne poti za nastanek Ang II brez sodelovanja ACE pod vplivom kimaz, katepsina G in kalikreinu podobnih encimov.

Stališča o mestu RAAS pri uravnavanju funkcij človeškega telesa v normalnih in patoloških stanjih so bila večkrat revidirana. Danes je očitno, da RAAS ni le najpomembnejši regulativni sistem, ampak ima tudi osrednjo vlogo pri številnih patoloških procesih v različnih človeških tkivih in organih. Izrazite spremembe aktivnosti RAAS (tako aktivacija kot supresija) so bile ugotovljene pri več kot 30 nozologijah in sindromih.

V poskusih in vitro, v živalskih modelih in vivo in študije pri ljudeh so dokazale vlogo RAAS (predvsem aktivacije njegove tkivne povezave) pri razvoju esencialne in sekundarne hipertenzije, endotelijske disfunkcije, preoblikovanja arterij in ateroskleroze, hipertrofije levega prekata (LVH), miokardne ishemije, preoblikovanja srca po MI, CHF, diabetična in nediabetična nefropatija, kronična odpoved ledvic(CRF) (tabela 2).

V to smer, patofiziološko vlogo RAAS je mogoče zaslediti na vseh stopnjah srčno-žilnega in ledvičnega kontinuuma .

Danes v zdravnikovem arzenalu obstajajo tri skupine zdravil, ki lahko blokirajo delovanje RAAS - zaviralci ACE, zaviralci AT 1 angiotenzinske receptorje (ARB), neposredni zaviralec renina (aleskiren).

Prva zdravila, ki blokirajo RAAS, so bili zaviralci ACE, katerih razvoj se je začel v 60. letih XX stoletja, prvi nepeptidni zaviralec ACE kaptopril pa je bil sintetiziran leta 1975. Do danes so zaviralci ACE najpomembnejši razred zdravil. ki se uporabljajo v kardiologiji in so zaradi dokazane sposobnosti izboljšanja prognoze pri številnih srčno-žilnih in ledvičnih boleznih uvrščena v skupino, imenovana zdravila za reševanje življenja.

Mehanizem delovanja zaviralcev ACE je kompetitivna supresija ACE, kar po eni strani vodi do zmanjšanja tvorbe Ang II, glavnega efektorja RAAS, po drugi strani pa zmanjša razgradnjo bradikinin, kalikrein, snov P. To povzroča farmakološki učinki zaviralec ACE : zmanjšan žilni upor, izboljšano delovanje endotelija, antiproliferativni učinek, učinek na koagulacijski sistem krvi, izboljšano delovanje ledvic.

Mehanizem delovanja in glavni farmakološki učinki so enaki za celoten razred zaviralcev ACE. Lahko pa je pomembna izbira določenega zdravila zaviralca ACE za zdravljenje določenega bolnika. Zaviralci ACE so heterogena skupina zdravil, ki se med seboj razlikujejo po kemična struktura, značilnosti farmakokinetike in farmakodinamike ter razpoložljivost baze dokazov za uporabo pri različnih indikacijah. Pomembno je razumeti, da čeprav sposobnost zaviralcev ACE, da znižajo krvni tlak in upočasnijo napredovanje CHF, veljajo za razredne učinke, številni organoprotektivni učinki posameznih zaviralcev ACE ne morejo biti s stališča na dokazih podprta medicina prenese na celoten razred zdravil.

Zaviralci ACE se razlikujejo po kemični strukturi (prisotnost sulfhidrilne skupine itd.), presnovnih značilnostih (prisotnost učinka prvega prehoda skozi jetra), izločanju iz telesa (samo preko ledvic ali preko ledvic skupaj z jetra), specifičnost tkiva (zmožnost blokiranja tkivnega RAAS) in trajanje delovanja (tabela 3).

Eden najbolj raziskanih širok razpon Indikacije za zaviralce ACE so ramipril (Tritace ® ). Za zdravilo je značilna visoka lipofilnost (za skoraj 20-krat boljša od enalaprila), tkivna specifičnost (boljša od enalaprila za 3-10-krat, odvisno od tkiva), dolga razpolovna doba, kar omogoča uporabo enkrat na dan. Posebej pomembno je omeniti, da je baza dokazov za uporabo ramiprila pri KVB, ki temelji na rezultatih RCT s trdimi končnimi točkami, daleč največja med vsemi zaviralci ACE.

Antihipertenzivno učinkovitost in varnost ramiprila so ocenili v veliki, odprti študiji. NEGA izvajajo v realni klinični praksi. Preskušanje je vključevalo 11100 bolnikov z AH stadija I-II, učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena pri 8261 bolnikih. Ramipril so dajali kot monoterapijo v odmerku 2,5 do 10 mg/dan. Po 8 tednih zdravljenja je prišlo do pomembnega znižanja tako SBP kot DBP v povprečju za 13 %, ta učinek pa so opazili tudi v skupini bolnikov z izolirano sistolično AH (ISAH). Stopnja odziva na zdravljenje (doseganje ciljnega BP pod 140 in 90 mm Hg ali zmanjšanje DBP > 10 mm Hg ali zmanjšanje SBP > 20 mm Hg z ISAH) je bila več kot 85 v sistolično-diastolični skupini AH %, in v ISAH skupina več kot 70%. Število neželenih učinkov med terapijo, ocenjeno na 11100 bolnikov, je bilo majhno, pogostnost kašlja ni presegla 3%.

Številne študije so pokazale, da lahko zaviralci ACE povzročijo regresijo LVH, ta učinek pa ni posledica le znižanja krvnega tlaka, temveč tudi dejanske blokade RAAS.

Metaanalize RCT, ki raziskujejo sposobnost različnih razredov antihipertenzivnih zdravil, da povzročijo regresijo LVH, so prav tako odkrile prednosti zaviralcev ACE pred drugimi zdravili.

Sposobnost ramiprila za zmanjšanje resnosti LVH so proučevali v dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT HYCAR . Med študijo so 115 hipertenzivnim bolnikom predpisali ramipril v odmerkih 1,25 mg/dan. in 5 mg/dan ali placebo. Po 6 mesecih se je masa miokarda LV pomembno povečala v skupini s placebom in znatno zmanjšala v skupinah, ki so prejemale ramipril. Največje zmanjšanje je bilo v skupini, ki je prejemala ramipril 5 mg/dan. . V odprtem, multicentričnem, slepem RCT DIRKA pri 193 bolnikih z AH I-II čl. primerjali učinke ramiprila in atenolola na ravni krvnega tlaka in miokardno maso LV, ocenjene z ehokardiografijo. Ramipril je bil predpisan v odmerku 2,5 mg/dan, atenolol v odmerku 50 mg/dan. sledi možnost podvojitve odmerka po 2 tednih. Trajanje testa je bilo 6 mesecev. Posledično je bilo ugotovljeno, da sta tako ramipril kot atenolol znatno zmanjšala tako SBP kot DBP in to v enaki meri. Vendar pa je bilo znatno zmanjšanje indeksa miokardne mase LV opaženo le v skupini, ki je prejemala ramipril.

Pomemben mejnik v študiji možnosti zaviralcev ACE pri preprečevanju zapletov pri bolnikih z visokim tveganjem je bil velik RCT UPANJE (Evalvacija preprečevanja srčnega izida). Namen študije je bil oceniti možnost zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti zaradi KVB pri bolnikih z visokim tveganjem pod vplivom dveh strategij zdravljenja: zaviralcev ACE ramiprila in vitamina E. Ta dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija s faktorsko zasnovo je vključevala 9541 bolnikov z visokim tveganjem za srčno-žilne bolezni zapleti zaradi starosti (>55 let), prisotnost srčno-žilnih bolezni ali sladkorne bolezni v kombinaciji z žilnimi boleznimi ali dejavniki tveganja (hipertenzija, kajenje, dislipidemija). Značilnosti populacije bolnikov, vključenih v študijo, so odsotnost disfunkcije LV in CHF, nizek srednji izhodiščni krvni tlak (139 in 79 mm Hg), čeprav je imela skoraj polovica vključenih v študijo hipertenzijo, uporaba drugih zdravil. zdravila, ki lahko vplivajo na rezultate zdravljenja. Tako je 76% bolnikov prejemalo antiagregacijske pripravke (predvsem acetilsalicilno kislino (ASA)), 45% - kalcijeve antagoniste, 40% - zaviralce β-adrenergikov, 30% - zdravila za zniževanje lipidov, 15% - diuretike. Med študijo se je pogostnost uporabe zdravil za zniževanje lipidov, β-blokatorjev in diuretikov povečala, kalcijevi antagonisti pa zmanjšali za 5 %. Začetno nizke vrednosti krvnega tlaka v študijski populaciji so razložene prav s široko uporabo antihipertenzivnih zdravil. Ramipril so dajali z odmerkom 2,5 mg/dan, čemur je sledila titracija na 10 mg/dan. Največji odmerek do konca prvega leta študije je prejelo 82% bolnikov, do konca študije (4,5 leta) pa 65% bolnikov. Primarna končna točka študije je bila kombinacija srčno-žilne smrti, neusodnega MI in neusodne možganske kapi.

Študija HOPE je bila predčasno (šest mesecev prej) prekinjena zaradi jasnih koristi ramiprila pred vitaminom E. Učinkovitost slednjega se ni razlikovala od placeba. Pogostnost doseganja primarne končne točke v skupini, ki je prejemala ramipril, je bila 14 % v primerjavi s 17,8 % v skupini s placebom, kar ustreza relativnemu zmanjšanju tveganja za 22 % (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Rezultati študije niso bili odvisni od uporabe drugih zdravil in so bili pomembni za različne podskupine (s sladkorno boleznijo, hipertenzijo, predhodnimi žilnimi lezijami, moškimi in ženskami).

Glede na uporabo ramiprila je bila incidenca novih primerov sladkorne bolezni za 33 % nižja kot v ozadju placeba.

Pomembna ugotovitev študije HOPE je bila, da je bilo zmanjšanje končnih točk veliko bolj izrazito, kot je bilo pričakovano pri znižanju krvnega tlaka. To pomeni, da so zaščitni učinki ramiprila očitno presegli njegov antihipertenzivni učinek. To je pokazalo, da je ramipril aktivno vplival na procese vaskularnega preoblikovanja in aterogeneze.

Pri živalih so dokazali sposobnost zaviralcev ACE, da zavirajo razvoj ateroskleroze. Vendar pa so študije na ljudeh prinesle nasprotujoče si rezultate. Med vsemi zaviralci ACE testirani na možnost zaviranja aterogeneze in vivo, največja baza dokazov je bila zbrana za ramipril in perindopril. Kot del testa HORE podštudija VARNO , ki je ocenil sposobnost ramiprila, da upočasni napredovanje ateroskleroze pri 753 bolnikih. Glede na uporabo visokega odmerka ramiprila (10 mg / dan) so opazili 37-odstotno upočasnitev napredovanja ateroskleroze v karotidni arteriji v primerjavi s placebom, merjeno s povečanjem debeline intime. / medijski kompleks (IMC). V skupini z nizkimi odmerki ramiprila (2,5 mg/dan) je bila tudi debelina IMT manjša kot v skupini s placebom, vendar razlike niso bile pomembne. Tako lahko štejemo, da je antiaterogeni učinek ramiprila dokazan, vendar ga je treba obravnavati kot odvisno od odmerka.

Zdi se, da antiaterogeni učinek ramiprila v študiji SECURE predstavlja velik del učinkovitosti zdravila pri sekundarnem preprečevanju KVB, kot je prepričljivo dokazala študija HOPE.

Nadaljevanje študije HOPE je bil projekt NORE-TUDI , namenjen oceni, ali se sposobnost ramiprila za zmanjšanje števila neželenih srčno-žilnih dogodkov in novih primerov sladkorne bolezni pri bolnikih z visokim tveganjem ohranja skozi čas. Študija je vključevala 4528 bolnikov iz študije HOPE, ki so bodisi nadaljevali z jemanjem ramiprila 10 mg/dan. odprto ali prešlo na ramipril po placebu. Do konca obdobja spremljanja (2,6 leta) je prišlo do nadaljnjega pomembnega zmanjšanja relativnega tveganja primarne končne točke za 17 %, MI za 19 %, revaskularizacijskih postopkov za 16 % in novih primerov DM za 34 %. Zmanjšanje relativnega tveganja za neželene dogodke so opazili pri različnih podskupinah bolnikov, vključno z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. Tako je bilo dokazano, da zaščitni učinki ramiprila ne trajajo le skozi čas, ampak je njihova resnost bistveno večja kot je bilo prikazano v študiji HOPE.

Uporaba ramiprila pri miokardnem infarktu, zapletenem zaradi razvoja srčnega popuščanja, so proučevali v velikem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT AIRE . Preskušanje je vključevalo 2006 bolnikov s potrjenim MI in simptomi srčnega popuščanja. Ramipril je bil predpisan v odmerku 5 mg/dan, začenši od 3. do 10. dne bolezni, čemur je sledila titracija na 10 mg/dan. v roku 2 dni. Primarni cilj je bila skupna umrljivost, sekundarni pa neželeni srčno-žilni dogodki (smrt, ponovni infarkt, možganska kap, napredovanje srčnega popuščanja). Povprečno trajanje študije je 15 mesecev. (najmanj 6 mesecev). 59 % bolnikov v skupini z ramiprilom je bilo podvrženih trombolizi, 77 % je jemalo ASA, 25 % - zaviralce beta, 56 % - nitrate. Uporaba ramiprila je zagotovila znatno zmanjšanje celotne umrljivosti za 27 %, kar je postalo očitno po 30 dneh zdravljenja. Relativno tveganje sekundarnih končnih točk se je znatno zmanjšalo za 19 %. Hkrati so se krivulje preživetja še naprej razlikovale skozi celotno študijo (do 30 mesecev). Učinek ramiprila se je ohranil pri različnih podskupinah bolnikov (moški in ženske, s hipertenzijo in brez nje itd.). Pogostnost ukinitve zdravila se ni bistveno razlikovala od pogostosti ukinitve placeba.

nadaljevanje AIRE je bila študija AIREX , katerega namen je bil oceniti učinkovitost dolgotrajne (5 let) terapije z ramiprilom pri bolnikih z miokardnim infarktom s simptomi srčnega popuščanja. Preskušanje je vključevalo 603 bolnike iz študije AIRE, ki so še naprej prejemali ramipril ali placebo. Povprečno trajanje zdravljenja je 59 mesecev. (najmanj 42 mesecev). Posledično je bila do 59. meseca absolutna stopnja preživetja v skupini z ramiprilom višja za 11,4 %, kar ustreza pomembnemu zmanjšanju relativnega tveganja smrti za 36 %. Povprečno podaljšanje pričakovane življenjske dobe v skupini, ki je prejemala ramipril, je bilo 1,45 g. Posledično ni bila le ponovno potrjena visoka učinkovitost zdravila pri tej skupini bolnikov in njegovo vzdrževanje skozi čas. Prav tako je bilo sklenjeno, da je treba "zdravljenje s 5 mg ramiprila dvakrat na dan po akutnem miokardnem infarktu, ko se je začelo, nadaljevati za nedoločen čas."

Ugoden učinek ramiprila na preživetje starejših bolnikov z miokardnim infarktom je pokazala kanadska retrospektivna študija, ki je vključevala 7512 bolnikov, starejših od 65 let, ki so po odpustu iz bolnišnice prejemali različne zaviralce ACE. Posledično je ramipril po vplivu na preživetje v prvem letu bistveno boljši od enalaprila, fozinoprila, kaptoprila, kinaprila in lizinoprila.

Zanimivi primerjalni podatki so bili pridobljeni pri analizi izidov pri bolnikih, vključenih v register MITRA Plus . Med 14608 bolniki z MI z elevacijo ST jih je 4,7 % prejemalo ramipril, 39,0 % - druge zaviralce ACE, 56,3 % - ni prejemalo zaviralcev ACE. V primerjavi z zdravljenjem z zaviralci ACE in, kar je najpomembneje, v primerjavi z drugimi zaviralci ACE, je zdravljenje z ramiprilom zagotovilo bistveno nižje stopnje bolnišnične umrljivosti in pojavnost neželenih kardiovaskularnih in možganskih dogodkov. Vendar pa ni bilo razlike med zaviralci ACE v incidenci srčnega popuščanja.

Zanimivi podatki, pridobljeni iz dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije DIAB-HYCAR , ki je ovrednotila učinek nizkih odmerkov ramiprila (1,25 mg/dan) na pojavnost srčno-žilnih in ledvičnih zapletov pri 4912 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nefropatijo, ki se kaže z mikroalbuminurijo ali proteinurijo. Uporaba zdravila v tako majhnem odmerku je prispevala k določenemu znižanju krvnega tlaka in zmanjšanju izločanja beljakovin z urinom, vendar ni povzročila pomembnega zmanjšanja srčno-žilnih ali ledvičnih končnih točk. Ta rezultat še enkrat poudarja, da se koristni učinki ramiprila uresničujejo pri ustreznih odmerkih 10 mg/dan.

Največje primerjalno RCT, ki je bilo nedavno zaključeno NA TARČI , ki je primerjal preprečevanje zapletov pri bolnikih s KVB ali DM brez srčnega popuščanja po treh režimih: zaviralci ACE, ARB in kombinacija zaviralci ACE + ARB. Študija je vključevala 25.620 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo, periferno žilno boleznijo, cerebrovaskularno boleznijo ali sladkorno boleznijo. Na začetku je imelo 89 % bolnikov KVB, 69 % hipertenzijo in 38 % DM. Ko so bili vključeni v študijo, je 80,9 % bolnikov jemalo antitrombocitna zdravila, 61,6 % - statine, 56,9 % - zaviralce β-blokatorjev, 28,0 % - diuretike. Bolniki so bili randomizirani v tri skupine: jemali ramipril v odmerku 10 mg/dan. (n=8502) jemanje telmisartana v odmerku 80 mg/dan. (n=8542) in jemanje kombinacije ramiprila s telmisartanom (n=8502). Obdobje spremljanja je bilo 56 mesecev.

Primarna sestavljena končna točka KVB, MI, možganska kap ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja je povzročila 16,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala ramipril, 16,7 % v skupini, ki je prejemala telmisartan, in 16,3 % v skupini, ki je prejemala kombinacijo. To pomeni, da ni bilo razlike med monoterapijo z ramiprilom, monoterapijo s telmisartanom in kombinirano terapijo z obema zdraviloma. Incidenca posameznih neželenih izidov, vključenih v sestavljeni kazalnik, in skupna umrljivost se prav tako nista bistveno razlikovali. Hkrati so v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, pogosteje opazili poslabšanje ledvične funkcije: relativno tveganje za razvoj CRF je bilo 1,33 (p<0,001) .

Tako ta največja primerjalna študija ni pokazala nobene koristi od ARB v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem z zaviralci ACE pri bolnikih s KVB in DM, z izjemo nekoliko nižje incidence angioedema. Pravzaprav je telmisartan v odmerku 80 mg / dan. zagotavlja 94 % učinkovitosti ramiprila v odmerku 10 mg / dan, ugotovljeno v študiji HOPE. Ti podatki so skladni z rezultati raziskave RCT VALIANT, v kateri učinek valsartana prav tako ni presegel učinka kaptoprila.

Vse to je omogočilo J.McMurrayju v uvodniku New England Journal of Medicine kažejo, da ker ARB po učinkovitosti niso boljši od tradicionalnih zaviralcev ACE, ampak so bistveno dražji, je njihov obseg omejen predvsem na primere intolerance na zaviralce ACE zaradi kašlja.

Rezultati študije ONTARGET so velikega znanstvenega pomena, ne le v praktičnem smislu. Ponovno opozarjajo na predlagano vlogo bradikinina pri zagotavljanju klinične učinkovitosti zdravil, ki blokirajo RAAS. In čeprav zaviralci ACE ne blokirajo popolnoma tvorbe Ang II, za razliko od ARB, zmanjšajo razgradnjo bradikinina v neaktivne presnovke.

Tako razpoložljiva RCT z ramiprilom kažejo, da zdravilo pozitivno vpliva na končne točke, vključno s splošno umrljivostjo, pri različnih KVB. Pravzaprav to omogoča zagotavljanje zaščite organov na različnih stopnjah kardiovaskularnega (vključno s hipertenzivno kaskado) kontinuuma, od izpostavljenosti dejavnikom tveganja (predvsem AH in DM) do terminalne poškodbe organov (CHF). Hkrati je treba poudariti pomen izbire pravega odmerka zdravila in potrebo po dolgotrajnem, pogosto vseživljenjskem zdravljenju.

Literatura
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Ocene globalnih in regionalnih potencialnih koristi za zdravje zaradi zmanjšanja več glavnih dejavnikov tveganja. Lancet, 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Rešena in nerešena vprašanja pri preprečevanju in zdravljenju bolezni koronarnih arterij: izjava o soglasju delavnice. Am Heart J. 1991 Apr; 121 (4 Pt 1): 1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black et al. Potrjeni kontinuum bolezni srca in ožilja: klinični dokazi izboljšanih rezultatov bolnikov: I. del: Patofiziologija in dokazi kliničnega preskušanja (dejavniki tveganja zaradi stabilne koronarne arterijske bolezni). cirkulacijo. 2006, 19. december;114(25):2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. miokard. Nefron. Pogled skozi prizmo razvoja arterijske hipertenzije. RMJ 2008, 16(11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogen: molekularna biologija, biokemija in fiziologija. Int J Biochem Cell Biol. 1996; 28: 1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Na novo priznane komponente sistema renin-angiotenzin: možne vloge pri kardiovaskularni in ledvični regulaciji. Endocr Rev. 2003; 24: 261-71.
7. Reudelhuber TL. Sistem renin-angiotenzin: peptidi in encimi, ki presegajo angiotenzin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Nova karboksipeptidaza, povezana z encimom za angiotenzin konvertazo (ACE2), pretvori angiotenzin I v angiotenzin 1-9. Circ Res. 2000, sep. 1;87(5):E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzin-(1-7) zavira rast srčnih miocitov z aktivacijo mas receptorja. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapevtski potencial zaviralcev renina pri obvladovanju srčno-žilnih motenj. Am J Srčno-žilna zdravila. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibicija diabetične nefropatije s peptidom za vabo, ki ustreza regiji "ročaja" za neproteolitično aktivacijo prorenina. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips M.I. Tkivni sistem renin-angiotenzin. V: Izzo JL, Black HR, ur. Primer za hipertenzijo: osnove visokega krvnega tlaka. 2. izd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999: 23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Fiziologija lokalnih sistemov renin-angiotenzin. Physiol Rev. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Dokument o soglasju strokovnjakov o zaviralcih angiotenzinske konvertaze pri boleznih srca in ožilja. Delovna skupina za zaviralce ACE Evropskega kardiološkega združenja. Eur Heart J. 2004 avg;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. Študija CARE: postmarketinška ocena ramiprila pri 11.100 bolnikih. Raziskovalci Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE). Clin Ther. 1996 julij-avg;18(4):658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Preobrat hipertrofije levega prekata pri hipertenzivnih bolnikih. Metaanaliza 109 študij zdravljenja. Am J Hypertens. 1992 februar; 5 (2): 95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Preobrat hipertrofije levega prekata pri esencialni hipertenziji. Metaanaliza randomiziranih dvojno slepih študij. JAMA. 1996 15. maj; 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remisija hipertrofije levega prekata z ramiprilom neodvisno od sprememb krvnega tlaka: študija HYCAR (srčna hipertrofija in ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 Feb;88 Spec št. 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. Zaviralec ACE ramipril je učinkovitejši od zaviralca beta atenolola pri zmanjševanju mase levega prekata pri hipertenziji. Rezultati študije RACE (kardioprotektivna ocena ramiprila) v imenu študijske skupine RACE. J Hipertenzija. november 1995; 13(11):1325-34.
20. Raziskovalci študije o preprečevanju srčnih izidov. Učinki inhibitorja angiotenzinske konvertaze ramiprila na smrt zaradi kardiovaskularnih vzrokov, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih z visokim tveganjem New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potencialna vloga zaviralcev angiotenzinske konvertaze pri zdravljenju ateroskleroze. Eur Heart J 1995; 16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibicija in ateroskleroza. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Učinki ramiprila in vitamina E na aterosklerozo: študija za oceno sprememb karotidnega ultrazvoka pri bolnikih, zdravljenih z ramiprilom in vitaminom E (SECURE). cirkulacijo. 2001, 20. februar; 103 (7): 919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Študijski raziskovalci. Dolgoročni učinki ramiprila na srčno-žilne dogodke in sladkorno bolezen: rezultati razširitve študije HOPE. cirkulacijo. 2005 30. avgust; 112 (9): 1339-46.
25. Učinek ramiprila na umrljivost in obolevnost preživelih po akutnem miokardnem infarktu s kliničnimi znaki srčnega popuščanja. Raziskovalci študije o učinkovitosti ramiprila pri akutnem infarktu (AIRE). Lancet. 1993, 2. oktober; 342 (8875): 821-8.
26 Dvorana AS, Murray GD, Ball SG. Nadaljnja študija bolnikov, ki so naključno dodelili ramipril ali placebo za srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu: študija AIRE Extension (AIREX). Učinkovitost ramiprila pri akutnem infarktu. Lancet. 1997 24. maj; 349 (9064): 1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Stopnje umrljivosti pri starejših bolnikih, ki jemljejo različne zaviralce angiotenzinske konvertaze po akutnem miokardnem infarktu: učinek razreda? Ann Intern Med. 2004, 20. julij; 141 (2): 102-12.
28 Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Vpliv ramiprila v primerjavi z drugimi zaviralci angiotenzinske konvertaze na izid neizbranih bolnikov z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST. Am J Cardiol. 2002, 15. november; 90 (10): 1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier, et al. v imenu raziskovalcev študije DIABHYCAR. Učinki nizkega odmerka ramiprila na srčno-žilne in ledvične izide pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim izločanjem albumina z urinom: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje (študija DIAB-HYCAR). BMJ 2004;328;495.
30. Preiskovalci ONTARGET. Telmisartan, ramipril ali oboje pri bolnikih z velikim tveganjem za žilne dogodke. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, kaptopril ali oboje pri miokardnem infarktu, zapletenem zaradi srčnega popuščanja, disfunkcije levega prekata. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. Zaviralci ACE pri bolezni srca in ožilja – nepremagljivi? N Eng J Med 2008;358:1615-1616

konceptualno predlagala leta 1991 Dzau in Braunwald. Bolezni srca in ožilja (KVB) so vodilni vzrok smrti v populaciji Ruske federacije (prispevek k skupni umrljivosti je 57 %).

Pri nas se do 80 % smrti zgodi doma, v službi, na deželi, na javnih mestih. Največ - nenadoma ali po mehanizmu nenadna smrt. Vendar pa je s posedovanjem in pravočasno uporabo preprostih metod zagotavljanja samopomoči in/ali medsebojne pomoči ljudi okoli osebe, ki se znajde v tako kritičnem stanju, v večini primerov mogoče rešiti njegovo življenje.

Ugotovljeni so bili dejavniki, ki prispevajo k razvoju in napredovanju KVB. To so kajenje, nezdrava prehrana (premalo uživanje zelenjave/sadja, prekomerno uživanje nasičenih maščob in kuhinjske soli), telesna nedejavnost in prekomerno uživanje alkohola. Dolgotrajni negativni učinki vedenjskih dejavnikov tveganja (RF) vodijo v razvoj tako imenovanih bioloških dejavnikov tveganja za KVB.

Med njimi arterijska hipertenzija(AG), dislipidemija(motnja izmenjave holesterol in drugi lipidi), prekomerna telesna teža, debelost in sladkorna bolezen(SD). K razvoju in napredovanju KVB veliko prispevajo tudi psihosocialni dejavniki tveganja (nizki dohodki, nizka socialna podpora, stres, anksioznost in depresija).

Največji prispevek k prezgodnji umrljivosti v Rusiji prispeva sedem dejavniki tveganja(v oklepaju je stopnja vpliva navedena v %):

• AH (35,5 %),
• hiperholesterolemija (23%),
• kajenje (17,1 %),
• nezadostna poraba zelenjave in sadja (12,9 %),
• prekomerna telesna teža (12,5%),
• prekomerno uživanje alkohola (11,9 %) in
• hipodinamija (pomanjkanje gibljivosti) (9%)

Osnova za preprečevanje KVB in njihovih zapletov je izboljšanje življenjskega sloga in odprava/korekcija dejavnikov tveganja za KVB. Pa tudi zgodnje odkrivanje KVB in tveganje za njihov razvoj ter učinkovito zdravljenje.

(SSK), je veriga zaporednih dogodkov, ki vodijo v finalu do razvoja kronično srčno popuščanje(CHF) in smrt bolnika. Izhodiščni členi te "usodne kaskade" so dejavniki tveganja.

Sledijo parametri za samonadzor, ki zmanjšujejo verjetnost KVB zaradi ateroskleroze (kaskada, označena z rdečimi puščicami na sliki):

• Izogibanje uživanju tobaka in alkohola.
• Zadostna raven telesne aktivnosti ( sprehod , fitnes)
• zdrava prehrana in zvok, globok spanec .
• Nadzor telesne teže, odsotnost debelosti in prekomerne telesne teže.
• Nadzor krvnega tlaka (BP spodaj 140/90 mmHg st).
• Nadzor ravni holesterola v krvi raven skupnega holesterola v krvi je pod 5 mmol / l).
• Nadzor glukoze v krvi ( raven glukoze v krvi na tešče ni višja od 6,1 mmol/l).
• Kontrola psiho-čustvenega stanja (premagovanje stresa, Indeks srčne napetosti Bayevsky od 30 do 200).

Kasneje je bila predlagana "hipertenzivna kaskada" CSC, pri kateri imata osrednjo vlogo hipertenzija in hipertenzivna poškodba srca, ki v končni fazi vodi do razvoja ireverzibilnih terminalnih sprememb, ki zaobidejo več stopenj klasičnega kontinuuma hkrati (označeno s črnimi puščicami). na sliki).

SSC vam omogoča, da jasno vidite, kako se bodo dogodki razvijali, če ne ukrepate za preprečevanje KVB in izboljšanje telesa. Poleg tega lahko natančno ugotovite, v kateri fazi je bolnik, odvisno od prisotnosti bolezni. In kar je najpomembneje, kaj je treba storiti, da ne bi šli na naslednjo raven. Poskusite nekako upočasniti "gibanje v smeri puščic" in morda "vrnite se za korak navzdol." Tukaj igra odločilno vlogo

za citiranje: Podzolkov V.I., Osadchiy K.K. Srčno-žilni kontinuum: ali lahko zaviralci ACE prekinejo začaran krog? // RMJ. 2008. št.17. S. 1102

Bolezni srca in ožilja (KVB) ostajajo vodilni vzrok smrti v sodobnem svetu, ki letno zahtevajo več kot 17 milijonov življenj, predvsem zaradi razvoja miokardnega infarkta s smrtnim izidom (MI) in možganske kapi.

Razvoj družbeno najpomembnejših KVB, ki temeljijo na napredovanju ateroskleroze z nadaljnjim pojavom njenih zapletov, je v zadnjih 15 letih obravnavan s stališča »srčno-žilnega kontinuuma«. Ta koncept, ki sta ga leta 1991 prvič izrazila V. Dzau in E. Braunwald, danes ni postal le splošno priznan, ampak je pravzaprav temelj, na katerem temelji naše razumevanje razvoja najpomembnejših KVB. Srčno-žilni kontinuum je neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v srčno-žilnem sistemu od izpostavljenosti dejavnikom tveganja, preko postopnega nastanka in napredovanja KVB do razvoja terminalne srčne bolezni in smrti. Kasneje je bila predlagana »hipertenzivna kaskada« kardiovaskularnega kontinuuma, pri kateri osrednjo vlogo igrata lastna arterijska hipertenzija (AH) in hipertenzivna okvara srca, ki sčasoma vodi v razvoj ireverzibilnih terminalnih sprememb, ki mimo več stopenj klasičnega kontinuum naenkrat (slika 1).

Neprekinjena veriga medsebojno povezanih sprememb v zgradbi in delovanju več organov in sistemov telesa hkrati v kontinuumu kaže na prisotnost skupnih patofizioloških procesov, mehanizmov za razvoj in napredovanje okvare organov. V bistvu je vso raznolikost takšnih mehanizmov mogoče zmanjšati na genetske, hemodinamske in nevrohumoralne dejavnike. Med slednjimi ima ena osrednjih vlog aktivacija renin-angiotenzin-aldosteronskega sistema (RAAS), ki ga lahko zasledimo na skoraj vseh stopnjah kardiovaskularnega kontinuuma.

Zgodovina preučevanja RAAS sega v leto 1898, ko sta finski fiziolog Tigelstedt in njegov študent Bergman izolirala prvo komponento RAAS, renin, iz ledvičnega tkiva, pri čemer še ni slutila, kakšno vlogo bo to dejstvo imelo pri razvoju patofiziologije, medicine. , in farmakologija v 20. stoletju. Toda šele danes, več kot sto let pozneje, postaja osrednja vloga RAAS in angiotenzina II vedno bolj jasna ne le pri homeostatski regulaciji krvnega tlaka (BP), perfuziji tkiva, ravnotežju tekočin in elektrolitov, temveč tudi v niz patoloških procesov. Sodobne ideje o komponentah RAAS so prikazane na sliki 2.

RAAS je edinstven regulativni sistem, v katerem se aktivni efektor angiotenzin II (Ang II) proizvaja v medceličnem prostoru z zaporednim proteolitičnim cepljenjem njegovih predhodnikov.

Predhodnik Ang II je angiotenzinogen (Ang) – biološko inerten globulin, ki se sintetizira predvsem v jetrih (ekspresijo mRNA Ang so zaznali tudi v ledvicah, srcu, možganih, krvnih žilah, nadledvičnih žlezah, jajčnikih, posteljici in maščobnem tkivu). Koncentracija Ang v krvi je praktično stabilna. Renin, ki je kisla proteaza, se sprošča v kri preko jukstaglomerularnega aparata ledvic v obliki prohormona - prorenina, ki predstavlja do 70-90 % vsega imunoreaktivnega renina v krvni plazmi. Nedavno so bili opisani receptorji za prorenin in njihova vloga se razjasni. Renin lahko sproščajo tudi nekatera druga tkiva (možgani, srce, krvne žile). Renin deluje na Ang in od njega odcepi več terminalnih fragmentov, kar vodi do tvorbe angiotenzina I (Ang I) ali Ang-(1-10). Prav ta proces omejuje hitrost v celotni kaskadi nastajanja aktivnih metabolitov RAAS. Ang I je biološko aktiven in lahko deluje kot vazokonstriktor. Encim za angiotenzin konvertazo (ACE) je eksopeptidaza, lokalizirana na membranah različnih celic (endotelijskih celic, epitelijskih celic proksimalnih ledvičnih tubulov, nevroepitelijskih celic) in v določeni količini v krvni plazmi. ACE odcepi končni dipeptid iz Ang I in pretvori Ang I v angiotenzin II (Ang II) ali Ang-(1-8), glavni efektor RAAS. Poleg tega ACE presnavlja bradikinin in kalikrein v neaktivne presnovke.

Pod vplivom endopeptidaz, ki jih najdemo v možganih in ledvicah, nastaneta Ang III in Ang IV iz Ang II. Slednji verjetno deluje v možganih v povezavi z Ang II in prispeva k zvišanju krvnega tlaka (BP).

Relativno nedavno je bil izoliran nov encim iz razreda endopeptidaz, imenovan ACE2. Za razliko od ACE ne pretvori Ang I v Ang II in ga zaviralci ACE (zaviralci ACE) ne zavirajo. Pod vplivom ACE2 nastane biološko neaktiven Ang-(1-9) iz Ang I, medtem ko Ang-(1-7) nastane pod delovanjem tkivno specifičnih endopeptidaz in iz Ang II s sodelovanjem ACE2. Ang-(1-7) se lahko s sodelovanjem ACE dodatno presnovi v Ang-(1-5), katerega biološka aktivnost še ni razjasnjena. Učinki Ang-(1-7) vključujejo vazodilatacijo, povečano diurezo in natriurezo, antitrofično delovanje, ki se uresniči s stimulacijo bodisi specifičnih receptorjev bodisi MAS-β. Stimulacija slednjega vodi do povečanja proizvodnje NO in prostaciklina. Danes Ang-(1-7) velja za naravni zaviralec ACE. Očitno je Ang-(1-7) ena od komponent povratnih informacij znotraj RAAS, ki ima nasproten učinek kot Ang II. Tako se vzdržuje določeno ravnovesje med presorskimi/trofičnimi učinki Ang II in depresornimi/atrofičnimi učinki Ang-(1-7).

Glavni efektor RAAS je Ang II, katerega delovanje se izvaja preko specifičnih angiotenzinskih receptorjev (AT-r). Do danes so bili identificirani 4 podtipi AT-r. AT je največjega pomena 1, s stimulacijo katerega se uresniči večina tako fizioloških kot patofizioloških učinkov Ang II (tabela 1).

AT 1 lokaliziran v krvnih žilah, srcu, ledvicah, nadledvičnih žlezah, jetrih, možganih in pljučih. AT 2. so široko zastopane v možganih, ledvicah in drugih tkivih ploda, njihovo število v poporodnem obdobju se močno zmanjša. Vendar pa AT 2, v vi-di-mo-mu igrajo protiregulativno vlogo v zvezi z AT 1. (Tabela 1), kar potrjuje med njihovo blokado specifični antagonist PD 123319. Funkcije AT 3 ni raziskana, in AT stimulacija 4-r Ang II, Ang III in Ang IV modulirajo sintezo inhibitorja aktivatorja plazminogena (PAI-1). V zadnjem času so bili identificirani tudi specifični proreninski receptorji, njihova vloga pa se še ugotavlja. Poskus pokaže njihovo vlogo pri razvoju diabetične nefropatije.

Izolacija komponent RAAS iz obtočne krvi in ​​različnih tkiv (srce, ledvice, možgani, nadledvične žleze, maščobno tkivo itd.) je omogočila oblikovanje koncepta prisotnosti dveh delov sistema - krožečega RAAS in tkivnega RAAS. V okviru tkivnega RAAS (predvsem ledvic in srca) so bile ugotovljene alternativne poti za nastanek Ang II brez sodelovanja ACE pod vplivom kimaz, katepsina G in kalikreinu podobnih encimov.

Stališča o mestu RAAS pri uravnavanju funkcij človeškega telesa v normalnih in patoloških stanjih so bila večkrat revidirana. Danes je očitno, da RAAS ni le najpomembnejši regulativni sistem, ampak ima tudi osrednjo vlogo pri številnih patoloških procesih v različnih človeških tkivih in organih. Izrazite spremembe aktivnosti RAAS (tako aktivacija kot supresija) so bile ugotovljene pri več kot 30 nozologijah in sindromih.

V poskusih in vitro, v živalskih modelih in vivo in študije pri ljudeh so dokazale vlogo RAAS (predvsem aktivacije njegove tkivne povezave) pri razvoju esencialne in sekundarne hipertenzije, endotelijske disfunkcije, preoblikovanja arterij in ateroskleroze, hipertrofije levega prekata (LVH), miokardne ishemije, preoblikovanja srca po MI, CHF, diabetična in nediabetična nefropatija, kronična ledvična odpoved (CRF) (tabela 2).

V to smer, patofiziološko vlogo RAAS je mogoče zaslediti na vseh stopnjah srčno-žilnega in ledvičnega kontinuuma .

Danes v zdravnikovem arzenalu obstajajo tri skupine zdravil, ki lahko blokirajo delovanje RAAS - zaviralci ACE, zaviralci AT 1 angiotenzinske receptorje (ARB), neposredni zaviralec renina (aleskiren).

Prva zdravila, ki blokirajo RAAS, so bili zaviralci ACE, katerih razvoj se je začel v 60. letih XX stoletja, prvi nepeptidni zaviralec ACE kaptopril pa je bil sintetiziran leta 1975. Do danes so zaviralci ACE najpomembnejši razred zdravil. ki se uporabljajo v kardiologiji in so zaradi dokazane sposobnosti izboljšanja prognoze pri številnih srčno-žilnih in ledvičnih boleznih uvrščena v skupino, imenovana zdravila za reševanje življenja.

Mehanizem delovanja zaviralcev ACE je kompetitivna supresija ACE, kar po eni strani vodi do zmanjšanja tvorbe Ang II, glavnega efektorja RAAS, po drugi strani pa zmanjša razgradnjo bradikinin, kalikrein, snov P. To povzroča farmakološki učinki zaviralcev ACE : zmanjšan žilni upor, izboljšano delovanje endotelija, antiproliferativni učinek, učinek na koagulacijski sistem krvi, izboljšano delovanje ledvic.

Mehanizem delovanja in glavni farmakološki učinki so enaki za celoten razred zaviralcev ACE. Lahko pa je pomembna izbira določenega zdravila zaviralca ACE za zdravljenje določenega bolnika. Zaviralci ACE so heterogena skupina zdravil, ki se med seboj razlikujejo tako po kemični strukturi, farmakokinetiki in farmakodinamiki kot tudi po prisotnosti baze dokazov za uporabo pri različnih indikacijah. Pomembno je razumeti, da čeprav se sposobnost zaviralcev ACE, da znižajo krvni tlak in upočasnijo napredovanje CHF, obravnavajo kot učinke razreda, mnogih organoprotektivnih učinkov posameznih zaviralcev ACE ni mogoče prenesti na celoten razred zdravil s stališča. medicine, ki temelji na dokazih.

Zaviralci ACE se razlikujejo po kemični strukturi (prisotnost sulfhidrilne skupine itd.), presnovnih značilnostih (prisotnost učinka prvega prehoda skozi jetra), izločanju iz telesa (samo preko ledvic ali preko ledvic skupaj z jetra), specifičnost tkiva (zmožnost blokiranja tkivnega RAAS) in trajanje delovanja (tabela 3).

Eden najbolj raziskanih zaviralcev ACE za širok spekter indikacij je ramipril (Tritace ® ). Za zdravilo je značilna visoka lipofilnost (za skoraj 20-krat boljša od enalaprila), tkivna specifičnost (boljša od enalaprila za 3-10-krat, odvisno od tkiva), dolga razpolovna doba, kar omogoča uporabo enkrat na dan. Posebej pomembno je omeniti, da je baza dokazov za uporabo ramiprila pri KVB, ki temelji na rezultatih RCT s trdimi končnimi točkami, daleč največja med vsemi zaviralci ACE.

Antihipertenzivno učinkovitost in varnost ramiprila so ocenili v veliki, odprti študiji. NEGA izvajajo v realni klinični praksi. Preskušanje je vključevalo 11100 bolnikov z AH stadija I-II, učinkovitost zdravljenja je bila ocenjena pri 8261 bolnikih. Ramipril so dajali kot monoterapijo v odmerku 2,5 do 10 mg/dan. Po 8 tednih zdravljenja je prišlo do pomembnega znižanja tako SBP kot DBP v povprečju za 13 %, ta učinek pa so opazili tudi v skupini bolnikov z izolirano sistolično AH (ISAH). Stopnja odziva na zdravljenje (doseganje ciljnega BP pod 140 in 90 mm Hg ali zmanjšanje DBP > 10 mm Hg ali zmanjšanje SBP > 20 mm Hg z ISAH) je bila več kot 85 v sistolično-diastolični skupini AH %, in v ISAH skupina več kot 70%. Število neželenih učinkov med terapijo, ocenjeno na 11100 bolnikov, je bilo majhno, pogostnost kašlja ni presegla 3%.

Številne študije so pokazale, da lahko zaviralci ACE povzročijo regresijo LVH, ta učinek pa ni posledica le znižanja krvnega tlaka, temveč tudi dejanske blokade RAAS.

Metaanalize RCT, ki raziskujejo sposobnost različnih razredov antihipertenzivnih zdravil, da povzročijo regresijo LVH, so prav tako odkrile prednosti zaviralcev ACE pred drugimi zdravili.

Sposobnost ramiprila za zmanjšanje resnosti LVH so proučevali v dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT HYCAR . Med študijo so 115 hipertenzivnim bolnikom predpisali ramipril v odmerkih 1,25 mg/dan. in 5 mg/dan ali placebo. Po 6 mesecih se je masa miokarda LV pomembno povečala v skupini s placebom in znatno zmanjšala v skupinah, ki so prejemale ramipril. Največje zmanjšanje je bilo v skupini, ki je prejemala ramipril 5 mg/dan. . V odprtem, multicentričnem, slepem RCT DIRKA pri 193 bolnikih z AH I-II čl. primerjali učinke ramiprila in atenolola na ravni krvnega tlaka in miokardno maso LV, ocenjene z ehokardiografijo. Ramipril je bil predpisan v odmerku 2,5 mg/dan, atenolol v odmerku 50 mg/dan. sledi možnost podvojitve odmerka po 2 tednih. Trajanje testa je bilo 6 mesecev. Posledično je bilo ugotovljeno, da sta tako ramipril kot atenolol znatno zmanjšala tako SBP kot DBP in to v enaki meri. Vendar pa je bilo znatno zmanjšanje indeksa miokardne mase LV opaženo le v skupini, ki je prejemala ramipril.

Pomemben mejnik v študiji možnosti zaviralcev ACE pri preprečevanju zapletov pri bolnikih z visokim tveganjem je bil velik RCT UPANJE (Evalvacija preprečevanja srčnega izida). Namen študije je bil oceniti možnost zmanjšanja obolevnosti in umrljivosti zaradi KVB pri bolnikih z visokim tveganjem pod vplivom dveh strategij zdravljenja: zaviralcev ACE ramiprila in vitamina E. Ta dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija s faktorsko zasnovo je vključevala 9541 bolnikov z visokim tveganjem za srčno-žilne bolezni zapleti zaradi starosti (>55 let), prisotnost srčno-žilnih bolezni ali sladkorne bolezni v kombinaciji z žilnimi boleznimi ali dejavniki tveganja (hipertenzija, kajenje, dislipidemija). Značilnosti populacije bolnikov, vključenih v študijo, so odsotnost disfunkcije LV in CHF, nizek srednji izhodiščni krvni tlak (139 in 79 mm Hg), čeprav je imela skoraj polovica vključenih v študijo hipertenzijo, uporaba drugih zdravil. zdravila, ki lahko vplivajo na rezultate zdravljenja. Tako je 76% bolnikov prejemalo antiagregacijske pripravke (predvsem acetilsalicilno kislino (ASA)), 45% - kalcijeve antagoniste, 40% - zaviralce β-adrenergikov, 30% - zdravila za zniževanje lipidov, 15% - diuretike. Med študijo se je pogostnost uporabe zdravil za zniževanje lipidov, β-blokatorjev in diuretikov povečala, kalcijevi antagonisti pa zmanjšali za 5 %. Začetno nizke vrednosti krvnega tlaka v študijski populaciji so razložene prav s široko uporabo antihipertenzivnih zdravil. Ramipril so dajali z odmerkom 2,5 mg/dan, čemur je sledila titracija na 10 mg/dan. Največji odmerek do konca prvega leta študije je prejelo 82% bolnikov, do konca študije (4,5 leta) pa 65% bolnikov. Primarna končna točka študije je bila kombinacija srčno-žilne smrti, neusodnega MI in neusodne možganske kapi.

Študija HOPE je bila predčasno (šest mesecev prej) prekinjena zaradi jasnih koristi ramiprila pred vitaminom E. Učinkovitost slednjega se ni razlikovala od placeba. Pogostnost doseganja primarne končne točke v skupini, ki je prejemala ramipril, je bila 14 % v primerjavi s 17,8 % v skupini s placebom, kar ustreza relativnemu zmanjšanju tveganja za 22 % (p<0,001). Относительный риск развития отдельных компонентов первичной конечной точки также снизился: инсульта на 32%, ИМ на 20%, сердечно-сосудистой смерти на 26%. Применение рамиприла обеспечило также достоверное снижение риска развития ХСН (на 23%) и проведения процедур реваскуляризации (на 15%). Важнейшим результатом исследования НОРЕ стало снижение под влиянием рамиприла общей смертности на 16% (р=0,005), причем кривые Капла-на-Майе-ра разошлись уже к первому году и продолжали расходиться до конца исследования.

Rezultati študije niso bili odvisni od uporabe drugih zdravil in so bili pomembni za različne podskupine (s sladkorno boleznijo, hipertenzijo, predhodnimi žilnimi lezijami, moškimi in ženskami).

Glede na uporabo ramiprila je bila incidenca novih primerov sladkorne bolezni za 33 % nižja kot v ozadju placeba.

Pomembna ugotovitev študije HOPE je bila, da je bilo zmanjšanje končnih točk veliko bolj izrazito, kot je bilo pričakovano pri znižanju krvnega tlaka. To pomeni, da so zaščitni učinki ramiprila očitno presegli njegov antihipertenzivni učinek. To je pokazalo, da je ramipril aktivno vplival na procese vaskularnega preoblikovanja in aterogeneze.

Pri živalih so dokazali sposobnost zaviralcev ACE, da zavirajo razvoj ateroskleroze. Vendar pa so študije na ljudeh prinesle nasprotujoče si rezultate. Med vsemi zaviralci ACE testirani na možnost zaviranja aterogeneze in vivo, največja baza dokazov je bila zbrana za ramipril in perindopril. Kot del testa HORE podštudija VARNO , ki je ocenil sposobnost ramiprila, da upočasni napredovanje ateroskleroze pri 753 bolnikih. Glede na uporabo visokega odmerka ramiprila (10 mg / dan) so opazili 37-odstotno upočasnitev napredovanja ateroskleroze v karotidni arteriji v primerjavi s placebom, merjeno s povečanjem debeline intime. / medijski kompleks (IMC). V skupini z nizkimi odmerki ramiprila (2,5 mg/dan) je bila tudi debelina IMT manjša kot v skupini s placebom, vendar razlike niso bile pomembne. Tako lahko štejemo, da je antiaterogeni učinek ramiprila dokazan, vendar ga je treba obravnavati kot odvisno od odmerka.

Zdi se, da antiaterogeni učinek ramiprila v študiji SECURE predstavlja velik del učinkovitosti zdravila pri sekundarnem preprečevanju KVB, kot je prepričljivo dokazala študija HOPE.

Nadaljevanje študije HOPE je bil projekt NORE-TUDI , namenjen oceni, ali se sposobnost ramiprila za zmanjšanje števila neželenih srčno-žilnih dogodkov in novih primerov sladkorne bolezni pri bolnikih z visokim tveganjem ohranja skozi čas. Študija je vključevala 4528 bolnikov iz študije HOPE, ki so bodisi nadaljevali z jemanjem ramiprila 10 mg/dan. odprto ali prešlo na ramipril po placebu. Do konca obdobja spremljanja (2,6 leta) je prišlo do nadaljnjega pomembnega zmanjšanja relativnega tveganja primarne končne točke za 17 %, MI za 19 %, revaskularizacijskih postopkov za 16 % in novih primerov DM za 34 %. Zmanjšanje relativnega tveganja za neželene dogodke so opazili pri različnih podskupinah bolnikov, vključno z nizkim, srednjim in visokim tveganjem. Tako je bilo dokazano, da zaščitni učinki ramiprila ne trajajo le skozi čas, ampak je njihova resnost bistveno večja kot je bilo prikazano v študiji HOPE.

Uporaba ramiprila pri miokardnem infarktu, zapletenem zaradi razvoja srčnega popuščanja, so proučevali v velikem, dvojno slepem, s placebom kontroliranem RCT AIRE . Preskušanje je vključevalo 2006 bolnikov s potrjenim MI in simptomi srčnega popuščanja. Ramipril je bil predpisan v odmerku 5 mg/dan, začenši od 3. do 10. dne bolezni, čemur je sledila titracija na 10 mg/dan. v roku 2 dni. Primarni cilj je bila skupna umrljivost, sekundarni pa neželeni srčno-žilni dogodki (smrt, ponovni infarkt, možganska kap, napredovanje srčnega popuščanja). Povprečno trajanje študije je 15 mesecev. (najmanj 6 mesecev). 59 % bolnikov v skupini z ramiprilom je bilo podvrženih trombolizi, 77 % je jemalo ASA, 25 % - zaviralce beta, 56 % - nitrate. Uporaba ramiprila je zagotovila znatno zmanjšanje celotne umrljivosti za 27 %, kar je postalo očitno po 30 dneh zdravljenja. Relativno tveganje sekundarnih končnih točk se je znatno zmanjšalo za 19 %. Hkrati so se krivulje preživetja še naprej razlikovale skozi celotno študijo (do 30 mesecev). Učinek ramiprila se je ohranil pri različnih podskupinah bolnikov (moški in ženske, s hipertenzijo in brez nje itd.). Pogostnost ukinitve zdravila se ni bistveno razlikovala od pogostosti ukinitve placeba.

nadaljevanje AIRE je bila študija AIREX , katerega namen je bil oceniti učinkovitost dolgotrajne (5 let) terapije z ramiprilom pri bolnikih z miokardnim infarktom s simptomi srčnega popuščanja. Preskušanje je vključevalo 603 bolnike iz študije AIRE, ki so še naprej prejemali ramipril ali placebo. Povprečno trajanje zdravljenja je 59 mesecev. (najmanj 42 mesecev). Posledično je bila do 59. meseca absolutna stopnja preživetja v skupini z ramiprilom višja za 11,4 %, kar ustreza pomembnemu zmanjšanju relativnega tveganja smrti za 36 %. Povprečno podaljšanje pričakovane življenjske dobe v skupini, ki je prejemala ramipril, je bilo 1,45 g. Posledično ni bila le ponovno potrjena visoka učinkovitost zdravila pri tej skupini bolnikov in njegovo vzdrževanje skozi čas. Prav tako je bilo sklenjeno, da je treba "zdravljenje s 5 mg ramiprila dvakrat na dan po akutnem miokardnem infarktu, ko se je začelo, nadaljevati za nedoločen čas."

Ugoden učinek ramiprila na preživetje starejših bolnikov z miokardnim infarktom je pokazala kanadska retrospektivna študija, ki je vključevala 7512 bolnikov, starejših od 65 let, ki so po odpustu iz bolnišnice prejemali različne zaviralce ACE. Posledično je ramipril po vplivu na preživetje v prvem letu bistveno boljši od enalaprila, fozinoprila, kaptoprila, kinaprila in lizinoprila.

Zanimivi primerjalni podatki so bili pridobljeni pri analizi izidov pri bolnikih, vključenih v register MITRA Plus . Med 14608 bolniki z MI z elevacijo ST jih je 4,7 % prejemalo ramipril, 39,0 % - druge zaviralce ACE, 56,3 % - ni prejemalo zaviralcev ACE. V primerjavi z zdravljenjem z zaviralci ACE in, kar je najpomembneje, v primerjavi z drugimi zaviralci ACE, je zdravljenje z ramiprilom zagotovilo bistveno nižje stopnje bolnišnične umrljivosti in pojavnost neželenih kardiovaskularnih in možganskih dogodkov. Vendar pa ni bilo razlike med zaviralci ACE v incidenci srčnega popuščanja.

Zanimivi podatki, pridobljeni iz dvojno slepe, s placebom kontrolirane študije DIAB-HYCAR , ki je ovrednotila učinek nizkih odmerkov ramiprila (1,25 mg/dan) na pojavnost srčno-žilnih in ledvičnih zapletov pri 4912 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nefropatijo, ki se kaže z mikroalbuminurijo ali proteinurijo. Uporaba zdravila v tako majhnem odmerku je prispevala k določenemu znižanju krvnega tlaka in zmanjšanju izločanja beljakovin z urinom, vendar ni povzročila pomembnega zmanjšanja srčno-žilnih ali ledvičnih končnih točk. Ta rezultat še enkrat poudarja, da se koristni učinki ramiprila uresničujejo pri ustreznih odmerkih 10 mg/dan.

Največje primerjalno RCT, ki je bilo nedavno zaključeno NA TARČI , ki je primerjal preprečevanje zapletov pri bolnikih s KVB ali DM brez srčnega popuščanja po treh režimih: zaviralci ACE, ARB in kombinacija zaviralci ACE + ARB. Študija je vključevala 25.620 bolnikov s koronarno arterijsko boleznijo, periferno žilno boleznijo, cerebrovaskularno boleznijo ali sladkorno boleznijo. Na začetku je imelo 89 % bolnikov KVB, 69 % hipertenzijo in 38 % DM. Ko so bili vključeni v študijo, je 80,9 % bolnikov jemalo antitrombocitna zdravila, 61,6 % - statine, 56,9 % - zaviralce β-blokatorjev, 28,0 % - diuretike. Bolniki so bili randomizirani v tri skupine: jemali ramipril v odmerku 10 mg/dan. (n=8502) jemanje telmisartana v odmerku 80 mg/dan. (n=8542) in jemanje kombinacije ramiprila s telmisartanom (n=8502). Obdobje spremljanja je bilo 56 mesecev.

Primarna sestavljena končna točka KVB, MI, možganska kap ali hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja je povzročila 16,5 % bolnikov v skupini, ki je prejemala ramipril, 16,7 % v skupini, ki je prejemala telmisartan, in 16,3 % v skupini, ki je prejemala kombinacijo. To pomeni, da ni bilo razlike med monoterapijo z ramiprilom, monoterapijo s telmisartanom in kombinirano terapijo z obema zdraviloma. Incidenca posameznih neželenih izidov, vključenih v sestavljeni kazalnik, in skupna umrljivost se prav tako nista bistveno razlikovali. Hkrati so v skupini, ki je prejemala kombinirano zdravljenje, pogosteje opazili poslabšanje ledvične funkcije: relativno tveganje za razvoj CRF je bilo 1,33 (p<0,001) .

Tako ta največja primerjalna študija ni pokazala nobene koristi od ARB v primerjavi s konvencionalnim zdravljenjem z zaviralci ACE pri bolnikih s KVB in DM, z izjemo nekoliko nižje incidence angioedema. Pravzaprav je telmisartan v odmerku 80 mg / dan. zagotavlja 94 % učinkovitosti ramiprila v odmerku 10 mg / dan, ugotovljeno v študiji HOPE. Ti podatki so skladni z rezultati raziskave RCT VALIANT, v kateri učinek valsartana prav tako ni presegel učinka kaptoprila.

Vse to je omogočilo J.McMurrayju v uvodniku New England Journal of Medicine kažejo, da ker ARB po učinkovitosti niso boljši od tradicionalnih zaviralcev ACE, ampak so bistveno dražji, je njihov obseg omejen predvsem na primere intolerance na zaviralce ACE zaradi kašlja.

Rezultati študije ONTARGET so velikega znanstvenega pomena, ne le v praktičnem smislu. Ponovno opozarjajo na predlagano vlogo bradikinina pri zagotavljanju klinične učinkovitosti zdravil, ki blokirajo RAAS. In čeprav zaviralci ACE ne blokirajo popolnoma tvorbe Ang II, za razliko od ARB, zmanjšajo razgradnjo bradikinina v neaktivne presnovke.

Tako razpoložljiva RCT z ramiprilom kažejo, da zdravilo pozitivno vpliva na končne točke, vključno s splošno umrljivostjo, pri različnih KVB. Pravzaprav to omogoča zagotavljanje zaščite organov na različnih stopnjah kardiovaskularnega (vključno s hipertenzivno kaskado) kontinuuma, od izpostavljenosti dejavnikom tveganja (predvsem AH in DM) do terminalne poškodbe organov (CHF). Hkrati je treba poudariti pomen izbire pravega odmerka zdravila in potrebo po dolgotrajnem, pogosto vseživljenjskem zdravljenju.

Literatura
1. Ezzati M, Hoorn SV, Rodgers A, et al. 2003. Ocene globalnih in regionalnih potencialnih koristi za zdravje zaradi zmanjšanja več glavnih dejavnikov tveganja. Lancet, 362:271-80.
2. Dzau V, Braunwald E. Rešena in nerešena vprašanja pri preprečevanju in zdravljenju bolezni koronarnih arterij: izjava o soglasju delavnice. Am Heart J. 1991 Apr; 121 (4 Pt 1): 1244-63.
3. Victor J. Dzau, Elliott M. Antman, Henry R. Black et al. Potrjeni kontinuum bolezni srca in ožilja: klinični dokazi izboljšanih rezultatov bolnikov: I. del: Patofiziologija in dokazi kliničnega preskušanja (dejavniki tveganja zaradi stabilne koronarne arterijske bolezni). cirkulacijo. 2006, 19. december;114(25):2850-70.
4. V. I. Podzolkov, V. A. Bulatov. miokard. Nefron. Pogled skozi prizmo razvoja arterijske hipertenzije. RMJ 2008, 16(11): 1517-1523.
5. Morgan L, Broughton PF, Kalsheker N. Angiotenzinogen: molekularna biologija, biokemija in fiziologija. Int J Biochem Cell Biol. 1996; 28: 1211-22.
6. Carey RM, Siragy HM. Na novo priznane komponente sistema renin-angiotenzin: možne vloge pri kardiovaskularni in ledvični regulaciji. Endocr Rev. 2003; 24: 261-71.
7. Reudelhuber TL. Sistem renin-angiotenzin: peptidi in encimi, ki presegajo angiotenzin II. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2005;14:155-59.
8. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. Nova karboksipeptidaza, povezana z encimom za angiotenzin konvertazo (ACE2), pretvori angiotenzin I v angiotenzin 1-9. Circ Res. 2000, sep. 1;87(5):E1-9.
9. Tallant EA, Ferrario CM, Gallagher PE. Angiotenzin-(1-7) zavira rast srčnih miocitov z aktivacijo mas receptorja. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 289: H1560-H1566.
10. Stanton A. Terapevtski potencial zaviralcev renina pri obvladovanju srčno-žilnih motenj. Am J Srčno-žilna zdravila. 2003;3:389-94.
11. Ichihara A, Hayashi M, Kaneshiro Y, et al. Inhibicija diabetične nefropatije s peptidom za vabo, ki ustreza regiji "ročaja" za neproteolitično aktivacijo prorenina. J Clin Invest. 2004;114:1128-35.
12. Phillips M.I. Tkivni sistem renin-angiotenzin. V: Izzo JL, Black HR, ur. Primer za hipertenzijo: osnove visokega krvnega tlaka. 2. izd. Baltimore, MD: Lippincott William & Wilkins; 1999: 23-24.
13. Paul M, Poyan Mehr A, Kreutz R. Fiziologija lokalnih sistemov renin-angiotenzin. Physiol Rev. 2006;86:747-803.
14. Lopez-Sendon J, Swedberg K, McMurray J, et al. Dokument o soglasju strokovnjakov o zaviralcih angiotenzinske konvertaze pri boleznih srca in ožilja. Delovna skupina za zaviralce ACE Evropskega kardiološkega združenja. Eur Heart J. 2004 avg;25(16):1454-70.
15. Kaplan NM. Študija CARE: postmarketinška ocena ramiprila pri 11.100 bolnikih. Raziskovalci Clinical Altace Real-World Efficacy (CARE). Clin Ther. 1996 julij-avg;18(4):658-70.
16. Dahlof B, Pennert K, Hansson L. Preobrat hipertrofije levega prekata pri hipertenzivnih bolnikih. Metaanaliza 109 študij zdravljenja. Am J Hypertens. 1992 februar; 5 (2): 95-110.
17. Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Preobrat hipertrofije levega prekata pri esencialni hipertenziji. Metaanaliza randomiziranih dvojno slepih študij. JAMA. 1996 15. maj; 275 (19): 1507-13.
18. Lievre M, Gueret P, Gayet C, et al. Remisija hipertrofije levega prekata z ramiprilom neodvisno od sprememb krvnega tlaka: študija HYCAR (srčna hipertrofija in ramipril)] Arch Mal Coeur Vaiss. 1995 Feb;88 Spec št. 2:35-42.
19. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Palu C, Muiesan ML, Zanchetti A. Zaviralec ACE ramipril je učinkovitejši od zaviralca beta atenolola pri zmanjševanju mase levega prekata pri hipertenziji. Rezultati študije RACE (kardioprotektivna ocena ramiprila) v imenu študijske skupine RACE. J Hipertenzija. november 1995; 13(11):1325-34.
20. Raziskovalci študije o preprečevanju srčnih izidov. Učinki inhibitorja angiotenzinske konvertaze ramiprila na smrt zaradi kardiovaskularnih vzrokov, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih z visokim tveganjem New Engl J Med 2000;342: 145-153.
21. Pitt B. Potencialna vloga zaviralcev angiotenzinske konvertaze pri zdravljenju ateroskleroze. Eur Heart J 1995; 16:49-54.
22. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibicija in ateroskleroza. Can J Physiol Pharmacol 2002; 80:354-9.
23. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, et al. Učinki ramiprila in vitamina E na aterosklerozo: študija za oceno sprememb karotidnega ultrazvoka pri bolnikih, zdravljenih z ramiprilom in vitaminom E (SECURE). cirkulacijo. 2001, 20. februar; 103 (7): 919-25.
24. Bosch J, Lonn E, Pogue J, Arnold JM, Dagenais GR, Yusuf S; HOPE/HOPE-TOO Študijski raziskovalci. Dolgoročni učinki ramiprila na srčno-žilne dogodke in sladkorno bolezen: rezultati razširitve študije HOPE. cirkulacijo. 2005 30. avgust; 112 (9): 1339-46.
25. Učinek ramiprila na umrljivost in obolevnost preživelih po akutnem miokardnem infarktu s kliničnimi znaki srčnega popuščanja. Raziskovalci študije o učinkovitosti ramiprila pri akutnem infarktu (AIRE). Lancet. 1993, 2. oktober; 342 (8875): 821-8.
26 Dvorana AS, Murray GD, Ball SG. Nadaljnja študija bolnikov, ki so naključno dodelili ramipril ali placebo za srčno popuščanje po akutnem miokardnem infarktu: študija AIRE Extension (AIREX). Učinkovitost ramiprila pri akutnem infarktu. Lancet. 1997 24. maj; 349 (9064): 1493-7.
27. Pilote L, Abrahamowicz M, Rodrigues E, Eisenberg MJ, Rahme E. Stopnje umrljivosti pri starejših bolnikih, ki jemljejo različne zaviralce angiotenzinske konvertaze po akutnem miokardnem infarktu: učinek razreda? Ann Intern Med. 2004, 20. julij; 141 (2): 102-12.
28 Wienbergen H, Schiele R, Gitt AK, et al. Vpliv ramiprila v primerjavi z drugimi zaviralci angiotenzinske konvertaze na izid neizbranih bolnikov z akutnim miokardnim infarktom z elevacijo ST. Am J Cardiol. 2002, 15. november; 90 (10): 1045-9.
29. Michel Marre, Michel Lievre, Gilles Chatellier, et al. v imenu raziskovalcev študije DIABHYCAR. Učinki nizkega odmerka ramiprila na srčno-žilne in ledvične izide pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in povečanim izločanjem albumina z urinom: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje (študija DIAB-HYCAR). BMJ 2004;328;495.
30. Preiskovalci ONTARGET. Telmisartan, ramipril ali oboje pri bolnikih z velikim tveganjem za žilne dogodke. N Eng J Med 2008;358:1547-1559
31. Pfeffer M, McMurray J, Velazquez E, et al. Valsartan, kaptopril ali oboje pri miokardnem infarktu, zapletenem zaradi srčnega popuščanja, disfunkcije levega prekata. N Eng J Med 2003;349:1893-1906
32. McMurray J. Zaviralci ACE pri bolezni srca in ožilja – nepremagljivi? N Eng J Med 2008;358:1615-1616