Načini za izboljšanje učinkovitosti intravezikalne kemoterapije pri površinskem raku mehurja (pregled literature). Študija učinkovitosti in primerjalna ocena adjuvantne intravezikalne imunoterapije z intronom a, adjuvantne intravezikalne kemoterapije z mit

Intravezikalna kemoterapija - tehnika zdravljenja raka Mehur, ki vključuje vnos zdravila za kemoterapijo neposredno v votlino mehurja in ne intravensko, kot pri standardni kemoterapiji raka.

Rak mehurja pri moških zaseda 5. mesto med vsemi onkopatologijami, pri ženskah - 11. mesto.

Vodilne klinike v Rusiji organizirajo učinkovito intravezikalno kemoterapijo z uporabo sodobnih medicinski pripravki. Za učinkovito zdravljenje V klinikah se ustvarijo udobni pogoji na visoki ravni, izvajamo individualni pristop, vključno s psihološko podporo našim pacientom. Izkušeni specialisti v vsakodnevno prakso aktivno uvajajo najsodobnejše in napredne metode zdravljenja, usmerjene v upočasnitev in zdravljenje onkopatologije ter zmanjševanje tveganja za nastanek stranski učinki.

Pri diagnosticirani tvorbi mehurja je prvi korak izvedba TURB (transuretralna resekcija tumorja mehurja). To se naredi za odstranitev glavnega tumorskega žarišča in pošiljanje tkiva na histološki pregled, da se diagnosticira vrsta rasti tumorja in določi nadaljnja taktika zdravljenja. Kljub izboljšanju kirurških tehnik pri zdravljenju raka sečnega mehurja se v večini primerov ni mogoče izogniti ponovitvi bolezni. Zlasti statistika kaže, da se pri 60-70% bolnikov po primarni pojavi ponovitev tumorja kirurško zdravljenje.

Tako intravezikalna kemoterapija raka sečnega mehurja poveča učinkovitost zdravljenja in zmanjša tveganje za ponovitev tumorja.

Uporaba intravezikalne kemoterapije

Zdravila se injicirajo neposredno v votlino mehurja, kar zagotavlja stik z malignimi celicami, kar povzroči njihovo smrt.

Za zagotovitev višje koncentracije kemoterapije v mehurju pred intravezikalno kemoterapijo bolnikom priporočamo:

• omejite vnos tekočine;


• zavrniti jemanje diuretikov in pijač.

Postopek vključuje:

• vstavitev sečničnega katetra v mehur;


• uvedba zdravila za kemoterapijo skozi sečnični kateter, čemur sledi odstranitev katetra;


• bolniku svetujemo, naj ne urinira priporočeni čas;


• Izločanje zdravila za kemoterapijo poteka naravno s samouriniranjem.

Intravezikalna kemoterapija raka sečnega mehurja se od intravenske kemoterapije razlikuje po tem, da:

• kemoterapevtsko zdravilo se praktično ne absorbira v kri;


• v zvezi s tem ni stranskih učinkov kemoterapije (izpadanje las, slabost, bruhanje).

Intravenska kemoterapija za rak mehurja

Tudi po radikalnem kirurškem zdravljenju v obsegu cistektomije (popolna odstranitev mehurja) obstaja nevarnost ponovitve bolezni. V nekaterih primerih, da bi povečali učinkovitost kirurškega zdravljenja in zmanjšali tveganje za ponovitev in napredovanje bolezni, sodobna onkourologija uporablja intravensko kemoterapijo pred in po kirurškem zdravljenju.

Prednosti kemoterapije pri raku mehurja

Vodilne klinike v Rusiji, partnerji ruskega zdravnika, nudijo kemoterapijo raka mehurja in imajo številne prednosti:

• zanesljivost in varnost kemoterapije (pred uporabo kemoterapevtskega zdravila se izvede obvezen postopek za njegovo preverjanje po posebnem protokolu);


• uporaba kemoterapevtskih zdravil nove generacije (uporaba inovativnih tehnik z uporabo najsodobnejših kemoterapevtskih zdravil in režimov zdravljenja, ki kažejo najboljši rezultat);


• "ciljna terapija" (zagotavlja učinek kemoterapevtskega zdravila neposredno na tumorsko žarišče);


• uporaba »pokrivalnih zdravil« (našim bolnikom je predpisana sočasna terapija, ki zmanjša stranske učinke glavne kemoterapije).

Kemoterapija raka sečnega mehurja se najpogosteje uporablja v kombinaciji s kirurškim zdravljenjem. To je posledica dejstva, da se maligni tumorji tega organa v 80% primerov odkrijejo na zgodnjih fazah, zato je možna njihova radikalna odstranitev. Uporaba kemoterapije izboljša rezultate zdravljenja in poveča preživetje.

Značilnosti kemoterapije pri raku mehurja

Kemoterapija tumorjev mehurja zmanjša stopnjo ponovitve po operaciji in ustavi napredovanje bolezni.

V specializiranih centrih se v večini primerov daje prednost kombinirano zdravljenje rak mehurja. Združuje operacijo (najpogosteje transuretralno resekcijo ali TUR), kemoterapijo in radioterapijo. Učinkovitost zdravljenja je odvisna od številnih dejavnikov, vključno z zgodnjo diagnozo, stadijem bolezni, splošnim stanjem bolnika, ustreznim režimom zdravljenja in stalnim spremljanjem za pravočasno odkrivanje recidivov.

Vrste kemoterapije

Za zdravljenje raka sečnega mehurja se uporabljajo naslednje vrste kemoterapije:

1. Intravezikalno. Uporablja se pri površinskih tumorjih po TUR, da preprečimo nastanek malignih žarišč v drugih delih telesa. Ta metoda zdravljenja se uporablja, ko se odkrije karcinom. Najpogostejša in učinkovita tehnika je intravezikalno dajanje cepiva BCG. Uporablja se v tečaju. Prvi odmerek se daje takoj po operaciji, naslednjih 6 sej se izvaja v tedenskih presledkih, nato pa je predpisana vzdrževalna terapija za 1-3 leta. Tečaj lahko znatno zmanjša tveganje za recidiv in izboljša kakovost življenja.
2. adjuvantna terapija. Izvaja se intravezikalno po radikalni odstranitvi tumorja. Za to je izbrana kombinacija 3-4 zdravil, ki se dajejo v zgodnjem pooperativnem obdobju, nato 6-8 krat na teden in nato v obliki vzdrževalnega zdravljenja do 3 leta. Uporabljajo se doksorubicin, mitomicin C, epirubicin, cisplatin, metotreksat.

Glavno merilo za izbiro zdravila je učinkovitost in manjša toksičnost v primerjavi z drugimi. Menijo, da mitomicin, ki spada v skupino protitumorskih antibiotikov in neposredno vpliva na proces delitve malignih celic, daje najboljše rezultate pri preprečevanju recidivov. Cisplatin se pogosteje uporablja za preprečevanje metastaz tumorja, zlasti po radikalni cistektomiji.

• neoadjuvantna terapija. Pred operacijo je predpisan za zmanjšanje volumna tumorja (njegove invazivne oblike, ki prerastejo v mišično plast) in ga prenesejo v operativno stanje. To izboljša prognozo kirurškega posega in preživetje bolnikov. Za takšno terapijo se uporabljajo različne kombinacije kemoterapevtskih zdravil.
  • Ustvarjeni so bili standardni režimi za neoadjuvantno kemoterapijo, kot so MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin, karboplatin), CMV (cisplatin, metotreksat, vinblastin), GC (gemcitabin, cisplatin). Žal so precej strupene, zato se nenehno dela na iskanju novih, manj strupenih zdravil, ki ne bodo dala nič manj zadovoljivih rezultatov. Vendar pa je uporaba takšnih režimov zdravljenja kirurški poseg precej pogosto omogoča izbiro operacije za ohranjanje organov, kar dodatno vpliva na kakovost življenja bolnikov.
  • Številne študije so dokazale koristi uporabe neoadjuvantne terapije: stopnja preživetja bolnikov se je povečala za skoraj 2-krat, število recidivov se je zmanjšalo.
• Paliativna oskrba. Predpisan je pri neoperabilnem, zlasti lokalno napredovalem raku mehurja. Uporabljajo se cisplatin, metotreksat, dosorubicin, vinblastin in gemcitabin v različnih kombinacijah. več kliničnih preskušanj potrdili, da je v tej situaciji režim gemcitabina + cisplatin manj strupen, hkrati pa ohranja učinkovitost. Takšna terapija zmanjša velikost tumorja in njegov toksični učinek na telo ter tako izboljša kakovost življenja bolnikov.

Pri izvajanju kemoterapije pri moških in ženskah se upošteva odziv tumorja na zdravljenje, po katerem se sprejme odločitev, da se izbrana shema nadaljuje ali spremeni v učinkovitejšo. Možni so naslednji odgovori:

1. Popoln odgovor je izginotje tumorskih formacij v 4 tednih.
2. Delni odziv - zmanjšanje celotne velikosti tumorja za 50% ali več od prvotne v 4 tednih.
3. Stabilizacija - ni napredovanja bolezni, vendar se velikost ni zmanjšala tako bistveno kot pri popolnem ali delnem odzivu.
4. Napredovanje - povečanje obstoječega tumorja, pojav novega žarišča ali zapleti, ki so neposredno povezani z boleznijo.

Analiza rezultatov kemoterapije je pokazala, da je učinkovitost v veliki meri odvisna od stopnje bolezni: večja kot je razširjenost tumorja, manj izrazit je učinek. Vpliva tudi na število tečajev. Z vsakim ponovljenim tečajem se poveča število popolnih in delnih odgovorov. Če v dveh tečajih ni odziva na zdravljenje, se kemoterapija običajno prekine.

Značilnosti in prednosti kemoterapije v Onkološkem centru "SM-Clinic"

Naši onkologi urologi preučujejo in sprejemajo napredne tuje izkušnje, mednarodne standarde zdravljenja. Shemo in odmerke za vsakega bolnika izbere lečeči zdravnik. Upoštevajo se diagnoza, splošno stanje, prisotnost sočasnih bolezni, učinkovitost zdravila, odziv tumorja na zdravljenje in individualna toleranca ter priporočila sorodnih strokovnjakov. Uporabljajo se že dokazana domača in tuja zdravila z minimalno toksičnostjo.

Načrt zdravljenja nujno vključuje vzdrževalno in razstrupljevalno terapijo. V prihodnosti se izvajajo rehabilitacijski ukrepi, namenjeni obnovi organov in sistemov, prizadetih med kemoterapijo. To še posebej velja za hematopoetski sistem, prebavila in ledvice, saj je večina neželenih učinkov povezana z njimi.

Kemoterapija raka mehurja pri moških in ženskah se izvaja v Onkološkem centru "SM-Clinic" po temeljitem pregledu, študiju rezultatov analiz in instrumentalnih študij, diagnozi in razjasnitvi. Možna je tako samostojno prijavo v center kot tudi v smeri drugih zdravstvenih ustanov.

Zdravljenje poteka ambulantno, v dnevni bolnišnici in po potrebi s 24 urnim nadzorom v bolnišnici onkourološkega oddelka. Hkrati se sestavi priročen urnik obiskov ob upoštevanju režima zdravljenja in želja pacienta.

Ponuja tudi nadaljnje vodenje pacienta z rednimi posvetovanji in kontrolnimi pregledi.

Kontraindikacije za kemoterapijo

Obstajajo številne kontraindikacije za kemoterapijo tumorjev mehurja. Tej vključujejo:

• Preobčutljivost za eno od zdravil, vključenih v protokol zdravljenja.
• Hude motnje v delovanju jeter in ledvic, ki jih ocenimo glede na rezultate predhodnih preiskav.
• Hude kronične bolezni.
• Nosečnost.

V tem primeru se izbere drugo zdravljenje ali pa se kemoterapija odloži, dokler se stanje ne izboljša (če je mogoče).

Za raka sečnega mehurja je lahko predpisana kemoterapija. Uporablja se v različnih situacijah:

• Pred ali po operaciji transuretralne resekcije (TUR) tumorja.
• V kombinaciji z radioterapijo kot alternativo operaciji.
• Če so pri raku mehurja že nastale metastaze.

Izvedena kemoterapija v zgodnjih fazah rak mehurja , popravlja učinek kirurškega posega in služi kot dodatek k operaciji resekcije tumorja.

Predpisana kemoterapija po TUR mehurja, je poklican pomožno sredstvo(neobvezno). Zasnovan je za uničenje malignih celic, ki lahko še ostanejo po operaciji. V tem primeru se zdravila za kemoterapijo injicirajo skozi kateter neposredno v mehur in tam pustijo 2-3 ure. Ta postopek se praviloma ponovi večkrat z intervalom enega tedna. Takšna kemoterapija zmanjša tveganje za ponovitev in ugodno vpliva na prognozo preživetja pri raku mehurja.

Kemoterapija pri raku mehurja je pred operacijo- se imenuje neoadjuvantno terapija. Zasnovan je tako, da zmanjša tumor in poenostavi operacijo oziroma jo načeloma omogoči.

Če je popolna odstranitev mehurja zaradi raka pozne faze iz enega ali drugega razloga je nemogoče (starost bolnika, prisotnost sočasnih bolezni, pacientova zavrnitev operacije itd.), potem lahko kombinacija radioterapije in kemoterapije služi kot alternativa. Včasih samo dodeljena radioterapijo.

Toda študije so pokazale, da je napoved za raka mehurja (to je, koliko časa bolniki živijo po zdravljenju) boljša pri tistih bolnikih, ki so prejeli radioterapijo v kombinaciji s kemoterapijo za tumor, ki je zrasel v mišično plast, vendar še ni metastaziral. .

Metastaze pri raku mehurja

V kasnejših fazah raka mehurja, ko je tumor tvoril metastaze, je predpisana sistemska kemoterapija. Pogosto je to edini način za podaljšanje bolnikovega življenja in izboljšanje njegove kakovosti življenja.

Za povečanje učinka kemoterapevtskih zdravil na maligne celice z metastazami raka na mehurju se uporabljajo kombinacije različnih zdravil. V primerjavi z monokemoterapijo (uporaba enega kemoterapevtskega zdravila) uporaba več zdravil poveča odziv na zdravljenje raka mehurja do 70 % in do 30 % bolnikov lahko upa na remisijo.

Za metastaze raka mehurja v Nemčiji se pretežno uporablja shema MVAC / MVEC:

• metotreksat
• + vinblastin
• +adriamicin (ali epirubicin)
• + cisplatin.

Uporablja se tudi nov razred spojin, taksani.

Preživetje raka mehurja - Napovedi

Seveda vse bolnike s takšno diagnozo skrbi vprašanje, kako dolgo živijo z rakom mehurja? Odgovor nanj je odvisen od stopnje, v kateri je rak odkrit, od pravilnosti izbrane terapije in drugih dejavnikov.

• Če se odkrije rak mehurja v zgodnjih fazah, potem so možnosti za ozdravitev precej velike. Glede na študije bolniki po zdravljenju živijo 10 let ali več.

• Pri pozne faze pri raku mehurja je odgovor na vprašanje, kako dolgo bodo bolniki živeli, v veliki meri odvisen od odziva telesa na uporabljeno zdravljenje, zlasti od odziva na kemoterapevtska zdravila. S pravilnim zdravljenjem lahko bolniki živijo tudi z metastazami, ki nastanejo 2 leti ali več.

Na splošno je v kasnejših fazah napoved pričakovane življenjske dobe pri raku mehurja ugodnejša kot v poznejših fazah drugih rakov.

Študijska shema

Uvod.

Poseben problem je zdravljenje površinskih tumorjev mehurja, torej tumorjev z invazijo ne globlje od sluznice (Ta, T je, T1 N0 M0). IN Zadnja leta Transuretralna resekcija mehurja (TUR) je postala glavna metoda zdravljenja površinskega raka mehurja, ki je praktično nadomestila druge metode kirurškega zdravljenja, ki ohranjajo organe. Vendar pa je stopnja ponovitve po TUR izjemno visoka (50-90%). Pojav recidivov je povezan z difuzno naravo neoplastičnih sprememb na sluznici mehurja, množico tumorskih klic, prisotnostjo nezaznavnih žarišč karcinoma in situ, povezanih s papilarnimi tumorji, in možnostjo implantacije tumorskih celic med operacijo. Poleg tega radikalna TUR včasih ni izvedljiva pri multicentrični rasti tumorja v prisotnosti rakavih mest in situ. Vsi ti dejavniki nas silijo v iskanje dodatnih metod zdravljenja in načinov za preprečevanje ponovitve raka mehurja z različnimi možnostmi intravezikalne terapije.

Intravezikalna uporaba zdravil proti raku zdravila je lahko terapevtsko, če se izvajajo instilacije za dosego regresije rezidualnih tumorjev po TUR in (ali) žarišč karcinoma in situ, in profilaktično v primerih, ko se zdravila dajejo po TUR, če ni vizualiziranih tumorjev in negativne citologije urina. Glede na naravo protitumorskih učinkovin je intravezikalna terapija razdeljena v 2 skupini: kemoterapija in imunoterapija. Idealno zdravilo za intravezikalno zdravljenje ali profilakso mora imeti 2 glavni lastnosti: visoko protitumorsko učinkovitost proti prehodnoceličnemu raku mehurja in minimalne lokalne in sistemske toksične stranske učinke, tako akutne kot kronične.

Do zdaj je najpogostejša metoda intravezikalne terapije površinskega raka mehurja citostatična terapija. Intravezikalna kemoterapija se uporablja že od leta 1961, veliko različnih zdravil je bilo uporabljenih kot instilacijska sredstva, vendar so se izkazala za učinkovita le 3 od njih: mitomicin, doksorubicin, tiofosfamid. Največjo uporabo v klinični praksi je našel mitomicin C. Tradicionalno se zdravilo daje tedensko v odmerku 30-40 mg 6-8 tednov, včasih se glavni obrok dopolni z mesečnimi vkapanji 6-12 mesecev. Po mnenju večine klinične raziskave adjuvantna intravezikalna kemoterapija z mitomicinom C bistveno zmanjša število recidivov v primerjavi s kontrolno skupino. Po mnenju različnih avtorjev je prednost profilaktične kemoterapije z mitomicinom C 7–33 % (glede na pogostost recidivov po TUR). Lamm ponuja analizo 5 randomiziranih preskušanj, vključno z 859 bolniki s površinskim rakom mehurja. Povprečna stopnja ponovitve v skupini bolnikov, ki so prejeli instilacije mitomicina, je bila 37 %, medtem ko so bili v skupini bolnikov, ki so imeli samo TURB, recidivi diagnosticirani v 52 % primerov (prednost mitomicina C je bila v povprečju 15 %). Hkrati je večina študij pokazala, da intravezikalna kemoterapija z mitomicinom C ne vodi do zmanjšanja hitrosti napredovanja tumorskega procesa. V zvezi s tem številni avtorji predlagajo uporabo enotnega režima injiciranja v zgodnjem pooperativnem obdobju in poročajo o enaki učinkovitosti te tehnike v primerjavi s tradicionalnimi podaljšanimi intrapuralnimi kemoterapevtskimi režimi pri bolnikih z dobro ali vmesno prognozo (Solsona E., 1999).

Od sedemdesetih let prejšnjega stoletja se preučuje možnost intravezikalne imunoterapije in imunoprofilakse površinskega raka sečnega mehurja. Podatki eksperimentalnih in kliničnih študij kažejo, da imajo lahko imunološko aktivna zdravila pomembno vlogo pri zdravljenju bolnikov s to patologijo, saj imajo tako neposredne kot posredne učinke tako na tumorske celice kot na celice na različne faze tumorske transformacije, ki je zelo pomembna pri profilaktični intravezikalni terapiji.

Od nespecifičnih imunomodulatorjev je najbolj raziskano zdravilo cepivo BCG, ki ga je v klinični praksi leta 1976 prvič uporabil Morales. Intravezikalna terapija z BCG je učinkovita metoda zdravljenje in preprečevanje ponovitve površinskega RMP. Toda cepivo BCG, če ga dajemo intravezično, ima precej izrazito lokalno in sistemsko toksičnost, kar pogosto vodi do razvoja neželenih učinkov in zapletov (cistitis, granulomi, zvišana telesna temperatura). Kot živo cepivo lahko BCG povzroči okužbo bolnika in medicinskega osebja s tuberkulozo, opisani so primeri smrti po intravezikalnih vkapah BCG. Intravezikalno dajanje cepiva BCG je kontraindicirano pri hematuriji, cistitisu, ki traja po predhodnem vkapanju, zmanjšanju zmogljivosti mehurja in tuberkulozi v anamnezi. Zaradi teh pomanjkljivosti BCG terapije je treba iskati varnejša zdravila za intravezikalno zdravljenje in preprečevanje ponovitve površinskega raka mehurja.

Trenutno se za imunoterapijo malignih tumorjev mehurja uporabljajo številna rekombinantna in nativna imunološko aktivna zdravila, kot so interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interlevkin-2, interlevkin-1, faktor tumorske nekroze, ključavnica mehkužci hemocianin ", bropirimin, izvleček streptokokov OK-432 itd. širok razpon Za imunoterapevtsko uporabo je značilen interferon-a2b (IFN-a2b). IFN-a2b je glikoprotein, ki ga proizvajajo levkociti in makrofagi. Protitumorski učinek IFN-a2b je posledica njegovih antiproliferativnih, protivirusnih učinkov, sposobnosti stimulacije NK-celic (naravnih ubijalcev), T- in B-limfocitov, fagocitoze.

Možnost in smotrnost uporabe IFN-a2b za zdravljenje raka sečnega mehurja je bila dokazana v več eksperimentalne študije v celičnih kulturah in živalih. Večina kliničnih študij je posvečenih intravezikalni imunoterapiji z uporabo IFN-a2b kot sredstva za preprečevanje ponovitve površinskega raka mehurja. Za preučevanje profilaktične učinkovitosti IFN-a2b je večina avtorjev uporabila shemo tedenskih instilacij 12 tednov, ki so jim sledile mesečne instilacije 1 leto.

V randomizirani študiji Portillo et al. intravezikalna imunoprofilaksa z IFN-a2b po TUR je bila izvedena v skupini 30 bolnikov, enako število bolnikov je bilo vključenih v kontrolno skupino. Odmerek zdravila je bil 60 milijonov ie. Vsi bolniki so imeli napovedne neželene tumorje: T1G2-3 in ponavljajoče se T1G1. Relapsi so se pojavili v 23,3 % primerov v skupini, ki je prejemala IFN, in pri 36,6 % bolnikov v kontrolni skupini. Hkrati so med ponavljajočimi se tumorji napredovanje (invazivno vraščanje v mišični sloj stene) opazili v 35,7 % primerov v kontrolni skupini in le pri 8,3 % v skupini bolnikov, zdravljenih z IFN. Obdobje brez recidivov je bilo 11,5 meseca v skupini z imunoterapijo in 6,7 meseca v skupini TUR. Med zdravljenjem niso opazili nobenih lokalnih in splošnih stranskih učinkov. Avtorji sklepajo, da je intravezikalna uporaba IFN-a2b učinkovita pri preprečevanju ponovitve in napredovanja površinskih tumorjev mehurja ter varnosti zdravljenja. V drugi študiji španskih avtorjev, ki je vključevala 26 bolnikov in je bila izvedena v podobnem režimu, je bil odmerek zdravila 50 milijonov ie. Relapse so opazili v 38% primerov, napredovanje - v 3,8%, trajanje obdobja brez ponovitve je bilo 25,7 meseca. Hoeltl je primerjal preventivni učinek IFN-a2b pri odmerkih 100 milijonov ie in 10 milijonov ie. Pri 44 bolnikih s tumorji Ta/T1G1/G2 je bila učinkovitost pri obeh režimih odmerjanja enaka, povprečno obdobje do ponovitve je bilo 22,36 oziroma 22,23 meseca. Možnost doseganja dobrega rezultata z intravezikalno imunoprofilakso z uporabo nizkih odmerkov IFN-a2b se je pokazala tudi v drugih delih.
Opozoriti je treba tudi na zmanjšanje pogostosti recidivov in povečanje trajanja obdobja brez ponovitve med 2 tečaji podaljšanih instilacij IFN za 5 dni.

V zadnjih letih so bile objavljene številne študije o novi smeri intravezikalne terapije: kombinaciji IFN-a2b s citostatiki in BCG cepivom. Zaradi nizke toksičnosti pri intravezikalnem dajanju se IFN lahko uspešno kombinira z drugimi protitumorskimi zdravili, kar omogoča zmanjšanje njihovega odmerka in s tem neželeni učinki in izboljšati učinkovitost zdravljenja.

V študiji Engelmanna et al., ki je vključevala 66 bolnikov, so preučevali učinkovitost monoterapije z mitomicinom C (20 mg) in IFN a-2b (10 milijonov ie) ter kombinirano zdravljenje s tema dvema zdraviloma. V skupini bolnikov, zdravljenih z mitomicinom C, so bili recidivi diagnosticirani v 23 % primerov, v skupini, zdravljeni z IFN-a2b - v 18 %, s kombinirano terapijo niso opazili recidivov (povprečno obdobje spremljanja - 6,2 meseca). Enako učinkovitost IFN-a2b in mitomicina C pri profilaktični uporabi je bilo prikazano tudi v drugem delu. V randomizirani študiji finskih avtorjev je bila kombinacija 50 mg epirubicina in 10 milijonov ie IFN-a2b bistveno učinkovitejša od monoterapije s temi zdravili (81 bolnikov, obdobje spremljanja - 20 mesecev).

Namen študije.

meriti to študijo je preučiti učinkovitost in primerjalno oceno štirih različnih zdravljenj površinskega raka sečnega mehurja: TUR mehurja, ki ji sledi adjuvantna intravezikalna imunoterapija z uIntronom A, TUR mehurja, ki ji sledi adjuvantna intravezikalna kemoterapija z mitomicinom, TUR mehurja, ki ji sledi adjuvantna intravezikalna kemoterapija kemoimunoterapija z mitomicinom in intronom A, TUR mehur z naknadnim dinamičnim opazovanjem.

Za dosego tega cilja so bile zastavljene naslednje naloge:
Določite pogostost ponovitve v vsaki študijski skupini.
Določite pogostost napredovanja tumorskega procesa (razvoj invazije mišične plasti) v vsaki študijski skupini.
Določite trajanje obdobja brez ponovitve bolezni v vsaki študijski skupini.
Ocenite naravo in obseg toksičnosti in stranskih učinkov v vsaki študijski skupini.

Merila za vključitev.
Histološko verificiran prehodnocelični karcinom mehurja.
Stadij bolezni, ki omogoča vključitev bolnika v študijo: stopnja 0 (Ta, Tis NXM0) in stopnja I (T1NXM0).
Pomanjkanje predhodnega in sočasnega posebnega zdravljenja (kemoterapija, imunoterapija ali obsevanje).
Starost - 17 - 75 let.
Status WHO je manjši od 2.

Merila za izključitev:
Predhodno in sočasno posebno zdravljenje (kemoterapija, imunoterapija ali obsevanje) Starost je mlajša od 17 let ali več kot 75 let.
Bolniki z aktivnim infekcijski proces ali resne sočasne bolezni v fazi dekompenzacije.
Bolniki, ki ne morejo obiskati zdravstvene ustanove, ki je vključena v protokol za kontrolne preglede.
Status na lestvici SZO je več kot 2.

Informacije o zdravilih.
Rekombinantni interferon alfa-2b (Intron A)

Opis zdravila: Intron A - sterilno,
stabilna oblika visoko prečiščenega IFN alfa-2b, proizvedenega s tehnologijo rekombinantne DNK. Rekombinantni IFN alfa-2b je v vodi topen protein z molekulsko maso približno 19.300 daltonov. Intron A dobimo iz klona E. coli, v katerega smo z genskim inženiringom vnesli plazmid z genom IFN alfa-2b iz človeškega levkocita.
Aktivnost introna A se meri v mednarodnih enotah (IU). Zdravilo proizvaja Schering-Plough (ZDA) v vsakem od naslednjih odmerkov: 3 ie/viala, 5 ie/viala, 10 ie/viala. Intron A vsebuje 9 mg NaCl in 5 mg humanega serumskega albumina. Zdravilo se proizvaja v liofilizirani obliki za injiciranje.
Priprava raztopine: Intron Raztopino za intravezikalno aplikacijo pripravimo tik pred aplikacijo z dodajanjem 50,0 ml 0,9 % raztopine NaCl (fiziološka raztopina). Nastalo zmes je treba stresati, dokler ne dobimo bistre raztopine.
Navodila za shranjevanje: Intron A steklenico do uporabe hranimo v hladilniku ali zamrzovalniku pri t od +2 do +8 C.
Obstojnost: Intron A raztopino uporabite takoj po pripravi.

mitomicin

Vir nabave: zdravstvene ustanove, lekarniška veriga
Opis zdravila: Mitomicin je protitumorski antibiotik, izoliran iz glive Streptomyces caespitosus, strukturno sestavljen iz kinona, aziridina in uretana. Snov so modro-vijolični kristali, termostabilni z visokim tališčem in zlahka topni v organskih topilih.
Zdravilo proizvaja Kiowa (Japonska) - Mitomycin C - v vsakem od naslednjih odmerkov: 2 mg / vialo, 10 mg / vialo, 20 mg / vialo in Bristol-Myers Squibb (ZDA) - Mutamycin - v odmerkih: 5 mg / vialo (vsebuje 10 mg manitola), 20 mg / vialo (40 mg manitola) in 40 mg / vialo (80 mg manitola).
Priprava raztopine: Raztopino mitomicina za intravezikalno aplikacijo pripravimo neposredno pred aplikacijo z dodajanjem 50,0 ml 0,9 % raztopine NaCl (fiziološka raztopina). Nastalo zmes je treba stresati, dokler ne dobimo raztopine.
Navodila za shranjevanje: Shranjujte pri temperaturi 15-25°C, zaščiteno pred svetlobo.
Obstojnost: raztopino mitomicina je treba uporabiti takoj po pripravi.
Način uporabe: intravezikalne instilacije.

Načrt zdravljenja.
Vsi bolniki bodo prijavljeni v vodilnem centru za zbiranje podatkov na naslovu: 125264 Moskva, 2. Botkinski proezd, 3 MNIOI im. P.A. Gertsena Rusakova I. G. Bolniki bodo randomizirani v 4 skupine glede na merila za vključitev.
Zdravljenje se začne tako, da vsi bolniki opravijo transuretralno resekcijo (TUR) mehurja. Kriteriji za radikalno opravljen TUR mehurja so: 1. Odsotnost tumorjev v mehurju (vključno z biopsijskimi vzorci iz tumorskega ležišča). 2. Odsotnost tumorskih celic v citologiji urina (negativna citologija urina).
Bolniki iz skupine 1 po TUR mehurja opravijo intravezikalno kemoterapijo z mitomicinom.
Mitomicin dajemo intravezično v odmerku 40 mg (v 50,0 ml fizikalne raztopine) skozi kateter enkrat v zgodnjem pooperativnem obdobju (najpozneje 6 ur po koncu operacije) 2 uri, nato se zdravilo evakuira. iz votline mehurja.

Bolniki skupine 2 so podvrženi intravezikalni imunoterapiji z zdravilom Intron A.
Bolniki opravijo 5 tečajev imunoterapije z intervalom 3 tedne. Trajanje posameznega tečaja je 3 dni. Enkratni odmerek zdravila je bil 6 milijonov ie, dnevni odmerek 12 milijonov ie, tečajni odmerek 36 milijonov ie. Skupni odmerek Introna A za celotno obdobje zdravljenja je 180 milijonov ie. Polovica dnevnega odmerka zdravila (6 milijonov ie), raztopljenega ex tempora v 50,
Skozi kateter v predhodno izpraznjen mehur injiciramo 0 ml sterilne fiziološke raztopine, čemur sledi zadrževanje raztopine v votlini mehurja 3 ure. Bolniki v tem času redno spreminjajo položaj telesa, po katerem se zdravilo izloči med uriniranjem. Nadalje se na podoben način izvaja uvedba in evakuacija druge polovice dnevnega odmerka Introna A. Tečaj se začne 1. dan intravezikalnih instilacij Introna A. Instilacije se začnejo takoj po izginotju dizuričnih pojavov, vendar ne kasneje. več kot 14 dni od dneva operacije.
Režim zdravljenja:
0. teden - TURB
1. teden - 1. dan - 12 milijonov ie introna A intravezično (v 2 deljenih odmerkih)
2. dan - 12 milijonov ie introna A intravezično (v 2 deljenih odmerkih)
3. dan - 12 milijonov ie introna A intravezično (v 2 deljenih odmerkih)
2-3 teden - odmor
Tečaji se ponavljajo vsakih 21 dni 3,5 meseca.
V prihodnje bolnike v tej skupini spremljajo.
Bolniki skupine 3 po TUR mehurja opravijo intravezikalno kemoimunoterapijo z mitomicinom in intronom A.
Uvedba Mitomicina in Intona A se izvaja v enakih odmerkih in po enakih shemah kot v skupinah 1 in 2.
V prihodnje bolnike v tej skupini spremljajo.
Bolnikom skupine 4 se opravi TUR mehurja, adjuvantna intravezikalna terapija se ne izvaja. Bolnike spremljajo dinamično.

Pregled bolnika pred zdravljenjem.
Popolna anamneza in pregled bolnika, vključno z določitvijo splošnega stanja, spremljajočih nerakavih bolezni in prejetega zdravljenja.
Laboratorijske študije vključujejo splošno analizo kri z levkocitno formulo in številom trombocitov, analiza urina, biokemijska analiza kri, EKG.
Cistoskopija z biopsijo tumorja.
Ultrazvok mehurja in trebušna votlina.
Radiografija pljuč.

Pregled bolnika med zdravljenjem.

Vsaka metoda pregleda se lahko predpiše nenačrtovano in dodatno po odločitvi lečečega zdravnika.

Merila za prekinitev zdravljenja.
Ponovitev ali videz tumorja oddaljene metastaze.
Razvoj strupenosti, opredeljen kot ireverzibilna ali IV.
Neskladnost pacienta z zahtevami protokola.
Pacientova zavrnitev sodelovanja v študiji.

Statistična vprašanja.

Statistična obdelava rezultatov študije bo izvedena na MNIOI. P. A. Herzen z uporabo ustreznih statističnih metod.

(Obiskano 11-krat, 1 obisk danes)

V strukturi onkološke patologije tumorji mehurja predstavljajo približno 4%, med onkološkimi urološkimi boleznimi pa približno 40%. V zadnjih letih se je povečala pojavnost raka na mehurju. Tako je leta 1998 v Republiki Belorusiji ta kazalnik dosegel 10,8 na 100 tisoč prebivalcev, leta 1991 pa 7,7 na 100 tisoč prebivalcev.

Prehodni celični karcinom mehurja (TCCC) je najbolj tipična histološka vrsta raka te lokalizacije. Opozoriti je treba, da je 75-85 % vseh na novo diagnosticiranih tumorjev mehurja površinskih, t.j. faza T a, T1 in Tis (karcinom in situ, CIS). Ta - tumor, omejen na epitelij; T1 - tumor, ki prodre v bazalno membrano, ne pa tudi v mišično plast mehurja; Tis karcinom je ploščat (ne papilarni) intraepitelni tumor. Tako pri površinskem raku mehurja ne pride do vdora tumorja v mišično plast, regionalnih in oddaljenih metastaz praktično ni, lokalni učinki pa zadostujejo za zdravljenje takšnih tumorjev. V večini primerov začetno zdravljenje za površinsko SCCM se uporablja transuretralna resekcija (TUR) mehurja. Glede na značilnosti bolnikov in trajanje spremljanja se do 80 % površinskih tumorjev ponovi po TUR, 2-50 % napreduje v mišično-invazivni tumor. Intravezikalna terapija se pogosto uporablja za preprečevanje ponovitve in zdravljenje površinskega raka mehurja. Vendar trenutno ni soglasja o posebnih indikacijah za to terapijo, optimalno zdravilo ni bilo izbrano in obstajajo nasprotujoči si pogledi na potrebo po vzdrževalni terapiji.

Za obravnavo vprašanja potrebe po predpisovanju adjuvantne intravezikalne terapije je primarnega pomena stopnja malignosti tumorja. Ne glede na stadij se tumorji 3. stopnje ponovijo v 70 % primerov, tveganje za napredovanje v 3 letih pa je 45 %. Za tumorje T 1G3, stopnja napredovanja doseže 52 %, povprečni čas do napredovanja pa je 12,7 let. V prvih 5 letih je napredovanje tumorja v invazivno opaženo pri 35% bolnikov, pri 16% - v 5 do 10 letih po diagnozi in pri 12% - od 10 do 15 let. 25 % bolnikov umre zaradi raka v prvih 5 letih in še 10 % v 5-15 letih. Tako neugodna prognoza zahteva intravezikalno terapijo pri bolnikih z nizko stopnjo SCBC, ne glede na stadij tumorja.

karcinom in situ(CIS) je znano, da je zelo agresiven tumor z velikim potencialom za invazivno rast in metastaze. Ko se odkrije sočasni CIS, obstaja veliko tveganje za napredovanje bolezni. Na primer, v prisotnosti tumorja T 1G3 Prisotnost CIS znatno poveča tveganje za napredovanje bolezni (65 % v 5 letih). Zato se odkrivanje celo majhnega žarišča CIS v mehurju šteje za indikacijo za intravezikalno terapijo.

Faza T in tumorji nizke stopnje napredujejo pri 7 % bolnikov v 7 letih, jih je mogoče zdraviti samo s transuretralno resekcijo, če ni drugih dejavnikov tveganja za napredovanje. Vendar pa so številni tumorji Ta relativna indikacija za intravezikalno terapijo. Ponovitve tumorja Ta nizke stopnje je mogoče zdraviti le s ponavljajočim se TURBT, če pa se ponovitve pojavijo v prvih 2 letih po TURBT, je treba razmisliti o intravezikalni terapiji. Na stopnji T1 imajo tumorske celice dostop do krvi in limfne žile v submukozni plasti mehurja. V tem primeru stopnja napredovanja doseže 30 % ali več, kar zahteva intravezikalno terapijo (tabela 1, glej papirno različico revije).

Adjuvantno intravezikalno zdravljenje je indicirano tudi v primerih pozitivne analize urina kmalu po TUR (kar kaže na rezidualni tumor v mehurju), pogostega ponovitve tumorja in sočasne urotelijske displazije.

V zbirki podatkov iz 21 študij, ki so vključevale 3404 bolnike, samo 49 % bolnikov ni ponovilo po enkratnem TUR. Ugotovljeno je bilo, da je treba intravezikalno terapijo uporabljati le pri bolnikih z velikim tveganjem za ponovitev ali napredovanje bolezni.

Z drugimi besedami, intravezikalno terapijo je treba dati tistim bolnikom, ki imajo glede na značilnosti tumorja večje tveganje za ponovitev po TUR (tabela 2, glej papirno različico revije). Pri bolnikih z visokim tveganjem je cilj zdravljenja preprečiti napredovanje tumorja, s čimer se izognemo cistektomiji in zmanjšamo tveganje smrti zaradi SCBC. Kadar se intravezikalna terapija uporablja pri bolnikih z nizkim tveganjem, je cilj zdravljenja zmanjšati stopnjo ponovitve tumorja, s čimer se izboljša kakovost življenja bolnikov in zmanjšajo stroški zdravstvene oskrbe za zdravljenje ponavljajočih se tumorjev.

Osredotočiti se je treba na dve glavni vrsti intravezikalne terapije z različnimi mehanizmi delovanja, indikacijami, časom uporabe in učinkovitostjo - intravezikalno kemoterapijo in imunoterapijo.

Intravezikalna kemoterapija

Kot že omenjeno, če tumor spada v skupino z neugodno prognozo, je po TUR priporočljivo uporabiti intravezikalno terapijo, da preprečimo ponovitev in napredovanje tumorja v mišično-invazivnega. Pri uporabi intravezikalne kemoterapije je prvi cilj povsem dosegljiv, drugi pa dvomljiv.

Zakaj se površinski tumorji mehurja ponovijo? H. Akaza et al. kažejo, da obstajajo štirje vzroki za ponovitev, ki se med seboj ne izključujejo: 1) implantacija (»razprševanje«) tumorskih celic v epitelij mehurja med transuretralno resekcijo; 2) rast spremljajočih mikroskopskih tumorjev; 3) neradikalni TUR; 4) pojav novih ("drugih primarnih") tumorjev mehurja.

Analiza rezultatov zdravljenja 3614 bolnikov, ki so sodelovali v kontroliranih preskušanjih intravezikalne kemoterapije, je pokazala, da se je v 3 letih število recidivov zmanjšalo v povprečju za 14 % v primerjavi z kirurško zdravljenje. TioTEF, doksorubicin hidroklorid, mitomicin C, epirubicin hidroklorid in etoglucid, ki so najpogosteje uporabljena zdravila, so zmanjšali kratkoročno stopnjo ponovitve za 17 %, 16 %, 12 %, 12 % in etoglucid za 26 %. Kontrolirane primerjalne študije različnih kemoterapevtskih zdravil na splošno niso pokazale bistvenih razlik v njihovi učinkovitosti.

ThioTEF. To alkilirajoče zdravilo je edino sredstvo za intravezikalno kemoterapijo, ki ga je FDA odobrila za zdravljenje papilarnega SCBC v Združenih državah. Njegova uporaba zmanjša tveganje za ponovitev tumorja v povprečju za 16 % (-5-41 %). Rezultati zdravljenja s ThioTEF so primerljivi z novejšimi in dražjimi kemoterapevtiki, če je bilo iz združene analize izključenih 367 bolnikov iz študije Medical Research Council (MRC), ki so prejemali zdravilo v nizkih koncentracijah.

Mitomicin C. Kontrolirane študije niso pokazale prednosti za najdražje kemoterapevtsko sredstvo, mitomicin C, pred drugimi intravezikalnimi kemoterapevtiki. Za tumorje T a / T1 je stopnja popolne regresije z mitomicinom C približno 36 %, stopnja ponovitve pa se zmanjša v povprečju za 12 % (1-42 %). Enkratna instilacija mitomicina C takoj po TUR znatno zmanjša stopnjo zgodnjega ponovitve tumorja pri površinskem raku mehurja z majhnim tveganjem ponovitve, vendar se ta učinek sčasoma zmanjša. Vzdrževalna terapija ne izboljša rezultatov zdravljenja, dolgi tečaji pa niso boljši od kratkih kemoterapije.

doksorubicin- antraciklinski antibiotik s širokim protitumorskim spektrom delovanja. Število recidivov pri njegovi uporabi se zmanjša v povprečju za 16%. Uporabljeni so bili odmerki od 30 do 90 mg pri 1 mg/ml brez pomembne razlike v učinkovitosti. Najboljši rezultati so opaženi pri uporabi enkratne zgodnje pooperativne instilacije zdravila, vzdrževalna terapija jih ne izboljša. A. Kamat in sod. Ugotovljeno je bilo, da peroralni kinolonski antibiotiki povzročajo sinergistični učinek v kombinaciji z intravezikalnim doksorubicinom.

Epirubicin. Epimer doksorubicina - epirubicin v obliki enkratne intravezikalne instilacije takoj po resekciji lahko zmanjša incidenco recidivov SCBC v povprečju za 26 % (60 % pri samo TUR in 34 % pri adjuvantnem zdravljenju z epirubicinom). Kot pri drugih študijah o uporabi kemoterapevtskih učinkovin, kot sta doksorubicin in ThioTEF, vzdrževanje epirubicina ni pokazalo dodatne učinkovitosti.

Etoglucid - alkilirno sredstvo. K. Kurth idr. pri primerjavi učinkovitosti etoglucida in doksorubicina v randomiziranem preskušanju je bilo ugotovljeno, da je etoglucid učinkovitejši pri intravezikalnem dajanju kot sam doksorubicin ali TUR. V primerjavi s kontrolno skupino je etoglucid zmanjšal stopnjo ponovitve za 31 %, doksorubicin le za 13 %.

Dolgoročni rezultati intravezikalne kemoterapije. V metaanalizi 2535 bolnikov s SCBC stadijem T a ali T1, vključenih v 6 randomiziranih preskušanj intravezikalne kemoterapije faze III (nadaljnje spremljanje v povprečju 7,7 leta), je bilo statistično značilno (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь, по сравнению с 906 пациентами, пролеченными только ТУР мочевого пузыря . Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, сроки до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

Medtem ko večina študij dokazuje korist kemoterapije pri zmanjševanju stopnje ponovitve v prvih 2–3 letih, je malo dokazov o dolgoročnem zmanjšanju stopnje ponovitve in ni dokazov o zmanjšanju napredovanja bolezni in umrljivosti. V analizi rezultatov zdravljenja 3899 bolnikov s površinsko CRCM, vključenih v 22 randomiziranih prospektivnih kontroliranih preskušanj, so D. Lamm et al. ugotovili, da je bolezen napredovala pri 7,5 % bolnikov, zdravljenih z intravezikalno kemoterapijo, in pri 6,9 % po TUR.

H. Akaza et al. domneva, da pojasni ta opažanja. Avtorji menijo, da je intravezikalna kemoterapija učinkovita proti diseminaciji tumorskih celic med TUR primarnega tumorja, pa tudi proti rezidualnim mikroskopskim žariščim raka ali rezidualnemu tumorju po neradikalnem TUR, vendar ne preprečuje kasnejšega nastanka novih "primarnih". "tumorji, ki očitno vodijo v napredovanje. Ta teorija se zdi zelo verjetna in poudarja potrebo po iskanju načinov za preprečevanje napredovanja bolezni, ki povzroča smrt zaradi površinskega raka mehurja. Domneva H. Akaza et al., da je intravezikalna terapija neučinkovita proti "drugim primarnim" tumorjem, temelji na podatkih, ki odražajo pogostost recidivov v različnih časih po TUR. Medtem ko intravezikalna kemoterapija zmanjša tveganje za ponovitev v prvih 3-6 mesecih po TURP, ko se čas po resekciji poveča, postane razlika v stopnji ponovitve manj pomembna. Avtorji to pojasnjujejo s tem, da lahko intravezikalna kemoterapija vpliva na recidiv zaradi implantacije celic ali mikroskopskih tumorjev, ne pa tudi na tveganje "relapsa" zaradi pojava novega tumorja. Takšni tumorji se diagnosticirajo bolj oddaljeno po resekciji.

Čeprav intravezikalna kemoterapija ne vpliva na napredovanje bolezni, so pri bolnikih z dobro in zmerno diferenciranimi tumorji in nizkim stadijem priporočene instilacije ThioTEF, mitomicina C, doksorubicina ali epirubicina (T a, stopnje 1-2), ki imajo ob začetni predstavitvi več tumorjev ali imajo med spremljanjem visoko stopnjo ponovitve. Intravezikalna kemoterapija bi bila za takšne bolnike očitno koristna, saj bi lahko zmanjšala število recidivov ali vsaj podaljšala čas do ponovitve.

Obstaja zanimanje za uporabo takojšnje adjuvantne pooperativne intravezikalne kemoterapije. Ta metoda zdravljenja temelji na prvem mehanizmu ponovitve, in sicer implantaciji ali "razprševanju" tumorskih celic med resekcijo. Dejstvo je, da se po TUR v mehurju pojavijo predeli brez epitelijske obloge, zaradi česar spodnja tkiva pridejo v stik z vsebino v lumnu mehurja. Prisotnost takih mest in deskvamacija velikega števila tumorskih celic med TUR lahko privede do implantacije tumorskih celic v resekcijsko rano.

Ena najpomembnejših študij takojšnje pooperativne kemoterapije je bila prospektivna randomizirana raziskava H. Zinckeja in drugih, ki so primerjali takojšnjo adjuvantno uporabo ThioTEF (60 mg), doksorubicina (50 mg) in fiziološke raztopine. Relapse so opazili le pri 30 % bolnikov, zdravljenih s ThioTEF, pri 32 % bolnikov, zdravljenih z doksorubicinom, in pri 71 % bolnikov v kontrolni skupini. Iz tega sledi, da je 40-odstotno zmanjšanje stopnje ponovitve posledica preprečevanja implantacije tumorskih celic. Vendar se to zdi zelo malo verjetno. In prav neverjetno je, da se lahko po enkratnem odmerku ThioTEF mikroskopski ali rezidualni tumor pozdravi. Vendar so bili podobni rezultati pridobljeni v drugih kliničnih študijah. Evropska organizacija za raziskave in zdravljenje raka (EORTC) je na primer izvedla študijo na 431 bolnikih, v kateri so v kontrolni skupini primerjali enkratni odmerek epirubicina (80 mg) z vodo. Študija je pokazala pomembno korist takojšnje uporabe epirubicina pri zmanjševanju incidence ponovitve tumorja. Pregled P. Schellhammerja odpira vprašanje kombiniranja takojšnje intravezikalne kemoterapije z indukcijskim potekom imunoterapije BCG 1–2 tedna po TUR, čemur sledi vzdrževanje BCG. Domneva se, da lahko taka kombinirana kemoimunoterapija znatno zmanjša pojavnost ponovitve in napredovanja tumorja.

Intravezikalna imunoterapija

Imunoterapija površinskega raka sečnega mehurja je postala razširjena po A. Moralesu in sod. leta 1976. objavljeni podatki o učinkoviti intravezikalni uporabi cepiva BCG. Kasnejše študije so pokazale, da lahko intravezikalna imunoterapija z BCG zmanjša stopnjo ponovitve in prepreči napredovanje SCCM. Velja za najučinkovitejše intravezikalno zdravljenje površinskega raka mehurja. BCG terapija je bistveno boljša od kemoterapije pri zmanjševanju stopnje napredovanja bolezni. Kontrolirane primerjalne študije so pokazale superiornost BCG nad dajanjem tioTEF, doksorubicina in mitomicina C. Imunoterapija z BCG zmanjša stopnjo ponovitve v povprečju za 40 % v primerjavi s 14 % pri kemoterapiji.

V kontrolirani prospektivni študiji, ki je vključevala 94 bolnikov, so M. Melekos et al. pokazala zmanjšanje stopnje ponovitve z 59 % v kontrolni skupini na 32 % v skupini, ki je prejemala BCG. S. Krege in sod. ugotovili ponovitve pri 56 (46 %) od 122 bolnikov, zdravljenih samo s TUR, v primerjavi s 26 (25 %) od 102 bolnikov, ki so prejemali intravezikalni BCG enkrat na teden 6 tednov in nato enkrat na mesec 4 mesece po TUR.

H. Herr in sod., ki so ocenili rezultate zdravljenja 86 bolnikov, so ugotovili, da se je čas do napredovanja v mišično-invazivni tumor pri zdravljenju BCG znatno povečal. V tej študiji se je napredovanje pojavilo v 35 % primerov v kontrolni skupini v primerjavi z 28 % v skupini, ki je prejemala BCG. Poleg tega se je z uporabo BCG umrljivost zmanjšala s 37% na 12% (P< 0,01). Цистэктомия потребовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, пролеченных БЦЖ. У больных в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 мес .

Dolgoročne nadaljnje študije so pokazale povprečno 40 % zmanjšanje ponovitve tumorja (s 60 % na 20 %) in povprečno zmanjšanje ponovitve tumorja z BCG z 28 % na 14 %. Southwestern Cancer Group (SWOG) je ugotovila, da je pri bolnikih s površinskimi tumorji brez komorbidnega CIS petletno preživetje brez recidivov po zdravljenju z doksorubicinom 17 % v primerjavi s 37 % po terapiji z BCG (P = 0,015).

Dvojno slepa kontrolirana študija D. Lamma je pokazala, da je uporaba 40.000 ie vitamina A, 100 mg vitamina B 6, 2,0 g vitamina C in 400 ie vitamina E lahko dodatno zmanjšata število recidivov za 40 % pri bolnikih, ki prejemajo BCG.

U. Nseyo in D. Lamm sta povzela rezultate 6 kliničnih študij, v katerih so primerjali samo TUR in TUR z naknadno intravezikalno imunoterapijo z BCG in v 5 od 6 študij ugotovili pomembno korist zdravljenja z BCG. Ena študija, ki ni ugotovila prednosti BCG, je vključevala le 77 bolnikov, kontrolna skupina pa je imela relativno nizko stopnjo ponovitve 42%.

BCG imunoterapija je zelo učinkovita pri zdravljenju CIS. V več študijah, ki so vključevale več kot 1500 bolnikov, je stopnja popolne regresije CIS z zdravljenjem z BCG v povprečju znašala 70 %. Za primerjavo: pogostost popolne regresije med kemoterapijo je v povprečju 38-50 % za tioTEF, 48 % za doksorubicin in 53 % za mitomicin C. V povprečju manj kot 20 % bolnikov, ki prejemajo kemoterapijo, dolgoročno živi brez ponovitve. V študiji SWOG so imeli bolniki s CIS 34 % možnosti za popolno regresijo z doksorubicinom in 70 % z BCG (P< 001) . Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может повышать выживаемость больных и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

H. Akaza et al. 157 bolnikov s površinskim rakom mehurja je delilo svoje izkušnje z zdravljenjem z BCG. Stopnje popolne regresije so dosegle 84,4 % in 66,4 % za 32 bolnikov s CIS in 125 bolnikov s tumorji T. a/T1 oz. Domneva se, da lahko optimizacija režima cepljenja BCG poveča pogostost popolne regresije na 87 % in zagotovi dolgo obdobje brez recidivov pri 83 % bolnikov. Obstajajo tudi dokazi, da se lahko učinkovitost enega samega 6-tedenskega tečaja BCG bistveno izboljša z vzdrževanjem BCG (z 86 % na 92 ​​%, P<0,04) . Следует помнить, что CIS - высокоагрессивный мультифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал, предупреждающий о том, что больному требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей .

BCG se uporablja za zdravljenje rezidualnega neoperabilnega raka mehurja s 35 do 84 % uspešnostjo. Vendar pa se BCG terapije ne sme obravnavati kot alternativa kirurški odstranitvi tumorja, ki ga je mogoče odstraniti. Za zdravljenje mišično invazivnega raka intravezikalna uporaba BCG kot monoterapija ni priporočljiva. V poročilu o 13 bolnikih s SCCM v fazi T 2 ali več zdravljenih z BCG, samo en bolnik ni imel niti lokalnega ponovitve niti metastaz, 10 je razvilo diseminirano bolezen, 7 bolnikov je umrlo zaradi metastaz.

Tako so indikacija za intravezikalno terapijo z BCG tumorji CIS ali T. 1 in/ali G3, ki sta bila popolnoma ali nepopolno resecirana. Zdravljenje z BCG je priporočeno za tiste bolnike, pri katerih je bila intravezikalna kemoterapija neuspešna za nizke stopnje, dobro diferenciranih tumorjev. Za razliko od kemoterapevtskih zdravil se BCG ne sme dajati takoj po resekciji tumorja zaradi možnosti hude sistemske okužbe.

Optimalni odmerek BCG ni jasno določen, vendar trenutno obstajajo priporočila za dve komercialno dostopni zdravili, TheraCys-Connaught in TICE-ORGANON. Danes je na voljo intravezikalna uporaba cepiva BCG "Imuron". Trenutno se domneva, da je za učinkovito intravezikalno zdravljenje z BCG potrebnih vsaj 10 milijonov živih organizmov. Zdravljenje z BCG se običajno začne 2 tedna po TUR. Po vkapanju naj bolnik injicirano tekočino zadrži približno 2 uri.Za lažji stik zdravila s celotno površino mehurja priporočamo, da bolnik v rednih presledkih spreminja položaj telesa. Prekomerna uporaba maziv za mazanje katetra med instilacijo lahko povzroči klinično pomembno zmanjšanje števila vbrizganih živih mikobakterij in slab stik BCG s sluznico mehurja. Zato je zanimiva uporaba katetrov, ki ne zahtevajo mazanja.

Podporna oskrba

Eden od pomembnih načinov za povečanje učinkovitosti intravezikalne terapije z BCG je vzdrževalna terapija. J. Witjes et al. objavili rezultate svoje študije 104 bolnikov s ponavljajočim se površinskim SCCC s slabo prognozo, pri kateri so bolniki prejeli 6-tedenski tečaj intravezikalnih instilacij BCG, ki jim je sledilo spremljanje, vključno z analizo urina, cistoskopijo in biopsijo mehurja vsake 3 mesece. Od 65 bolnikov z neučinkovitim začetnim potekom zdravljenja je bilo 57 predpisanim dodatni 6-tedenski tečaj zdravljenja. En 6-tedenski tečaj BCG je bil uspešen pri 36 % bolnikov, zdravljenih profilaktično, pri 37 % bolnikov s CIS in pri 41 % bolnikov, zdravljenih zaradi rezidualnega tumorja. Učinkovitost za celotno populacijo bolnikov, ki so prejeli en 6-tedenski tečaj BCG, je bila 37,5 %. Drugi 6-tedenski tečaj BCG je bil uspešen pri 65 % bolnikov, zdravljenih profilaktično, pri 71 % bolnikov s CIS in pri 40 % bolnikov, zdravljenih zaradi rezidualnega tumorja. Učinkovitost BCG pri vseh 57 bolnikih, ki so prejeli drugi tečaj, je bila 59,6 %. Od 6 bolnikov, ki so zavrnili drugi 6-tedenski tečaj BCG, se je 4 ponovilo, 3 od njih pa so imeli invazijo v mišični sloj mehurja.

W. Catalona idr. poročali, da je 44 % od 100 bolnikov s površinskim SCBC imelo popolno regresijo po enem 6-tedenskem tečaju BCG, medtem ko se je skupno število popolnih regresij povečalo na 63 % po drugem 6-tedenskem tečaju BCG. Tako en sam indukcijski 6-tedenski tečaj BCG v nekaterih primerih ne zagotavlja optimalne terapije za površinski rak mehurja.

Čeprav sta dva 6-tedenska tečaja BCG boljša od enega, režim 6+6 ni tako učinkovit kot režim 6+3, ki ga je predlagal D. Lamm v študiji SWOG. Pri bolnikih, ki so prejeli 6-tedenski indukcijski tečaj BCG, ki so mu sledile tri tedenske instilacije BCG po 3, 6 mesecih in nato vsakih 6 mesecev 3 leta, je bila pogostost recidivov bistveno manjša, obdobje brez ponovitve pa daljše od pri bolnikih, ki so prejeli samo uvodni tečaj. Po samo enem tritedenskem vzdrževalnem tečaju instilacij BCG je imelo 87 % bolnikov s CIS popolno regresijo, 83 % bolnikov s CIS ali hitro ponavljajočimi se tumorji T. a/T1 SCCM so bili brez ponovitve.

Med terapijo z BCG opazimo številne imunološke spremembe, kot so infiltracija sten mehurja z mononuklearnimi levkociti (CD4+ in CD8+ limfociti, makrofagi, B-limfociti) in povečanje koncentracije različnih citokinov v urinu (interlevkin-1). , -2, -6, -8, -10, faktor tumorske nekroze in interferon-γ). Študija odvisnosti učinkovitosti terapije BCG od ravni citokinov v urinu je pokazala visok prognostični pomen slednjih. Tako so J. Fleischmann et al. razkrili prognostično vrednost ravni interlevkina-2 in/ali inhibitorja interlevkina-2 v urinu; F. Saint et al. pokazala napovedno vrednost ravni interlevkina-2 v urinu za ponovitev tumorja.

Ravni citokinov v urinu pri večini bolnikov dosežejo najvišjo vrednost po šesti instilaciji BCG, pri bolnikih s predhodno indukcijsko terapijo pa so ravni citokinov najvišje po 3 tednih. Dolg tečaj tedenskih instilacij BCG lahko zavira imunski odziv in močno poveča toksičnost zdravljenja. Za razliko od kemoterapije, pri kateri povečanje odmerka vodi do povečanja citotoksičnosti, je krivulja odmerka in odziva za BCG v obliki zvona. Preveliko odmerjanje BCG lahko zmanjša protitumorski učinek in celo spodbudi rast tumorja.

Ko razpravljamo o najboljšem režimu za dajanje BCG, je treba upoštevati toksičnost tega zdravljenja. V študiji SWOG so se toksični učinki, ki so zahtevali prekinitev zdravljenja, zmanjšanje odmerka ali dajanje izoniazida, pojavili pri 26 % bolnikov, ki so prejemali vzdrževalno terapijo, v primerjavi z 9 % bolnikov, ki so prejemali samo indukcijsko BCG (R< 0,0001) .

Zato se zdi smiselno izpostaviti podskupino bolnikov, za katere je še posebej indicirano predpisovanje vzdrževalne terapije z BCG. Pri bolnikih z dobro prognozo za napredovanje raka, ki prejemajo BCG kot zdravljenje druge izbire, ker intravezikalna kemoterapija ni preprečila ponovitve, visoko tveganje toksičnosti vzdrževalnega zdravljenja ne upravičuje njegove uporabe. V tej podskupini je verjetno primerno uporabiti bodisi 6-tedenski indukcijski tečaj ali 6-tedensko indukcijo, ki ji sledijo tri tedenske instilacije 3 mesece pozneje. Če pa ima bolnik CIS in/ali T 1G3, je potrebna vzdrževalna terapija. To še posebej velja, če med uvodnim tečajem ni bilo znakov pomembne toksičnosti.

Neželeni učinki zdravljenja z BCG

Zdravljenje z BCG je lahko zapleteno zaradi neželenih učinkov. Večina simptomov, ki spremljajo dajanje BCG, ne ogrožajo bolnikovega zdravja, vendar obstajajo resnejši zapleti, ki zahtevajo takojšnje zdravljenje. Cistitis, najpogostejši stranski učinek zdravljenja z BCG, se pojavi pri 90 % bolnikov. Dizurija se razvije kot posledica vnetnega odziva na terapijo z BCG ne prej kot po 3-4 instilacijah. Najpogosteje simptomi cistitisa izzvenijo v 24 urah.Nesteroidna protivnetna in/ali antiholinergična zdravila lahko nekoliko zmanjšajo disurijo. Če pa akutni simptomi draženja trajajo več kot 72 ur, se lahko da izoniazid. Zdravljenje je treba nadaljevati 1-2 tedna ali dokler simptomi cistitisa ne izginejo. Nekateri urologi priporočajo 300 mg izoniazida dan pred in 3 dni po vkapanju BCG. BCG se ne sme dajati, dokler ne minejo vsi neželeni učinki predhodne uporabe. To je še posebej pomembno pri razvoju hematurije, ki se pojavi pri 20-35 % bolnikov.

Drugi neživljenjsko nevarni zapleti (20 %) vključujejo splošno šibkost, utrujenost in zaspanost. Nizka vročina (pod 38 °C) se lahko pojavi pri 10-15 % bolnikov, vendar običajno mine v 24 urah.Te blage kratkotrajne neželene učinke je treba razlikovati od resnejših simptomov splošne okužbe. .

Vsakega bolnika s telesno temperaturo nad 39,5°C je treba hospitalizirati in zdraviti kot za sepso BCG. Če se zdravljenje ne začne pravočasno, lahko sepsa povzroči smrt bolnika. Trenutna priporočila za zdravljenje BCG sepse so izoniazid 300 mg, rifampicin 600 mg in prednizon 40 mg na dan. Zdravljenje s prednizolonom se nadaljuje, dokler znaki sepse ne izginejo (z naknadnim zmanjšanjem odmerka v 1-2 tednih), izoniazidom in rifampicinom - 3-6 mesecev. Bolniki z anamnezo sepse BCG ne smejo več prejemati BCG.

Tako intravezikalna kemoterapija zmanjša kratkoročno stopnjo ponovitve pri površinskem raku mehurja. Vendar pa ni dolgoročnega zmanjšanja stopnje ponovitve in intravezikalna kemoterapija ne vpliva na hitrost napredovanja v mišično-invazivne tumorje. Poleg tega adjuvantna intravezikalna kemoterapija ne vpliva na preživetje. Intravezikalno kemoterapijo lahko priporočamo bolnikom z večkratnimi ali pogosto ponavljajočimi se dobro in zmerno diferenciranimi Ta tumorji.

Za razliko od kemoterapije, BCG imunoterapija poleg zmanjšanja pogostosti recidivov vodi do zmanjšanja incidence napredovanja tumorja in poveča preživetje bolnikov s SCCM. Imunoterapija z BCG je indicirana pri bolnikih z visokim tveganjem za ponovitev in napredovanje površinskega raka mehurja (CIS, stadij T). 1, slabo diferencirani tumorji), kot tudi v primerih neučinkovitosti intravezikalne kemoterapije pri visoko in zmerno diferenciranih tumorjih Ta.

Omejena učinkovitost intravezikalne kemoterapije in visoka toksičnost BCG zahtevata iskanje novih pristopov k preprečevanju ponovitve in zdravljenju površinskega raka mehurja. Takšni pristopi vključujejo uporabo novih kemoterapevtskih sredstev, pa tudi novih imunoloških učinkovin (interferon-α, interlevkin-2, hemocianin mehkužca ključavnice), elektroforetsko dajanje kemoterapevtskih sredstev, uporabo fotodinamične terapije in intravezikalno termokemoterapijo. Mnogi od njih so pokazali spodbudne rezultate, vendar je potrebnih več raziskav, preden se nova vrsta zdravljenja uvede v klinično prakso.

Literatura

1. Matveev B.P., Figurin K.M., Karyakin O.B. Rak mehurja. - M.: Verdana, 2001. - 244 str.

2. Akaza H., Hinotsu S., Aso Y.// Rak. - 1995. - V.75 (2). - str. 552-559.

3. Akaza H., Kurth K.H., Williams R., Hinotusu S.. // Urol. oncol. - 1998. - Št. 4. - Str. 121-129.

4. Bahnson R., Brosman S., Dalkin B. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161(4). - Str. 171 (Abstr. 660).

5. Belldegrun A.S., Franklin J.R., O'Donnell M.A. et al. // J. Urol. - 1998. - V. 159 (6). - P.1793-1801.

6. Bohle A., Gerdes J., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144. - str. 53-58.

7. Bohle A., Rusch-Gerdes S., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (6). - Str. 1892-1896.

8. Bostwick D.G. // celica. Biochem. - 1992. - V. 161 (Suppl.). - str. 31-38.

9. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G. et al. // Urologija. - 1998. - V. 51(3). - str. 506-509.

10. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1987. - V.137 (2). - str. 220-224.

11. Coplen D.E., Marcus M.D., Myers J.A. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144 (3). - str. 652-657.

12. Corti Ortiz D., Rivera Garay P., Aviles Jasse J. et al. // Actas Urol. Esp. - 1993. - V.17(4). - str. 1239-1242.

13. De Boer E.C., DeJong W.H., Steerenberg P.A. et al. // Cancer Immunol. Imunodrugi. - 1992. - V. 34. - Str. 306-312.

14. De Vere White R.W., Canoil P., Grossman H.B., Sarosdy M. Sodobno zdravljenje karcinoma mehurja: Tečaj pri Amer. Urol. Izr. Nat. Srečanje, Dallas Tx, 1999.

15. Den Otter W., Dobrowolski Z., Bugajski A. et. al. // J. Urol. - 1998. - V. 159. - Str. 1183-1186.

16. Fleischmann J.D., Toossi Z., Einer J.J. et al. // Rak. - 1989. - N 64. - P. 1447-1454.

17. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M. et al. // J. Urol. - 1983. - V.130. - Str.1083.

18. Herr H.W., Laudone V.P., Badalament R.A. et al. // J. Clin. oncol. - 1988. - V. 6 (9). - P.1450-1455.

19. Herr H.W., Pinsky C.M., Whitmore W.F. Jr. et al. // Urologija. - 1985. - V. 25 (2). - str. 119-123.

20. Gospod H.W. // Urol. Clin. severnoameriški - 1991. - V. 18 (3). - str. 525-528.

21. Gospod H.W.// Brit. J. Urol. - 1997. - V. 80 (5). - str. 762-765.

22. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C. et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (6). - str. 1823-1827.

23. Huland H., KIoppel G., Feddersen I. et al. // J. Urol. - 1990. - V. 144 (1). - str. 68-71.

24. Kamat A.M., DeHavenL., Lamm D.L. // Urologija. - 1999. - V. 54 (1). - str. 56-61.

25. Kamat A.M., Lamm D.L.// J. Urol. - 1999. - V.161(6). - P.1748-1760.

26.Kamat A.M., Lamm D.L.// Nadalj. Urol. - 2000. - V. 12. - Str. 64-77.

27. Kavoussi L.R., Torrence R.J., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1988. - V. 39 (5). - str. 935-940.

28. Krege S., Giani G., Meyer R. et al. // J. Urol. - 1996. - V.156(3). - str. 962-966.

29. Kurth K.H., Debruyne F.J.M., Senge T. et al. // F.H. Schroeder, B. Richardo, ur. Površinski tumorji mehurja. - NY: Alan R. Liss, 1985. - P. 135-142.

30. Kurth K.H. F. Pagano, W.R. pošteno(ur.). Površinski rak mehurja. - Oxford, Isis Med. Mediji, 1997. - Str. 42-56.

31. Lamm D.L., Blumenstein B., Sarosdy M. et al. // J Urol. - 1997. - V. 157 (4). - Str. 213. - Abstr. 831.

32. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - V. 325 (17). - str. 1205-1209.

33. Lamm D.L., Morales A., Grossman H.B. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (5). - str. 662A. - Abstr. 1405.

34. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (5). - str. 1444-1450.

35.Lamm D.L., Torti F.M.// Rak J. Clin. - 1996. - V. 46 (2). - str. 93-112.

36.Lamm D.L.// A.R. Alderson, R.T.D. Oliver, I.W. Hanhm et al. (ur.) - Urološka onkologija. - Chichester; NY: Wiley, 1991.

37. Lamm D.L. // Urol. Clin. Severna Amerika. - 1992. - V. 19 (3). - str. 573-580.

38. Lamm D.L.// Midiguide to Urology. - 1999. - N 12. - Str. 1-8.

39. Lamm D.L. // Urol. Clin. Severna Amerika. - 1992. - N 19. - V. 573-580.

40. Mauroy B., Bonnal J.L., Prevost B. et al. // Prog. Urol. - 1999. - V. 9 (1). - str. 69-80.

41 Svet za medicinske raziskave. Učinek intravezikalne tiotepe na stopnjo ponovitve na novo diagnosticiranega površinskega raka mehurja // Brit. J. Urol. - 1985. - V. 57 (6). - str. 680-685.

42. Melekos M.D., Chionis H., Pantazakos A. et al. // J. Urol. - 1993. - V. 149 (4). - str. 744-748.

43. Messing E.M., Catalona W.// P.C. Walsh, A.B. Retik, E.D. Vaughan, A.J. Wein (ur.). Campbellova urologija. - Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 2327-2426.

44. Morales A., Eidinger D., Bruce A.. // J. Urol. - 1976. - V. 116. - Str.180.

45. Mungan N.A., Witjes J.A.. // Brit. J. Urol. - 1998. - V. 82 (2). - str. 213-223.

46. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. // J. Clin. Laser Med. Surg. - 1998. - V. 16 (1). - str. 61-68.

47. Nseyo U.O., Lamm D.L.// Sem. Urol. oncol. - 1997. - V. 13. - Str. 342-349.

48. Okamura K., Kinukawa T., Tsumura Y. et al. // EUR. Urol. - 1998. - V. 33 (3). - str. 285-288.

49. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 156 (6). - Str. 1934-1940.

50. Rajala P., Liukkonen T., Raitanen M. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - str. 1133-1135.

51. Ratliff T.L., Haaff E.O., Catalona W.I. // klinika. Immunol. Imunopatol. - 1986. - V.40. - str. 375-379.

52. Ro J.Y., Staerkel G.A., Ayala A.G.. // Urol. Clin. Severna Amerika. - 1992. - V. 19 (3). - str. 435-453.

53. Rosenbaum R.S., Park M.C., Fleischmann J.// Urologija. - 1996. - V. 47 (2). - str. 208-211.

54. Saint F., Patard J.J., Hoznek A. et al. // J. Urol. - 1997. - V. 157. - Str. 386 (Abstr. 1511).

55. Schellhammer P.F.// Urol. oncol. - 1998. - V. 4. - Str. 73-79.

56. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - str. 1120-1123.

57. Vicente J., Laguna M.P., Duarte D. et al. // Brit. J. Urol. - 1991. - V. 68 (4). - str. 380-382.

58. Witjes J.A., Fransen M.P.H., van der meijdenAMPAK. R. M. et al. // Urol. Pripravnik. - 1993. - V. 51 (2). str. 67-72.

59. Zincke H., Utz D.C., Taylor W.F. et al. // J. Urol. - 1983. - V. 129 (3). - str. 505-509.

Medicinske novice. - 2003. - Št. 2. - S. 12-18.

Pozor! Članek je namenjen zdravnikom specialistom. Ponatis tega članka ali njegovih fragmentov na internetu brez hiperpovezave do izvirnega vira se šteje za kršitev avtorskih pravic.