Metode randomizacije v medicini. Naključna kontrolirana klinična preskušanja

V 6. letniku na enem od oddelkov je učiteljica postavila vprašanje naši skupini: » Na podlagi česa se priporočajo zdravila za zdravljenje določene bolezni?". Nekateri študenti so predlagali, da se zdravila izbirajo glede na njihov mehanizem delovanja, značilnosti bolezni itd. To niso povsem točni odgovori. Dandanes se zdravila izbirajo predvsem zaradi svojih učinkovitosti. In to počnejo z stroge znanstvene metode. Danes se boste naučili:

  • katera študija je cenejša - vzdolžna ali prečna,
  • da dude niso samo za otroke,
  • zakaj zdravljenje na slepo velja za najbolj dragoceno.

Sodobne metode zdravljenja temeljijo na položajih na dokazih podprta medicina (na dokazih podprta medicina). « na dokazih podprta medicina", imenovan tudi " klinična epidemiologija". Medicina, ki temelji na dokazih, omogoča napovedovanje poteka bolezni pri določenem pacientu na podlagi poteka številnih podobnih primerov, ki so jih preučevali z uporabo strogih znanstvenih metod matematične statistike.

Če želite narediti kakršne koli zaključke o učinkovitosti ali neučinkovitosti zdravila, izvedite raziskavo. Preden zdravilo testirajo resnični bolniki, gre skozi vrsto poskusov na živih tkivih, živalih in zdravih prostovoljcih. Več o teh fazah bom govoril ločeno v gradivu "Kako se razvijajo zdravila". Na koncu se učinkovitost in varnost zdravila testira na skupini bolnih ljudi, tak test se imenuje klinični.

Pri pripravi klinične študije znanstveniki določijo kontingent subjektov, kriterije izbire in izključitve, metodologijo analize preučevanega pojava in še marsikaj. Vse to skupaj se imenuje oblikovanje študija.

Vrste kliničnih študij

Obstaja 3 vrste kliničnih preskušanj s svojimi prednostmi in slabostmi:

  • presečne (hkratne) študije,
  • longitudinalne (prospektivne, longitudinalne, kohortne) študije,
  • retrospektivne študije ("primer - kontrola").

Zdaj več o vsaki vrsti.

1) Presečna (enkratna) študija.

tole enkratni pregled skupine bolnikov. Dobite lahko na primer statistične podatke o pojavnosti in trenutnem poteku bolezni v študijski skupini. Spominja me na fotografijo, posneto v določenem trenutku. Študija preseka je poceni, vendar je iz nje nemogoče razumeti dinamiko bolezni.

Primer: preventivni pregled trgovskega zdravnika v podjetju.

2) Longitudinalna (prospektivna, longitudinalna, kohortna) študija.

Terminologija: iz lat. longitudinalis- vzdolžni.

Longitudinalne raziskave so dolgotrajno opazovanje skupine bolnikov. Do danes so takšne študije same po sebi zanesljive (na dokazih) in se zato izvajajo najpogosteje. So pa drage in se najpogosteje izvajajo v več državah hkrati (tj. so mednarodne).

Zakaj se longitudinalne študije imenujejo tudi kohortne študije? kohorta -

  1. Taktična enota legije v starem Rimu (iz 2. stoletja pr.n.št.). V legiji je bilo 10 kohort, v kohorti - 360-600 ljudi.
  2. V prenesenem pomenu tesno povezana skupina ljudi.
  3. IN klinična epidemiologija kohorte- to je skupina ljudi, ki jih sprva združuje neka skupna značilnost (na primer: zdravi ljudje ali bolniki v določeni fazi bolezni) in jih opazujemo v določenem časovnem obdobju.

Shema raziskovalnega modela v eni skupini.

Med prospektivnimi študijami so enostavne in dvojno slepe, odprte itd., več o tem spodaj.

3) Retrospektivne študije ("primer - kontrola").

Te študije se izvajajo, ko je treba dejavnike tveganja iz preteklosti povezati s trenutnim stanjem bolnika. Najenostavnejši primer: bolnik je imel miokardni infarkt, okrožni zdravnik prelistne svojo kartico in pomisli: " Dejansko se visok holesterol več let ne konča dobro. Bolnikom je treba predpisati več statinov».

Retrospektivne študije so poceni, vendar imajo malo dokazov. podatki iz preteklosti niso zanesljivi (na primer ambulantno kartico bi lahko izpolnili za nazaj ali brez pregleda bolnika).

Dvojno slepa, randomizirana, multicentrična, s placebom kontrolirana študija

Kot sem omenil zgoraj največ dokazov so prospektivne (longitudinalne) študije, zato se najpogosteje izvajajo. Najbolj zanesljiva od vseh prospektivnih študij doslej je dvojno slepo, randomizirano, multicentrično, s placebom kontrolirano preskušanje. Ime je videti preveč znanstveno, vendar v tem ni nič zapletenega. Naj razložim izraz besedo za besedo.

Kaj se je zgodilo randomizirano preskušanje? Beseda prihaja iz angleščine. naključno- razporedite v naključnem vrstnem redu; mešati. Ker je treba učinkovitost testiranega zdravila primerjati z nečim, v vsaki študiji obstajajo izkušena skupina(v njem se preveri potrebno zdravilo) in kontrolna skupina, oz primerjalna skupina(bolnikom v kontrolni skupini se testno zdravilo ne daje). Če pogledam naprej, bom rekel, da se imenuje študija s kontrolno skupino nadzorovano.

Randomizacija je v tem primeru NAKLJUČNA porazdelitev bolnikov v skupine. Izjemno pomembno je, da raziskovalci za svoje sebične namene niso mogli zbrati blažjih bolnikov v poskusni skupini, težjih pa v kontrolni skupini. Obstajajo posebne metode randomizacije, tako da na koncu razlike med skupinami postanejo statistično nezanesljive. O konceptu pristnost» v medicini, ki temelji na dokazih, bom tudi povedal naprej.

Kaj se je zgodilo slepi in dvojno slepi študij? Pri samotni slepi V študiji pacient ne ve, v katero skupino je sodil med randomizacijo in katero zdravilo dobi, ve pa to zdravstveni delavec, ki lahko nehote ali po naključju izda skrivnost. Pri dvojno slepaštudije, se niti zdravnik niti bolnik ne zavedata, kaj točno določen pacient prejme, zato je takšna študija bolj objektivna.

Opomba. Če iz nekega razloga ni mogoče uporabiti placeba (na primer zdravnik ali bolnik lahko zlahka prepozna zdravilo po njegovih učinkih, na primer: MgSO4 pri intravenski aplikaciji daje kratek občutek močne toplote od znotraj), odprt študij(tako zdravnik kot pacient vedo, katero zdravilo je predpisano). Vendar pa je odprta študija veliko manj zanesljiva.

Zanimivo, od skupnega števila bolnikov v bolnišnici placebo(lepo zdravilo; placebo posnema zdravilo, vendar ne vsebuje aktivne sestavine) pomaga 25-35% , v primerih duševne bolezni - do 40%. Če ima bolnik, ki prejema placebo, izrazit pozitiven učinek takšni bolniki so lahko izključeni iz študije.

Namesto placeba se lahko uporabi zdravilo, ki ga želijo primerjati s testom. Po drugi strani lahko testirano zdravilo vzamete v eni od dveh možnosti:

  • v vzporednih skupinah: tj. v eni skupini se jemlje študijsko zdravilo, v drugi (kontrolni) skupini pa placebo ali primerjalno zdravilo.

Oris vzporednega skupinskega študijskega modela.

  • v navzkrižni študiji: vsak bolnik v določenem zaporedju prejme testno in kontrolno zdravilo. Med jemanjem teh zdravil mora biti prost čas, ki je namenjen "odpravljanju" posledic jemanja prejšnjega zdravila. Takšno obdobje se imenuje likvidacija", ali " pranje».

Shema "križnega" raziskovalnega modela.

Kaj se je zgodilo kontrolirana študija? Kot sem že omenil, gre za študijo, v kateri sta 2 skupini bolnikov: izkušena skupina(prejemanje novega zdravila ali novega zdravljenja) in kontrolna skupina(NE prejme). Vendar pa obstaja majhna težava. Če zdravila ne dobijo bolniki v kontrolni skupini, se bodo odločili, da se ne zdravijo, nato pa bodo postali užaljeni in depresivni. Rezultati zdravljenja bodo zagotovo slabši. Zato so raziskovalci kontrolni skupini dali placebo – lutko.

Vrste nadzora v medicini, ki temelji na dokazih:

  1. Avtor videz in okus placeba je zaradi posebnih pomožnih snovi brez učinkovine podoben testiranemu zdravilu. Ta vrsta nadzora se imenuje placebo kontrola (negativna kontrola).
  2. Če bi lahko bolnik, ki jemlje placebo, zaradi pomanjkanja zdravljenja občutno škodoval, se placebo nadomesti s učinkovito zdravilo primerjave. Ta vrsta nadzora se imenuje aktiven (pozitiven). Aktivni nadzor se uporablja tudi v promocijske namene, da se to pokaže novo zdravilo prekaša obstoječe.

    3. Za popolnost bom omenil še dve redki metodi nadzora:

  3. zgodovinski nadzor, oz nadzor arhivske statistike. Uporablja se, kadar ni učinkovitega zdravljenja bolezni in preprosto ni s čim primerjati. V tem primeru se rezultati zdravljenja primerjajo z običajnim preživetjem takšnih bolnikov.

    Primeri: nekatere vrste zdravljenja raka, operacije presaditve organov v zgodnjih fazah razvoja transplantologije.

  4. začetno državno kontrolo. Bolnike pregledamo, rezultate zdravljenja primerjamo z začetnim stanjem pred eksperimentalnim zdravljenjem.

multicentrično imenovana študija, ki se izvaja takoj v več "centrih" - klinikah. Nekatere bolezni so precej redke (na primer nekatere vrste raka) in v določenem trenutku v enem centru je težko najti pravo število bolnikov prostovoljcev, ki izpolnjujejo merila za vključitev v študijo. Običajno so takšne študije drage in se izvajajo v več državah, ki so mednarodne. V njih so na primer sodelovale tudi številne bolnišnice v Minsku.

kontrolno obdobje

Vsaka študija bi morala imeti kontrolno (uvodno) obdobje med katerim bolnik ne prejme preskusnega zdravila ali zdravila podobnega delovanja, razen tistih, ki rešujejo življenje (na primer nitroglicerin za angino pektoris). V mednarodnih preskušanjih je to obdobje običajno dodeljeno placebo.

Študija brez kontrolnega obdobja in randomizacije(naključna razporeditev skupinam) ni mogoče šteti za nadzorovano, zato so njeni rezultati vprašljivi.

Vsaka študija mora jasno navesti merila za vključitev in izključitev bolnikov iz študije. Bolje kot so premišljeni, bolj zanesljivi bodo rezultati. Na primer, pri preučevanju učinkovitosti ?-blokatorjev kot antiishemičnih zdravil bi morali iz študije izključiti bolnike, ki jemljejo druga zdravila s podobnim učinkom: nitrate in (ali) trimetazidin.

Slabosti nadzorovanih randomiziranih preskušanj

1) Nereprezentativnost izbrane skupine, tj. nezmožnost danega vzorca, da pravilno odraža lastnosti celotne populacije. Z drugimi besedami, za to skupino bolnikov je nemogoče narediti prave zaključke o vseh bolnikih s to patologijo.

Kot sem poudaril ravno zgoraj, obstajajo stroga merila za vključitev in izključitev bolnikov iz študije. To je potrebno za pridobitev homogenost skupine bolnikov, ki jih je mogoče primerjati. Običajno to niso najtežji bolniki, ker. pri hudo bolnih bolnikih ni mogoče izpolniti strogih zahtev kontroliranih preskušanj: prisotnost kontrolnega obdobja, placebo, obremenitveni testi itd.

Na primer v študiji RITA(1993) primerjal rezultate perkutana transluminalna koronarna angioplastika(razširitev zožene arterije z napihovanjem mini balona v njenem lumnu) z presaditev koronarnih arterij(ustvarjanje obvoda za pretok krvi mimo zoženega dela arterije). Ker je študija vključevala le 3% bolnikov med tistimi, ki so bili podvrženi koronarni angiografiji, njenih rezultatov ni mogoče razširiti na preostalih 97 % bolnikov. Vzorec ni reprezentativen.

2) Navzkrižje interesov.

Kdaj proizvajalec vloži veliko denarja v klinična preskušanja svojega zdravila (torej dejansko plača delo raziskovalcev), je težko verjeti, da se avtor ne bo potrudil, da bi dosegel pozitiven rezultat.

Zaradi teh razlogov rezultatov posameznih študij ni mogoče šteti za popolnoma zanesljive.

Dodeli fiksna randomizacija(enostavna, blokovna in stratificirana), dinamična alokacija(metoda "asimetričnega kovanca" in prilagodljive randomizacije). Pri fiksni randomizaciji je pacient razporejen v eno ali drugo skupino na podlagi naključnih števil, pridobljenih iz posebnih tabel ali ustvarjenih s pomočjo računalniškega programa. Preprosto Randomizacija pomeni enako verjetno porazdelitev subjektov v skupine. Torej, če obstajata dve skupini - glavna in kontrolna, to je verjetnost, da se uvrsti v skupino za zdravljenje, enaka verjetnosti, da padeš v kontrolno skupino in je enaka 50%. V tem primeru lahko na določeni stopnji študije pride do pomembne razlike v številu skupin, neravnovesja skupin glede na starost, spol, resnost bolezni in druge znake. Metoda blokirati randomizacijo pomaga doseči večje ravnovesje med skupinami glede na število subjektov v vsakem trenutku študije - naključno zaporedje v tem primeru se oblikuje iz blokov dane dolžine, znotraj katerih se izvaja naključna porazdelitev.

Slika. Primer randomizacijskega zaporedja za blokovno randomizacijo.

Primer končanega naključnega zaporedja za blok randomizacijo 16 subjektov (velikost bloka je fiksna) je prikazan na sliki. "A" pomeni razdelitev v skupino A, "B" - v skupino B, dolžina bloka 4, verjetnost porazdelitve v eno ali drugo skupino v skladu s protokolom je 50%. V tem primeru bo prvi randomizirani bolnik razporejen v skupino A, drugi in tretji v skupino B in tako naprej do 16 bolnikov, ki sodijo v skupino A. Raziskovalec nima dostopa do randomizacijskega zaporedja in ne pozna v katero skupino bo spadal vsak naslednji predmet.

Vendar pa lahko z randomizacijo blokov raziskovalec napove, kateri skupini bo dodeljen naslednji subjekt (če je znana velikost bloka, prejšnje porazdelitve znotraj bloka in ena od dveh skupin znotraj bloka je polno zaposlenih) – npr. , očitno je, da bodo bolniki 7 in 8 s slike razporejeni v skupino A, če je znano, da je dolžina bloka 4, bolnika 5 in 6 pa v skupino B. Da bi se izognili tej možnosti, lahko uporabite naključno velikost bloka določanje (z uporabo generatorja naključnih števil) ali nerazkrivanje informacij o velikosti bloka, če je ta fiksna.

Čeprav protokol kliničnega preskušanja opisuje načelo randomizacije, verjetnost izpada v eno ali drugo skupino, tehnično metodo, ki se uporablja za izvedbo postopka, protokol ne sme vsebovati posebnih podrobnosti, ki bi raziskovalcu omogočile napovedati izid randomizacije za določen subjekt (na primer dolžina bloka pri randomizaciji bloka). To zahtevo vsebuje dokument ICH E9.

Pri stratificirana (plastna) randomizacija Upošteva se kateri koli eden ali več (običajno ne več kot dva) pomembnih znakov, ki lahko pomembno vplivajo na rezultate zdravljenja, zato jih je treba enakomerno porazdeliti med skupine. Takšne značilnosti so lahko spol, starost, glavna diagnoza, glavno zdravilo osnovne (neraziskovalne) terapije, resnost stanja ob sprejemu itd. To je narejeno zato, da so tako oblikovani posamezni vzorci (zdravstvene skupine) reprezentativni za splošno populacijo (vsi subjekti, vključeni v klinično študijo) glede na glavne prognostične dejavnike, z drugimi besedami, tako da je vsaka obravnavana skupina kot po sestavi podobna splošni študijski populaciji v tej študiji.

Metoda "asimetrični kovanec" bo omogočilo doseganje večjega ravnovesja med skupinami po katerem koli kazalcu z dinamičnim spreminjanjem verjetnosti vključitve subjektov v eno ali drugo skupino, odvisno od trenutnega ravnovesja skupin na danem kazalcu. Tako se za dosego trenutnega ravnovesja skupin glede na število subjektov uporablja naslednji algoritem: ko je subjekt vključen v študijo, bo verjetnost, da ga uvrstimo v skupino z manjšim številom udeležencev, več kot 50 % (praviloma se uporablja verjetnost 66,6 %) in če je število skupin na določeni stopnji enako, je verjetnost porazdelitve v eno od dveh skupin za naslednji predmet 50 %.

Metode prilagodljiva randomizacija ki se uporablja pri prilagodljivem načrtovanju kliničnih preskušanj, pri katerih se razdelitev preiskovancev v skupine izvaja tako, da je na koncu študije največje število preiskovancev prejelo najučinkovitejše (ali najvarnejše) zdravilo ali odmerek zdravila. študijsko zdravilo.

V takih primerih se verjetnost razporeditve bolnikov v eno ali drugo skupino zdravljenja dinamično spreminja glede na rezultate vmesnih analiz podatkov. Obstaja veliko metod randomizacije, ki se prilagaja odzivu – na primer metoda Randomized-Play-the-Winner, Utility-Offset Model, Maximum Utility Model.

Prednost metode win-win je, da bo več pacientov dodeljenih več učinkovito zdravljenje. Pomanjkljivosti te metode vključujejo težave pri izračunu velikosti vzorca; potrebo po določitvi rezultatov za vsak prejšnji predmet, preden se naslednji predmet vključi v študijo; periodično ali neprekinjeno razkritje podatkov v slepih kliničnih preskušanjih. Za odpravo teh pomanjkljivosti se uporablja avtomatizacija postopka razvrščanja bolnikov v skupine z razvojem programsko opremo in fazne raziskave.

Pri uporabi modela, pristranskega glede na koristi, kot metode prilagodljive randomizacije, se verjetnost, da se bolnik uvrsti v eno ali drugo skupino, izračuna na podlagi pogostosti pozitivnega odziva na vsako od možnosti zdravljenja in deleža subjektov, ki so že razvrščeni v to skupino. .

V primeru prilagodljive randomizacije z uporabo modela največje uporabnosti je naslednji pacient vedno razporejen v skupino, v kateri je opažena (oz. na podlagi modela predpostavljena) višja učinkovitost zdravljenja.

Vendar pa obstajajo določene težave in posebnosti pri uporabi metod prilagodljive randomizacije. Slepo načrtovanje zahteva na primer občasno ali neprekinjeno razkritje podatkov (pogosto je za to vključena ločena skupina »neslepih« statistikov); hitrost analize podatkov je odvisna od hitrosti njihovega prihoda, zato je mogoče naslednjega pacienta randomizirati pred upoštevanjem reakcije prejšnjega subjekta itd.

randomizirano kontrolirano klinične raziskave(RCT) potekajo že od sredine prejšnjega stoletja. Njihov humanistični fokus je bil odziv znanstvene skupnosti na poskuse ljudi med drugo svetovno vojno v nacističnih koncentracijskih taboriščih. RCT so temelj medicine, ki temelji na dokazih, saj so osnova za sprejemanje odločitev na podlagi dokazov in izvajanje metaanalize. Zato je priporočljivo, da se podrobneje posvetimo značilnostim njihovega načrtovanja in izvajanja. RCT vključujejo uporabo subtilnih in občutljivih operativnih in statističnih metod med prospektivno študijo, v kateri ujemajoče se skupine prejemajo različne vrste analizirane intervencije, osebe v kontrolni skupini - standardna obravnava po sodobnih konceptih.

Posebnost sodobnih RCT je strogo spoštovanje etičnih standardov. Pred začetkom katerega koli RCT mora njegov protokol odobriti nacionalni ali regionalni odbor za etiko (pogosto oba). Etična komisija mora biti v prihodnje obveščena o resnih stranskih učinkih, ki so se pojavili med RCT in morebitnih spremembah protokola. Pred vključitvijo v študijo se mora potencialni udeleženec prostovoljno podpisati informirano soglasje, kjer je treba v dostopni obliki navesti namen študije, možni zapleti ali neprijetnosti, koristi, povezane s sodelovanjem pacienta v študiji, in alternativno zdravljenje. Pacienta je treba obvestiti, da odločitev o njegovi udeležbi ali neudeležbi v tem kliničnem preskušanju v kateri koli fazi izvajanja ne bo vplivala na nadaljnjo taktiko vodenja le-tega in lahko kadar koli prekine sodelovanje v RCT. Šele po pridobitvi informirane privolitve lahko bolnik sodeluje v študiji. Če RCT vključuje podštudijo

primerih, ki zahtevajo dodatni pregled, potem morajo pridobiti tudi informirano privolitev pacienta. V nekaterih primerih, na primer pri izvajanju RCT pri otrocih, starši ali skrbniki podpišejo informirano privolitev.

CILJI IN CILJI RAZISKAVE

Za oceno novih metod zdravljenja in diagnoze je mogoče uporabiti dve glavni vrsti raziskav – nadzorovane in nenadzorovane. Nenadzorovano klinično preskušanje (brez primerjave z že obstoječo terapijo ali placebom) novih zdravljenj je sprejemljivo le v izjemnih primerih, ko lahko nova metoda reši življenje ali radikalno izboljša prognozo pri bolnikih z neozdravljivo boleznijo (trenutno je večina teh študije so povezane z okužbo s HIV). Poudariti je treba, da mora biti tudi v tem primeru pričakovana korist nove metode prepričljiva in primerljiva, na primer z učinkom insulina pri sladkorni bolezni tipa I.

Nenadzorovana klinična preskušanja pri preučevanju novih zdravila v fazi I in II njihove klinične študije, ko se na zdravih prostovoljcih in omejenem številu bolnikov določijo farmakokinetične in farmakodinamične značilnosti nove metode zdravljenja.

Pomen izvajanja nadzorovanih kliničnih preskušanj se je zdaj znatno povečal, saj so potrebni ne le za medicino, ki temelji na dokazih, ampak tudi pri izvajanju rutinskih znanstveno delo, vključno z disertacijsko raziskavo klinične usmeritve.

Načrtovanje RCT se začne z oblikovanjem namena in ciljev študije, ki jih odlikujeta novost in praktični pomen. Namen raziskave naj bi odlikovala tako znanstvena novost kot praktični pomen. Na primer, SYST-EUR je bila taka študija, katere rezultati so v veliki meri rehabilitirali kalcijeve antagoniste pri zdravljenju arterijska hipertenzija ko jih je na podlagi rezultatov ne povsem pravilne metaanalize zaletel val kritik.

Zato praviloma velike multicentrične RCT načrtujejo strokovnjaki, znani na svojem področju. Vsako novo RCT je izvirno po zasnovi in ​​v populaciji bolnikov, ki v njem sodelujejo (določeno z merili vključitve in izključitve), zato obstoječih protokolov ni mogoče ponovno v celoti reproducirati, čeprav lahko služijo kot neka podlaga za prilagoditev. Kot primer reševanja podobnega problema lahko navedemo dva protokola študij ALLHAT in ASCOT, ki se močno razlikujeta tako po zasnovi kot po končnih rezultatih. Natančna formulacija glavnega cilja je ključnega pomena. Kot primer lahko navedemo študijo ELITE I, v kateri so primerjali zaviralec ACE kaptopril in antagonist receptorjev angiotenzina II losartan pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem. Med obema režimoma ni bilo bistvenih razlik, vendar je bil cilj študije "dokazati koristi losartana" in ni bil dosežen. Vendar pa je postal nov razred zdravil, za katerega se je izkazalo, da ni nič slabše od referenčnih zaviralcev ACE pomemben dogodek za kardiologe. Če bi bil namen študije dokazati enakovredno učinkovitost losartana in kaptoprila pri kroničnem srčnem popuščanju, ni prišlo do kasnejših polemik.

Naloge, ki jih je treba rešiti v RCT, ne smejo biti številne, saj lahko to vodi do lažno pozitivnih rezultatov in oteži interpretacijo pridobljenih podatkov za prakso.

KONČNE TOČKE

V RCT so ocenjene "trde" in "mehke" (nadomestne) končne točke. Trde končne točke vključujejo na primer skupno in srčno-žilna umrljivost, možganska kap, miokardni infarkt. Primeri nadomestnih končnih točk so hipertrofija levega prekata, iztisni delež, ravni lipidov, glukoza v krvi itd. R.J. Temple opredeljuje nadomestne končne točke kot "...posredno merilo v kliničnem preskušanju - laboratorijski parameter ali simptom, ki nadomešča klinično pomemben izid, ki neposredno označuje bolnikovo dobro počutje, funkcionalno stanje in preživetje. Posredne spremembe

Merila ocenjevanja, ki jih povzroča zdravljenje, morajo odražati spremembe klinično pomembnega merila (izida). Potreba po uporabi nadomestnih končnih točk je posledica dejstva, da je za dosego statistično pomembnega učinka posega na trde točke potrebno pregledati veliko število bolnikov in jih dolgo opazovati. Nadomestne končne točke (tipične za vsako nozologijo) lahko znatno zmanjšajo trajanje študije in število bolnikov, ki sodelujejo v njej. Vendar se je treba spomniti, da morajo izbrane nadomestne točke dokazano vplivati ​​na prognozo preučevane bolezni. Seveda morajo imeti izbrane končne točke ne le znanstveni, ampak tudi klinični pomen. Prednost imajo objektivni (npr. možganska kap, potrjena z računalniško tomografijo), standardizirana merila (indeks mase levega prekata glede na ehokardiografijo) in diskretni kazalniki uspešnosti (da/ne, živ/mrt, hospitalizacija/brez hospitalizacije, izboljšanje/poslabšanje), v skladu s katerim se izračunata absolutni in relativni učinek intervencije in ju izvajalec zlahka interpretira.

Veliko RCT razlikuje med primarnimi končnimi točkami, ki ocenjujejo učinkovitost intervencije, in sekundarnimi končnimi točkami, ki upoštevajo druge vidike intervencije (npr. stranski učinki, kakovost življenja, kognitivne motnje, laboratorijski parametri itd.). Čeprav lahko v nekaterih primerih slednji sami postanejo glavna končna točka (na primer kognitivne spremembe v študiji SCOPE, holesterol v študijah ateroskleroze, ravni kreatinina v študijah o odpoved ledvic hipertenzija in diabetes mellitus).

V zadnjem času so se v RCT pogosto uporabljale tako imenovane kombinirane končne točke, ki združujejo več kazalnikov hkrati. Na primer, v študiji PREAMI je bila končna točka smrt + hospitalizacija s srčnim popuščanjem + preoblikovanje srca. Kot lahko vidite, se tukaj uporabljajo tako trde kot nadomestne končne točke.

Uporaba obstoječih podatkovnih baz kliničnih izidov (tabela 7.1) lahko bistveno olajša nalogo izbire optimalnih končnih točk pri načrtovanju raziskav.

Tabela 7.1. Viri informacij, priporočeni za ocenjevanje kliničnih kazalnikov v raziskavah

Druga značilnost sodobnih RCT je izvajanje podštudij (podprotokoli) v okviru glavnega RCT, ki uporabljajo dodatne metode pregleda in omogočajo odgovarjanje na dodatna vprašanja, ki so ostala zunaj glavnega RCT.

Trajanje študije (časovni interval od trenutka randomizacije pacienta in izvedbe intervencije do trenutka

ocena izida) je določena s ciljem in cilji študije, odvisna je od narave patologije, značilnosti naravnega poteka bolezni, tveganja za razvoj zapletov v študiji in časa, ki je potreben, da bi poseg imel potencialni učinek. na izbranih končnih točkah.

IZBIRA BOLNIKOV

Drugi najpomembnejši del RCT (po oblikovanju namena in ciljev študije) je opredelitev meril za vključitev in izključitev iz študije. Kriteriji za vključitev so vnaprej določeni z namenom študije, širši pa olajšajo rekrutiranje bolnikov in omogočajo ekstrapolacijo rezultatov na večjo populacijo bolnikov. Vendar pa v tem primeru obstaja tveganje za nastanek heterogenih študijskih skupin bolnikov, tako glede začetnih kliničnih in demografskih kazalnikov kot glede učinkovitosti intervencije, ki se testira. Običajno RCT vključujejo bolnike z zmerno resnostjo bolezni, čeprav je pri bolnikih z večjim tveganjem za zaplete na začetku lahko učinek intervencije na trde končne točke oceniti hitreje. Skupina z nizkim tveganjem in blagimi boleznimi zahteva dolgotrajno spremljanje in je potencialno nevarna pri doseganju statistično pomembnega učinka intervencije, čeprav je v resnici lahko učinkovita.

Merila za izključitev morajo čim bolj zmanjšati možnost napak v študiji (npr. izključitev bolnikov s končno stopnjo bolezni, zmanjšanim delovanjem jeter in ledvic). Če ta populacija bolnikov ni predmet RCT, običajno ne vključuje mladoletnikov, žensk, ki so noseče ali doječe ali ne uporabljajo kontracepcije, rakavih bolnikov ali psihiatričnih bolnikov. Pomemben cilj meril za izključitev je zagotoviti enako obravnavo in vodenje bolnikov v študijski in kontrolni skupini ter izključitev uporabe zdravil, podobnih subjektu, med študijo.

Na splošno velja, da večja kot je RCT in prej kot je načrtovana za dokončanje, širša bi morala biti merila za vključitev in manjša merila za izključitev.

ŠTUDIJSKA VELIKOST

Ni drugih smernic, razen pridobivanja potrebne statistične gotovosti pri določanju števila bolnikov, ki sodelujejo v študiji. Majhno število bolnikov ne omogoča doseganja homogenosti primerjanih skupin in statistično pomembnega učinka intervencije. Velikost RCT je odvisna od pričakovanega klinično pomembnega učinka intervencije.

Tipično izhodišče, potrebno za izračun velikosti RCT, je pričakovani izid bolezni s standardnim konvencionalnim zdravljenjem v času, ko je bila študija načrtovana. Poleg tega so podatki iz opravljenih RCT o podobnih temah zelo koristni.

Na splošno velja, da je 20-odstotno zmanjšanje relativnega tveganja za izid bolezni klinično pomembno. V tem primeru je stopnja zanesljivosti pridobivanja lažno pozitivnega običajno nastavljena na ravni 0,05 ("a" ali "napaka tipa I"). Po drugi strani je stopnja zanesljivosti lažno negativnega rezultata običajno nastavljena na ravni 0,1 ("b" ali "napaka tipa II").

Velikost RCT, ki uporablja diskretna merila izida bolezni kot merila učinkovitosti intervencije, je vedno večja od velikosti istega RCT, kjer pa so merilo učinkovitosti intervencije nadaljnji ukrepi izida bolezni (povprečni rezultati ali funkcionalni izidi) .

Zadostnost opazovalnih skupin je odvisna od stopnje pričakovanih razlik v učinku posega v eksperimentalni in kontrolni skupini, vrste statističnega indikatorja učinka posega (pogostnost, povprečne vrednosti). Seveda, večja kot je pričakovana razlika v učinku med njima, manjše bo zahtevano število opazovanj.

Za enako stopnjo natančnosti bo število potrebnih opazovanj bistveno manjše, če se za oceno učinka intervencije uporabljajo povprečja in ne meritve frekvence.

Pri izvajanju študije je zelo pomembno, da čim prej pridobimo zanesljive informacije o učinkovitosti posega. Za to se uporabljajo multicentrični RCT. Sodelujejo (pogosto mednarodno) in standardizirajo raziskovalne centre po enotnem programu in metodah opazovanja, kar omogoča pridobivanje primerljivih podatkov različnih institucij.

RANDOMIZACIJA

Zanesljivost podatkov RCT je neposredno odvisna od primerljivosti primerjanih skupin. Kategorično je nemogoče primerjati skupine, od katerih so ena vključevala bolnike z analizirano intervencijo, druga pa bolnike, ki so zavrnili sodelovanje v RCT in prejemali »tradicionalno« terapijo. Prav tako je nemogoče primerjati rezultate nove metode zdravljenja v različnih ambulantah, če je niso ovrednotili po enem splošnem protokolu (razlike v tehnični opremljenosti, usposobljenosti osebja in sprejetih standardih zdravljenja). Metoda "zgodovinskega nadzora" ima podobne pomanjkljivosti.

Eden od predpogojev za zanesljivost študije je primerljivost primerjanih skupin. Zelo pogosto objavljene študije to kršijo bistveno načelo. Skupine na primer niso primerljive, če ena od njih vključuje bolnike, zdravljene z novo metodo, in druga - tiste, ki so jo zavrnili. Privolitev bolnika v zdravljenje z novo metodo je odvisna od vrste živčnega delovanja, resnosti bolezni, splošnega stanja, starosti in drugih dejavnikov, ki imajo lahko prognostično vrednost. Včasih se rezultati nove metode zdravljenja, izvedene v eni kliniki, primerjajo z učinkovitostjo standardne metode zdravljenja, ki se uporablja v drugih zdravstvenih ustanovah. V tem primeru se heterogenost skupin še poveča zaradi razlik v tehnični opremljenosti in usposobljenosti osebja, uporabe različnih pomožnih medicinske metode in drugi. Približno enake pomanjkljivosti ima metoda tako imenovane "zgodovinske kontrole", ko se rezultati zdravljenja primerjajo pred uvedbo nove metode z učinkovitostjo. sodobno zdravljenje, tj. skupino bolnikov, posebej izbranih za uporabo nove metode zdravljenja, primerjajo z neizbrano skupino »preteklosti«. Randomizacija tudi ne vključuje metod, pri katerih so bolniki razvrščeni v eksperimentalno in kontrolno skupino po vrstnem redu sprejema, glede na začetne črke njihovih imen in priimkov, na lihe in sode dneve vključitve v študijo, datum rojstva. S takšnim izborom je lahko zdravnik pristransko, da bolnika z dobrim po njegovem mnenju učinkom posega vključi v »pravilno« skupino in obratno.

Randomizacija je ključ do RCT. Zagotoviti mora naključno porazdelitev bolnikov,

ne glede na željo zdravnika ali kakršne koli druge dejavnike ter primerljivost primerjanih skupin glede na klinične in demografske značilnosti bolnikov, resnost osnovne bolezni, ki jo preučujemo, komorbidnost in potekajočo terapijo.

Pri majhnem številu bolnikov v skupinah niti pravilno izvedena randomizacija ne more zagotoviti njihove homogenosti. V tem primeru se uporablja predhodna stratifikacija (plast- plast, plast), pri kateri se razporeditev možnosti intervencije pojavlja v bolj homogenih skupinah bolnikov, ki so sprva oblikovane glede na eno ali več pomembnih značilnosti. Razlike pri bolnikih v teh ključnih značilnostih morajo biti minimalne. Ta pristop praktično zagotavlja zanesljive rezultate in brez sistematičnih napak. Odsotnost pristranskosti v RCT se imenuje veljavnost.

Večina pogost vzrok nezdružljivost primerjanih skupin po randomizaciji je lahko vključitev v analizo ne vseh bolnikov, ki sodelujejo v študiji.

Obstaja veliko randomizacijskih metod: metoda neprozornih zaprtih in zaporedno oštevilčenih ovojnic, računalniška metoda (postopek randomizacije, ki temelji na metodi generiranja naključnih števil, izvaja specialist, ki ni neposredno vključen v zdravljenje), metoda randomizacije. oštevilčene enake posode, ki jih pripravi farmacevtska družba (šifra in dejanska vsebina vsebnikov nista znana ne bolnikom ne zdravnikom, ki sodelujejo v raziskavi), telefonska centralizirana randomizacija (IVRS) s strani specialista farmacevtske družbe. Zadnja od njih velja za najbolj objektivno, metoda ovojnice pa za najmanj objektivno.

Pri randomiziranju je treba upoštevati en pomemben pogoj - nepredvidljivost porazdelitve bolnikov v skupine (nemogoče je predvideti, ali bo bolnik padel v intervencijsko ali kontrolno skupino). Niti bolniku niti raziskovalcu ni treba vedeti, v katere skupine pacienti spadajo. To dosežemo z uporabo "slepega", "dvojno slepega" in celo "trojnega slepega" izbora. Če le zdravnik ve za poseg, ki je predpisan, se takšna organizacija RCT imenuje »simple blind trial« (single-blind trial). Če vse osebe raziskovalnega centra,

pri delu s pacienti, ki ne vedo, kateri od njih se zdravi, potem je to »double-blind trial« (double-blind trial). Takšna organizacija RCT je nujno potrebna v primerih, ko je vloga sočasnega zdravljenja velika, na primer pri antibiotikih in kemoterapiji.

Pogosto je postopek "slepljenja" precej zapleten, na primer tradicionalna terapija vključuje uporabo tablet, nova intervencija pa uporablja injekcije. V tem primeru bo treba v prvi skupini zdravljenje dopolniti z uvedbo fiziološke raztopine, v drugi pa s placebom. per os. Omeniti velja, da morajo biti vrsta, organoleptične lastnosti in pogostost dajanja primerjanih zdravil enaki.

Trenutno obstaja več razlogov, zakaj znanstvena raziskava randomizacija se ne uporablja:

Nepoznavanje osnov medicine, ki temelji na dokazih, s strani zdravnikov-raziskovalcev;

Slepo sledenje tradicionalnim praksam in strah pred rezultati, ki se razlikujejo od splošno sprejetih in mnenj oblasti;

Pacientov strah pred uporabo manj učinkovita metoda intervencije, vendar se ravno zaradi razkritja njene resnične učinkovitosti izvajajo RCT;

Obstoječa negativna javno mnenje, identificiranje RCT s preskušanji na ljudeh.

Hkrati pa v zadnjih letih avtorji publikacij uporabljajo izraz »randomizacija« kot »čarobni urok«, ki avtorjem zagotavlja odsotnost kritike in povečuje njihovo znanstveno oceno samozavesti. Pravo randomizacijo nadomesti njena izjava, ki se kaže v neprimerljivosti primerjanih skupin in »informacijskem šumu« iz zaključkov nekvalitetnih študij. Da, K.F. Schultz et al. menijo, da je le 9-15 % člankov v medicinskih revijah imelo resnično randomizacijo.

RAZISKOVALNO OBLIKOVANJE

Danes so bile ugotovljene optimalne vrste (tabela 7.2) in načrti (slika 7.1) študij za obravnavanje specifičnega kliničnega vprašanja. Vsaka vrsta raziskav ima svoje prednosti in slabosti (tabela 7.4).

Tabela 7.2. Klinična vprašanja in najboljše vrste raziskav za njihovo rešitev

Pomembno je razumeti, da zasnova študije, ki jo v veliki meri določa zastavljeno klinično vprašanje, neposredno vpliva na stopnjo dokazljivosti pridobljenih podatkov (tabela 7.3).

riž. 7.1. Najpogosteje uporabljeni načrti kliničnih preskušanj

Tabela 7.3. Raven dokazov študij glede na njihovo zasnovo pri ocenjevanju učinkovitosti intervencije

Tabela 7.4. Prednosti in slabosti študija z različnimi strukturami

ANALIZA IN INTERPRETACIJA REZULTATOV

Glavna naloga statistične analize RCT je ugotoviti razliko in stopnjo njene zanesljivosti glede na rezultate (končna

točke) med intervencijsko in kontrolno skupino. Trenutno obstaja veliko statičnih programskih paketov za analizo dobljenih rezultatov (BMDP, SOLO, Statistica in drugi). Za pridobitev objektivnih informacij o učinkovitosti intervencije je treba v analizo vključiti vse prvotno randomizirane bolnike (analiza namere za zdravljenje) in ne le tistih, ki so bili zdravljeni strogo v skladu s protokolom študije (na analizi protokola). ). To je eden od glavnih načinov za zmanjšanje možnih napak, ko analiza namere za zdravljenje temelji na predpostavki, da so vsi bolniki prejeli zdravljenje, predpisano ob randomizaciji.

Izpad bolnikov iz študije zaradi različnih razlogov (zavrnitev nadaljnjega sodelovanja, neželeni učinki in slabo prenašanje zdravljenja, kršitve protokola s strani bolnikov ali raziskovalcev) ne sme presegati 15 % začetnega števila randomiziranih bolnikov. Če je odstotek višji, so rezultati študije napačni. Ta pristop znatno zmanjša verjetnost lažno pozitivnega rezultata, če ga v resnici ni. Menijo, da če je bilo več kot 80 % vključenih bolnikov spremljanih do konca študije, so lahko njeni rezultati precej zanesljivi.

Za statistično analizo velikega niza diskretnih končnih točk se izračuna c-kvadrat. Pri majhnem vzorcu (število bolnikov je v vsaki od intervencijskih skupin manj kot 30) se uporabljajo neparametrične statistične metode (Fischerjevi ali Yatesovi testi).

Rezultati študije so predstavljeni z uporabo naslednjih kazalnikov: število bolnikov, ki jih je treba zdraviti, da se prepreči en neželen izid bolezni, absolutno/relativno tveganje za neželeni izid in njihovo zmanjšanje, kar kaže na statistično pomembnost.

OBJAVA REZULTATOV

Pogosto je članek z rezultati RCT pred objavo njegovih najpomembnejših rezultatov in sklepov v zbornikih večjih mednarodnih konferenc in kongresov. Struktura članka ima običajen značaj. Obvezna zahteva je čim širša predstavitev zasnove in statističnih vidikov RCT. Posebej zanimiva je lahko razprava o rezultatih, saj so

lahko zagotovi dodatne informacije o spornih vprašanjih med izvajanjem.

Trenutno so bili razviti etični in metodološki standardi za izvajanje RCT. Ne smemo pozabiti, da so s placebom nadzorovane študije upravičene, če ni alternativnega zdravljenja, katerega učinkovitost ni dvomljiva.

Danes morajo zdravniki, raziskovalci in organizatorji raziskav nenehno izboljševati ne le svojo strokovnost, temveč tudi raven znanja na področju medicine, ki temelji na dokazih, sodne prakse in GCP. Hkrati pa sam RCT ni le znanost, ampak tudi poseben (in precej donosen) medicinski posel, ki vsem svojim udeležencem nalaga še višje etične zahteve.

Literatura

1. Pocock S.J. kliničnih preskušanj. Praktični pristop. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H. et al. Uporabniki" vodniki po medicinski literaturi. II. Kako uporabiti članek o terapiji ali preprečevanju. A. Ali so rezultati študije veljavni // JAMA. - 1993. - letnik 270. - str. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Uporabniki" vodniki po medicinski literaturi. II. Kako uporabiti članek o terapiji ali preventivi. B. Kakšni so bili rezultati in ali mi bodo pomagali pri skrbi za moje paciente // JAMA. - 1994. - letnik 271. - P 59-63.

4. Prosi C. et al. Izboljšanje kakovosti poročanja o randomiziranih kontroliranih preskušanjih. Izjava CONSORT // JAMA. - 1996. - Zv. 276-

5. Jadad A. Naključna kontrolirana preskušanja. Uporabniški priročnik BMJ Publishing Group. - London, 1998.

randomizirano kontrolirano preskušanje

klinično preskušanje (CT) je prospektivna primerjalna študija učinkovitosti dveh ali več intervencij (terapevtskih, preventivnih ali diagnostičnih), ki primerja rezultate v skupinah subjektov, ki se razlikujejo po uporabljeni intervenciji. S tem se običajno preverja hipoteza o učinkovitosti testne metode (učinek posega na izid), ki se je pojavila pred študijo.

V prisotnosti kontrolne skupine (primerjava) govorijo o kontroliranem CI, ko pa se skupine oblikujejo po metodi randomizacije, pa o randomizirano kontrolirano test (RCP, randomizirano kontrolirano preskušanje po klasifikaciji tipov študij v MEDLINE).

Prednosti - rezultati, dobljeni v RCT, bolje odražajo razlike v rezultatih, ki so pomembni za bolnike; sistematične napake so najmanj pogoste; najbolj objektivni za ocenjevanje učinkovitosti in preizkušanje intervencij; rezultati RCP, izvedeni strogo po načrtu študije, so najbolj zanesljivi.

Slabosti - RCT traja dolgo časa; dragi so; ni primeren za primere raziskav redkih bolezni; te študije imajo omejeno posploševanje (prenosljivost rezultatov na populacijo). Pri zadnji omejitvi ne gre pretiravati, saj so druge vrste študij še slabše posplošene.

Bolniki so izbrani za študijo iz velikega števila ljudi s stanjem, ki se preučuje. Nato so ti bolniki naključno razdeljeni v dve skupini, primerljivi glede na glavne prognostične znake. Ena skupina, imenovana eksperimentalna ali zdravljena skupina, dobi intervencijo (kot je novo zdravilo), za katero se pričakuje, da bo učinkovita. Druga skupina, imenovana kontrolna ali primerjalna skupina, je v enakih razmerah kot prva, le da njeni sestavni bolniki ne prejmejo posega, ki je predmet študije. Zanesljivost kliničnih preskušanj je odvisna od tega, v kolikšni meri je primerjanim skupinam uspelo zagotoviti enako porazdelitev vseh dejavnikov, ki določajo prognozo, razen preučevanega terapevtskega posega.

Oblikovanje vzorca. Med številnimi razlogi, zakaj bolniki s preučevano boleznijo niso vključeni v študijo, so glavni naslednji trije razlogi:

  • 1) Bolniki ne izpolnjujejo uveljavljenih meril za vključitev. To je atipična narava bolezni, prisotnost drugih bolezni, slaba prognoza bolezni, velika verjetnost, da bolnik ne upošteva predpisanega zdravljenja. Ta omejitev poveča zanesljivost študije: zmanjša se možnost izidov, ki niso povezani s samim zdravljenjem.
  • 2) V primerih, ko bolniki zavračajo sodelovanje v poskusih (kliničnih preskušanjih).
  • 3) Pacienti, ki so na zgodnjih fazah preskušanja so pokazala nezmožnost doslednega upoštevanja predpisane metode zdravljenja. Tako se boste izognili finančnim in medicinskim zapravljenim naporom ter zmanjšali zanesljivost študije.

Razlikujejo se naslednje možnosti za strukturo RCT.

Vzporedno- vzporedna (hkratna) študija v aktivni intervencijski in kontrolni skupini se izvaja neodvisno drug od drugega. To je najpogostejša raziskovalna struktura.

križ- študija, izvedena pri eni skupini bolnikov z zaporedno spremembo metod zdravljenja, ločeno z obdobjem "izpiranja" (za izginotje učinka prejšnjega posega). Podobne študije se izvajajo pri bolnikih s stabilnimi in običajno kroničnimi patološkimi stanji.


Savna - metoda oblikovanja skupin v CI, pri kateri vsak udeleženec v glavni skupini ustreza udeležencu v kontrolni skupini, ki je običajno izbran po nekaterih skupnih značilnostih.

Zaporedno - način izvajanja študije, ko se odločitev o zaključku sprejme, ko se dosežejo razlike med skupinami (običajno se študija zaključi v vnaprej določenem času).

Faktorski protokol -študija poteka v skupinah, v katerih se uporabljajo kombinacije posegov. Na primer s faktorskim protokolom 2x2 (za dve vrsti zdravljenja) se oblikujejo štiri skupine, v dveh se uporablja ena od vrst zdravljenja, v tretji - nobena, v četrti - obe. Faktorski model se uporablja tudi za oceno učinkov različnih odmerkov posameznega zdravila in kombinacij zdravil.


Prilagodljivo - vpis v skupino, ki je prejela najslabše, se po zbranih ocenah zdravljenje med študijem zmanjšuje.

Zelena design - udeležencem, ki so dodeljeni intervenciji, ki se preučuje, je dana možnost, da se od nje odpovejo in preidejo v kontrolno skupino. Uporablja se pri preučevanju posegov, za katere imajo pacienti močne preference.

V primerjavi z vzporedno strukturo CI so druge možnosti razmeroma težke tako za izvedbo kot za razumevanje njihovih rezultatov in se običajno uporabljajo, ko se zdi vzporedna struktura neprimerna ali nemogoča. Načrtovanje poskusov s tovrstnimi strukturami ter analiza dobljenih podatkov zahtevata nasvet statistika.

Za test je značilna praktična vrednost, kompleksnost in učinkovitost. Rezultati zdravljenja morajo biti ponovljivi in ​​uporabni v rutinski klinični praksi. Pomembno je vedeti, ali se preučevana intervencija dovolj razlikuje od alternativne metode zdravljenje.

Vrednost preučevane metode zdravljenja (zdravila) lahko presojamo le s primerjavo njenih rezultatov z učinkom drugih terapevtskih ukrepov, t.j. primerjati med skupinami, ki prejemajo različno zdravljenje. Lahko pa primerjate učinek metode zdravljenja z odsotnostjo le-te. Slednja metoda nam omogoča oceno celotnega učinka zdravstvena oskrba tako v zvezi s študijsko intervencijo kot z njo.

zdravljenje s placebom. Učinek študijskega zdravljenja (zdravila) lahko primerjate z imenovanjem placeba. placebo je dozirna oblika, ki se po videzu, barvi, okusu in vonju ne razlikuje od študijskega zdravila, vendar nima posebnega učinka (na primer tablete glukoze ali injekcije izotonične raztopine. Placebo učinek - sprememba bolnikovega stanja (obeležila ga sam ali zdravnik), povezan z dejstvom zdravljenja in ne s farmakodinamičnim učinkom zdravila. Raziskovalci menijo, da je placebo učinek izhodišče za merjenje specifičnih učinkov zdravljenja. Treba je razlikovati med specifičnimi in nespecifičnimi učinki intervencije zdravljenja, objektivno oceniti.

Placebo v kliničnih preskušanjih zdravil je uporaben za naslednje namene:

  • 3) razlikovanje dejanskih farmakodinamičnih in psiholoških učinkov zdravila;
  • 4) razlika med učinki zdravila od spontanih periodičnih remisij in vplivom drugih zunanjih dejavnikov;
  • 5) da bi se izognili pridobivanju lažno negativnih zaključkov.

Študijsko zdravljenje je mogoče primerjati z konvencionalno zdravljenje- to je sprejemljivo v primerih, ko je dokazana učinkovitost konvencionalnega zdravljenja.

slepa metoda.

  • 6) raziskovalci, ki razvrščajo paciente v intervencijske skupine, ne vedo, kakšno zdravljenje bo dodeljeno vsakemu naslednjemu bolniku;
  • 7) bolniki ne bi smeli vedeti, kakšno zdravljenje prejemajo;
  • 8) nadzorni zdravniki ne smejo vedeti, kakšno zdravljenje (zdravilo) je predpisano bolniku;

Za preučevanje specifičnega terapevtskega učinka intervencije (zdravila) je treba bolnike naključno razdeliti v skupine, t.j. z randomizacijo. Naključna metoda je optimalna metoda izbire zdravljenja, ki preprečuje pristranskost pri razdelitvi bolnikov v skupine. Izvedba randomizacije omogoča razporeditev bolnikov v skupine, ki imajo večinoma enake značilnosti.

Če udeleženci v preskušanju vedo, kdo prejema katero vrsto zdravljenja, obstaja možnost, da se bo njihovo vedenje spremenilo, kar bi lahko vodilo v pristranskost. Če želite zmanjšati ta učinek, uporabite slepa metoda. Oslepitev v kliničnih preskušanjih se lahko izvaja na naslednjih ravneh:

  • 9) raziskovalci, ki razporejajo bolnike v intervencijske skupine, ne vedo, kakšno zdravljenje bo predpisano za vsakega naslednjega bolnika;
  • 10) bolniki ne bi smeli vedeti, kakšno zdravljenje prejemajo;
  • 11) nadzorni zdravniki ne smejo vedeti, kakšno zdravljenje (zdravilo) je predpisano bolniku;

Uporablja se metoda "enotno slepa" (pacient ni obveščen) ali "dvojno slepa" metoda (pacient in raziskovalec nista obveščena). Tako "dvojno slepa metoda" služi kot vrsta kontrole za preprečevanje vpliva pristranskosti na rezultate študije.

Rezultatom randomiziranih kontroliranih preskušanj z uporabo slepe (prikrite) metode je treba dati prednost pred vsemi drugimi informacijami o učinkih zdravljenja. Vendar imajo takšni testi omejitve: visoki stroški izvajanja; morda ni dovolj bolnikov s preučevano boleznijo; trajanje poskusa; nerazumevanje zdravnikov in bolnikov o potrebi po kliničnih preskušanjih in drugo. Pri številnih kliničnih vprašanjih se ni vedno mogoče in praktično zanašati na rezultate randomiziranih kliničnih preskušanj, zato se uporabljajo drugi dokazi.

Zdravila proti raku se razlikujejo, vsako od njih se izvaja za posebne namene in je izbrano glede na potrebne parametre za raziskave zdravil. Trenutno se razlikujejo naslednje vrste kliničnih preskušanj:

Odprta in slepa klinična študija

Klinično preskušanje je lahko odprto ali slepo. odprt študij- takrat tako zdravnik kot njegov pacient vesta, katero zdravilo se preiskuje. slepi študij delimo na enojno slepe, dvojno slepe in popolnoma slepe.

  • Enostavna slepa študija je, ko ena stranka ne ve, katera droga je v preiskavi.
  • Dvojno slepa študija in popoln slep študij je, ko dve ali več strank nimajo informacij o preiskovanem zdravilu.

Pilotna klinična študija se izvaja za pridobitev preliminarnih podatkov, pomembnih za načrtovanje nadaljnjih faz študije. V preprostem jeziku bi temu lahko rekli "videnje". S pomočjo pilotne študije se določi možnost izvedbe študija na večjem številu predmetov, izračunajo se potrebne zmogljivosti in finančni stroški za prihodnje raziskave.

Kontrolirana klinična študija je primerjalna študija, v kateri novo (preiskovalno) zdravilo, katerega učinkovitost in varnost še nista v celoti raziskani, primerjajo z na standarden način zdravljenje, torej zdravilo, ki je že prestalo raziskavo in je vstopilo na trg.

Bolniki v prvi skupini prejemajo terapijo s študijskim zdravilom, bolniki v drugi - standardno (ta skupina se imenuje nadzor, od tod tudi ime vrste študija). Primerjalo je lahko standardna terapija ali placebo.

Nenadzorovana klinična študija- to je študija, v kateri ni skupine preiskovancev, ki jemljejo primerjalno zdravilo. Običajno se tovrstno klinično preskušanje izvaja za zdravila z dokazano učinkovitostjo in varnostjo.

randomizirano klinično preskušanje je študija, v kateri so bolniki naključno razporejeni v več skupin (glede na vrsto zdravljenja ali shemo zdravljenja) in imajo enako možnost prejemanja preskušanega ali kontrolnega zdravila (primerjalnega zdravila ali placeba). IN nerandomizirana študija postopek randomizacije se ne izvaja, oziroma bolniki niso razdeljeni v ločene skupine.

Vzporedna in navzkrižna klinična preskušanja

Vzporedne klinične študije- to so študije, pri katerih subjekti v različnih skupinah prejmejo bodisi samo preučevane zdravilo ali samo primerjalno zdravilo. V vzporedni študiji se primerja več skupin preiskovancev, od katerih ena prejme preiskovano zdravilo, druga skupina pa je kontrolna. Nekatere vzporedne študije primerjajo različna zdravljenja brez vključitve kontrolne skupine.

Crossover Clinical Studies so študije, v katerih vsak bolnik prejme obe zdravili v primerjavi, v naključnem zaporedju.

Prospektivno in retrospektivno klinično preskušanje

Prospektivna klinična študija- to je opazovanje skupine bolnikov dolgo časa, do nastopa izida (klinično pomemben dogodek, ki služi kot predmet zanimanja raziskovalca - remisija, odziv na zdravljenje, ponovitev, smrt). Takšna študija je najbolj zanesljiva in se zato izvaja najpogosteje in v različnih državah hkrati, z drugimi besedami, je mednarodna.

Za razliko od prospektivne študije, retrospektivna klinična študija nasprotno, preučujejo se izidi prejšnjih kliničnih preskušanj, tj. rezultati se pojavijo, preden se študija začne.

Eno in multicentrično klinično preskušanje

Če klinično preskušanje poteka v enem samem raziskovalnem centru, se imenuje eno središče, in če temelji na več, potem multicentrično. Če pa študija poteka v več državah (praviloma so centri v različnih državah), se imenuje mednarodni.

Kohortna klinična študija je študija, v kateri se izbrana skupina (kohorta) udeležencev opazuje nekaj časa. Na koncu tega časa se rezultati študije primerjajo med subjekti v različnih podskupinah te kohorte. Na podlagi teh rezultatov se naredi sklep.

V prospektivni kohortni klinični študiji se skupine subjektov oblikujejo v sedanjosti in opazujejo v prihodnosti. V retrospektivni kohortni klinični študiji se skupine preiskovancev izberejo na podlagi arhivskih podatkov in sledijo njihovim rezultatom do danes.


Katera vrsta kliničnega preskušanja bi bila najbolj verodostojna?

V zadnjem času so farmacevtska podjetja dolžna izvajati klinična preskušanja, v katerih najbolj zanesljivi podatki. Najpogosteje izpolnjuje te zahteve prospektivna, dvojno slepa, randomizirana, multicentrična, s placebom kontrolirana študija. To pomeni, da:

  • bodoči– bo spremljan dlje časa;
  • Naključno- bolniki so bili naključno razvrščeni v skupine (običajno to naredi poseben računalniški program, tako da na koncu postanejo razlike med skupinami nepomembne, torej statistično nezanesljive);
  • dvojno slepa- niti zdravnik niti bolnik ne vedo, v katero skupino je bolnik sodil med randomizacijo, zato je takšna študija čim bolj objektivna;
  • Večcentrično- izvaja se v več ustanovah hkrati. Nekatere vrste tumorjev so izjemno redke (na primer prisotnost mutacije ALK pri nedrobnoceličnem pljučnem raku), zato je v enem centru težko najti potrebno število bolnikov, ki izpolnjujejo merila za vključitev v protokol. Zato se takšne klinične študije izvajajo hkrati v več raziskovalnih centrih, praviloma pa v več državah hkrati in se imenujejo mednarodne;
  • s placebom nadzorovano– udeleženci so razdeljeni v dve skupini, ena prejme študijsko zdravilo, druga prejme placebo;
Deliti: