Načini poboljšanja učinkovitosti intravezikalne kemoterapije za površinski karcinom mokraćnog mjehura (pregled literature). Studija učinkovitosti i usporedna procjena adjuvantne intravezikalne imunoterapije intronom a, adjuvantne intravezikalne kemoterapije s mit

Intravezikalna kemoterapija - tehnika liječenja raka Mjehur, što uključuje uvođenje kemoterapijskog lijeka izravno u šupljinu mokraćnog mjehura, a ne intravenozno, kao kod standardne kemoterapije za onkološke bolesti.

Rak mokraćnog mjehura kod muškaraca zauzima 5. mjesto među svim onkopatologijama, kod žena - 11. mjesto.

Vodeće klinike u Rusiji organiziraju učinkovito intravezikalno kemoterapijsko liječenje koristeći moderne medicinski preparati. Za učinkovito liječenje U klinikama se stvaraju ugodni uvjeti na visokoj razini, provodi se individualni pristup, uključujući psihološku podršku našim pacijentima. Iskusni stručnjaci aktivno uvode u svakodnevnu praksu najsuvremenije i najnaprednije metode liječenja usmjerene na usporavanje i liječenje onkopatologije, kao i na smanjenje rizika od nuspojave.

Kod dijagnosticirane formacije mokraćnog mjehura, prvi korak je izvođenje TURB-a (transuretralna resekcija tumora mokraćnog mjehura). To se radi kako bi se uklonio glavni tumorski fokus i tkivo poslalo na histološki pregled kako bi se dijagnosticirala vrsta rasta tumora i odredila daljnja taktika liječenja. Unatoč poboljšanju kirurških tehnika u liječenju raka mokraćnog mjehura, u većini slučajeva nije moguće izbjeći ponovnu pojavu bolesti. Konkretno, statistika pokazuje da 60-70% pacijenata doživi recidiv tumora nakon primarnog kirurško liječenje.

Dakle, intravezikalna kemoterapija raka mokraćnog mjehura povećava učinkovitost liječenja i smanjuje rizik od ponovnog nastanka tumora.

Primjena intravezikalne kemoterapije

Lijekovi se ubrizgavaju izravno u šupljinu mokraćnog mjehura, osiguravajući kontakt s malignim stanicama, uzrokujući njihovu smrt.

Kako bi se osigurala veća koncentracija kemoterapije u mokraćnom mjehuru prije intravezikalne kemoterapije, pacijentima se preporučuje:

• ograničiti unos tekućine;


• odbiti uzimanje diuretika i pića.

Postupak uključuje:

• umetanje uretralnog katetera u mjehur;


• uvođenje kemoterapijskog lijeka kroz uretralni kateter, nakon čega slijedi uklanjanje katetera;


• bolesniku se savjetuje da ne mokri preporučeno vrijeme;


• Izlučivanje kemoterapijskog lijeka događa se prirodno samomokrenjem.

Intravezikalna kemoterapija raka mokraćnog mjehura razlikuje se od intravenske kemoterapije po tome što:

• kemoterapijski lijek praktički se ne apsorbira u krv;


• s tim u vezi, nema nuspojava od tekuće kemoterapije (gubitak kose, mučnina, povraćanje).

Intravenska kemoterapija za rak mokraćnog mjehura

Čak i nakon radikalnog kirurškog liječenja u iznosu cistektomije (potpuno uklanjanje mokraćnog mjehura), postoji opasnost od ponovne pojave bolesti. U nekim slučajevima, kako bi se povećala učinkovitost kirurškog liječenja i smanjio rizik od recidiva i progresije bolesti, moderna onkourologija koristi intravensku kemoterapiju prije i nakon kirurškog liječenja.

Prednosti kemoterapije za rak mokraćnog mjehura

Vodeće klinike u Rusiji, partneri ruskog doktora, pružaju kemoterapiju za rak mokraćnog mjehura i imaju niz prednosti:

• pouzdanost i sigurnost kemoterapije (prije uporabe kemoterapeutskog lijeka provodi se obvezni postupak njegove provjere prema posebnom protokolu);


• korištenje kemoterapijskih lijekova nove generacije (uporaba inovativnih tehnika uz korištenje najsuvremenijih kemoterapijskih lijekova i režima liječenja koji pokazuju najbolji rezultat);


• "ciljana terapija" (pruža učinak kemoterapijskog lijeka izravno na fokus tumora);


• primjena "pokrivnih lijekova" (našim pacijentima propisuje se popratna terapija koja smanjuje nuspojave glavne kemoterapije).

Kemoterapija raka mokraćnog mjehura najčešće se koristi u kombinaciji s kirurškim liječenjem. To je zbog činjenice da se maligni tumori ovog organa u 80% slučajeva nalaze na rani stadiji, pa je moguće njihovo radikalno uklanjanje. Primjena kemoterapije poboljšava rezultate liječenja i povećava preživljenje.

Značajke kemoterapije za rak mokraćnog mjehura

Kemoterapija tumora mokraćnog mjehura smanjuje učestalost recidiva nakon operacije i zaustavlja napredovanje bolesti.

U specijaliziranim centrima, u većini slučajeva, prednost se daje kombinirano liječenje rak mjehura. Kombinira operaciju (najčešće transuretralnu resekciju ili TUR), kemoterapiju i terapiju zračenjem. Učinkovitost liječenja ovisi o mnogim čimbenicima, uključujući ranu dijagnozu, stadij bolesti, opće stanje bolesnika, adekvatan režim liječenja i stalno praćenje radi pravodobnog otkrivanja recidiva.

Vrste kemoterapije

Za liječenje raka mokraćnog mjehura koriste se sljedeće vrste kemoterapije:

1. Intravezikalno. Koristi se kod površinskih tumora nakon TUR-a kako bi se spriječila pojava malignih žarišta u drugim dijelovima tijela. Ova metoda liječenja koristi se kada se otkrije karcinom. Najčešća i najučinkovitija tehnika je intravezikalna primjena BCG cjepiva. Koristi se u tečaju. Prva doza se daje odmah nakon operacije, sljedećih 6 sesija se provode u tjednim intervalima, a zatim se propisuje terapija održavanja tijekom 1-3 godine. Tečaj može značajno smanjiti rizik od recidiva i poboljšati kvalitetu života.
2. pomoćna terapija. Izvodi se intravezikalno nakon radikalnog uklanjanja tumora. Za to se odabire kombinacija od 3-4 lijeka koji se daju u ranom postoperativnom razdoblju, zatim 6-8 puta tjedno, a zatim u obliku liječenja održavanja do 3 godine. Koriste se doksorubicin, mitomicin C, epirubicin, cisplatin, metotreksat.

Glavni kriterij za odabir lijeka je učinkovitost i niža toksičnost u usporedbi s drugima. Smatra se da mitomicin, koji pripada skupini antitumorskih antibiotika i izravno utječe na proces diobe malignih stanica, daje najbolje rezultate u prevenciji recidiva. Cisplatin se češće koristi za sprječavanje tumorskih metastaza, osobito nakon radikalne cistektomije.

• neoadjuvantna terapija. Propisuje se prije operacije kako bi se smanjio volumen tumora (njegovi invazivni oblici koji urastu u mišićni sloj) i prešao u operativno stanje. Time se poboljšava prognoza kirurške intervencije i preživljavanje bolesnika. Za takvu terapiju koriste se različite kombinacije kemoterapijskih lijekova.
  • Stvoreni su standardni režimi za neoadjuvantnu kemoterapiju, kao što su MVAC (metotreksat, vinblastin, doksorubicin, karboplatin), CMV (cisplatin, metotreksat, vinblastin), GC (gemcitabin, cisplatin). Nažalost, prilično su otrovni, pa se stalno radi na pronalaženju novih, manje otrovnih lijekova koji će dati ništa manje zadovoljavajuće rezultate. Međutim, korištenje takvih režima liječenja kirurška intervencija nerijetko omogućuje odabir operacije očuvanja organa, što dodatno utječe na kvalitetu života pacijenata.
  • Brojne studije dokazale su prednosti korištenja neoadjuvantne terapije: stopa preživljavanja pacijenata porasla je gotovo 2 puta, broj relapsa se smanjio.
• Palijativna skrb. Propisuje se za neoperabilni, osobito lokalno uznapredovali karcinom mokraćnog mjehura. Koriste se cisplatin, metotreksat, dosorubicin, vinblastin i gemcitabin u različitim kombinacijama. Neki Klinička ispitivanja potvrdio je da je u ovoj situaciji režim gemcitabin + cisplatin manje toksičan uz zadržavanje učinkovitosti. Takva terapija smanjuje veličinu tumora i njegov toksični učinak na organizam, čime se poboljšava kvaliteta života pacijenata.

Prilikom provođenja kemoterapije u muškaraca i žena, uzima se u obzir odgovor tumora na liječenje, nakon čega se donosi odluka o nastavku odabrane sheme ili njezinoj promjeni u učinkovitiju. Mogući su sljedeći odgovori:

1. Potpuni odgovor je nestanak tumorskih formacija unutar 4 tjedna.
2. Djelomični odgovor - smanjenje ukupne veličine tumora za 50% ili više od izvorne unutar 4 tjedna.
3. Stabilizacija – nema napredovanja bolesti, ali se veličina nije tako značajno smanjila kao kod potpunog ili djelomičnog odgovora.
4. Progresija - povećanje postojećeg tumora, pojava novog fokusa ili komplikacija izravno povezanih s bolešću.

Analiza rezultata primjene kemoterapije pokazala je da učinkovitost uvelike ovisi o stadiju bolesti: što je veća prevalencija tumora, to je učinak manje izražen. Također utječe na broj tečajeva. Sa svakim ponovljenim tečajem povećava se broj potpunih i djelomičnih odgovora. Ako nema odgovora na liječenje unutar dva ciklusa, tada se kemoterapija obično prekida.

Značajke i prednosti kemoterapije u Onkološkom centru "SM-Clinic"

Naši onkolozi-urolozi proučavaju i usvajaju napredna strana iskustva, međunarodne standarde liječenja. Shemu i doze za svakog pacijenta odabire liječnik. Uzimaju se u obzir dijagnoza, opće stanje, prisutnost popratnih bolesti, učinkovitost lijeka, odgovor tumora na liječenje i individualna tolerancija, kao i preporuke srodnih stručnjaka. Koriste se već dokazani domaći i strani lijekovi s minimalnom toksičnošću.

Plan liječenja nužno uključuje terapiju održavanja i detoksikacije. U budućnosti se provode rehabilitacijske mjere usmjerene na obnovu organa i sustava zahvaćenih tijekom kemoterapije. To posebno vrijedi za hematopoetski sustav, gastrointestinalnog trakta i bubrega, budući da je većina nuspojava povezana s njima.

Kemoterapija raka mokraćnog mjehura kod muškaraca i žena provodi se u Onkološkom centru "SM-Clinic" nakon temeljitog pregleda, proučavanja rezultata analiza i instrumentalnih studija, dijagnoze i pojašnjenja. Moguće je kako se samostalno prijaviti u centar, tako i u smjeru drugih zdravstvenih ustanova.

Liječenje se provodi ambulantno, u dnevnoj bolnici, a po potrebi uz 24-satni nadzor u bolnici onkourološkog odjela. Istodobno se izrađuje prikladan raspored posjeta, uzimajući u obzir režim liječenja i želje pacijenta.

Nudi i daljnje zbrinjavanje bolesnika uz redovite konzultacije i kontrolne preglede.

Kontraindikacije za kemoterapiju

Postoji niz kontraindikacija za kemoterapiju tumora mokraćnog mjehura. To uključuje:

• Preosjetljivost na jedan od lijekova uključenih u protokol liječenja.
• Teške smetnje u radu jetre i bubrega, koje se procjenjuju prema rezultatima preliminarnih pretraga.
• Teške kronične bolesti.
• Trudnoća.

U tom slučaju odabire se drugi tretman ili se kemoterapija odgađa dok se stanje ne poboljša (ako je moguće).

Kemoterapija može biti propisana za rak mokraćnog mjehura. Koristi se u različitim situacijama:

• Prije ili nakon operacije transuretralne resekcije (TUR) tumora.
• U kombinaciji s radioterapijom kao alternativom operaciji.
• Ako su u karcinomu mokraćnog mjehura već nastale metastaze.

Primijenjena kemoterapija u ranim fazama rak mjehura , popravlja učinak kirurške intervencije i služi kao dodatak operaciji za resekciju tumora.

Davana kemoterapija nakon TUR-a mokraćnog mjehura, Zove se pomoćno sredstvo(neobavezno). Dizajniran je za uništavanje malignih stanica koje još mogu ostati nakon operacije. U tom slučaju, kemoterapijski lijekovi se ubrizgavaju kroz kateter izravno u mjehur i ostavljaju tamo 2-3 sata. Ovaj postupak se u pravilu ponavlja nekoliko puta s razmakom od tjedan dana. Takva kemoterapija smanjuje rizik od recidiva i povoljno utječe na prognozu preživljavanja kod raka mokraćnog mjehura.

Kemoterapija za rak mokraćnog mjehura je prije operacije- ona se zove neoadjuvantni terapija. Osmišljen je tako da smanji tumor i pojednostavi operaciju, odnosno u principu je omogući.

Ako potpuno uklanjanje mjehura za rak kasne faze iz jednog ili drugog razloga je nemoguće (dob pacijenta, prisutnost popratnih bolesti, pacijentovo odbijanje operacije, itd.), tada kombinacija terapije zračenjem i kemoterapije može poslužiti kao alternativa. Ponekad samo dodijeljen terapija radijacijom.

No, studije su pokazale da je prognoza za rak mokraćnog mjehura (odnosno koliko dugo bolesnici žive nakon liječenja) bolja u onih pacijenata koji su primili terapiju zračenjem u kombinaciji s kemoterapijom za tumor koji je urastao u mišićni sloj, ali još nije metastazirao .

Metastaze kod raka mokraćnog mjehura

U kasnijim fazama raka mokraćnog mjehura, kada je tumor formirao metastaze, propisana je sistemska kemoterapija. Često je to jedini način da se pacijentu produži život i poboljša kvaliteta života.

Kako bi se pojačao učinak kemoterapijskih lijekova na maligne stanice, s metastazama raka mokraćnog mjehura, koriste se kombinacije različitih lijekova. U usporedbi s monokemoterapijom (uporaba jednog lijeka za kemoterapiju), korištenje više lijekova povećava odgovor na liječenje raka mokraćnog mjehura do 70%, a do 30% bolesnika može se nadati remisiji.

Za metastaze raka mokraćnog mjehura u Njemačkoj se pretežno koristi shema MVAC/MVEC:

• metotreksat
• + vinblastin
• +adriamicin (ili epirubicin)
• + cisplatin.

Također se koristi nova klasa spojeva, taksani.

Preživljavanje raka mokraćnog mjehura - predviđanja

Naravno, sve pacijente s takvom dijagnozom brine pitanje koliko dugo žive s rakom mokraćnog mjehura? Odgovor na njega ovisi o stadiju u kojem je rak otkriven, o ispravnosti odabrane terapije i drugim čimbenicima.

• Ako se pronađe rak mokraćnog mjehura u ranim fazama, tada su šanse za izlječenje prilično velike. Prema studijama, pacijenti nakon liječenja žive 10 ili više godina.

• Na kasne faze karcinoma mokraćnog mjehura, odgovor na pitanje koliko će pacijenti živjeti uvelike ovisi o odgovoru tijela na korištene tretmane, posebice o odgovoru na kemoterapijske lijekove. Uz pravilno liječenje, pacijenti mogu živjeti čak i s metastazama nastalim 2 godine ili više.

Općenito, u kasnijim stadijima, prognoza životnog vijeka kod raka mokraćnog mjehura je povoljnija nego u kasnijim stadijima drugih karcinoma.

Studijska shema

Uvod.

Poseban problem predstavlja liječenje površinskih tumora mokraćnog mjehura, odnosno tumora s invazijom ne dublje od mukoznog sloja (Ta, T is, T1 N0 M0). NA posljednjih godina Transuretralna resekcija mokraćnog mjehura (TUR) postala je glavna metoda liječenja površinskog karcinoma mokraćnog mjehura, praktički zamjenjujući druge metode kirurškog liječenja koje čuvaju organe. Međutim, stopa recidiva nakon TUR-a je izuzetno visoka (50-90%). Pojava relapsa povezana je s difuznom prirodom neoplastičnih promjena na sluznici mokraćnog mjehura, brojnošću tumorskih klica, prisutnošću neotkrivenih žarišta karcinoma in situ povezanih s papilarnim tumorima, te mogućnošću implantacije tumorskih stanica tijekom operacije. Osim toga, radikalni TUR ponekad nije izvediv s multicentričnim rastom tumora, u prisutnosti mjesta raka in situ. Svi ovi čimbenici tjeraju nas da tražimo dodatne metode liječenja i načine prevencije recidiva raka mokraćnog mjehura korištenjem različitih mogućnosti intravezikalne terapije.

Intravezikalna primjena lijekova protiv raka lijekovi može biti terapeutski kada se provode instilacije kako bi se postigla regresija rezidualnih tumora nakon TUR-a i (ili) žarišta karcinoma in situ, te profilaktička u slučajevima kada se lijekovi daju nakon TUR-a u odsutnosti vizualiziranih tumora i negativne citologije urina. Prema prirodi antitumorskog sredstva, intravezikalna terapija se dijeli u 2 skupine: kemoterapija i imunoterapija. Idealan lijek za intravezikalno liječenje ili profilaksu trebao bi imati 2 glavne kvalitete: visoku antitumornu učinkovitost protiv prijelaznog staničnog raka mokraćnog mjehura i minimalne lokalne i sistemske toksične nuspojave, akutne i kronične.

Do sada je najčešća metoda intravezikalne terapije površinskog karcinoma mokraćnog mjehura citostatska terapija. Intravezikalna kemoterapija se koristi od 1961. godine, mnogi različiti lijekovi su korišteni kao instilacijska sredstva, ali samo 3 su se pokazala učinkovitima: mitomicin, doksorubicin, tiofosfamid. Najveću primjenu u kliničkoj praksi pronašao je mitomicin C. Tradicionalno, lijek se primjenjuje tjedno u dozi od 30-40 mg tijekom 6-8 tjedana, ponekad se glavno jelo nadopunjuje mjesečnim ukapavanjem tijekom 6-12 mjeseci. Prema većini od klinička istraživanja adjuvantna intravezikalna kemoterapija mitomicinom C značajno smanjuje broj recidiva u usporedbi s kontrolnom skupinom. Prema različitim autorima, prednost profilaktičke kemoterapije mitomicinom C iznosi 7-33% (prema učestalosti relapsa nakon TUR-a). Lamm daje analizu 5 randomiziranih studija, uključujući 859 pacijenata s površinskim karcinomom mokraćnog mjehura. Prosječna stopa recidiva u skupini bolesnika koji su primili mitomicin instilacije iznosila je 37%, dok je u skupini bolesnika koji su podvrgnuti samo TURB-u recidivi dijagnosticirani u 52% slučajeva (prednost mitomicina C u prosjeku je 15%). Istovremeno, većina studija je pokazala da intravezikalna kemoterapija mitomicinom C ne dovodi do smanjenja brzine progresije tumorskog procesa. U tom smislu, brojni autori predlažu korištenje režima jedne injekcije u ranom postoperativnom razdoblju i navode jednaku učinkovitost ove tehnike u usporedbi s tradicionalnim produljenim režimima intrapuralne kemoterapije u bolesnika s dobrom ili srednjom prognozom (Solsona E., 1999.).

Od 1970-ih godina proučava se mogućnost intravezikalne imunoterapije i imunoprofilakse površinskog raka mokraćnog mjehura. Podaci eksperimentalnih i kliničkih studija upućuju na to da imunološki aktivni lijekovi mogu imati važnu ulogu u liječenju bolesnika s ovom patologijom, imaju izravni i neizravni učinak na tumorske stanice i stanice na različite faze transformacije tumora, što je od velike važnosti u profilaktičkoj intravezikalnoj terapiji.

Od nespecifičnih imunomodulatora, najviše proučavan lijek je BCG cjepivo, koje je Morales prvi upotrijebio u kliničkoj praksi 1976. godine. Intravezikalna BCG terapija je učinkovita metoda liječenje i prevencija recidiva površinskog RMP-a. Ali BCG cjepivo, kada se primjenjuje intravezikalno, ima prilično izraženu lokalnu i sistemsku toksičnost, što često dovodi do razvoja nuspojava i komplikacija (cistitis, granulomi, groznica). Budući da je živo cjepivo, BCG može dovesti do infekcije bolesnika i medicinskog osoblja tuberkulozom, opisani su slučajevi smrti nakon intravezikalnih instilacija BCG-a. Intravezikalna primjena BCG cjepiva kontraindicirana je kod hematurije, cistitisa koji perzistira nakon prethodne instilacije, smanjenja kapaciteta mokraćnog mjehura i tuberkuloze u anamnezi. Zbog ovih nedostataka BCG terapije potrebno je tražiti sigurnije lijekove za intravezikalno liječenje i prevenciju recidiva površinskog karcinoma mokraćnog mjehura.

Trenutno se za imunoterapiju malignih tumora mokraćnog mjehura koristi niz rekombinantnih i nativnih imunološki aktivnih lijekova, kao što su interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleukin-2, interleukin-1, faktor nekroze tumora, ključanica hemocijanin mekušaca”, bropirimin, ekstrakt streptokoka OK-432, itd. Većina širok raspon imunoterapeutsku primjenu karakterizira interferon-a2b (IFN-a2b). IFN-a2b je glikoprotein koji proizvode leukociti i makrofagi. Antitumorski učinak IFN-a2b posljedica je njegovog antiproliferativnog, antivirusnog djelovanja, sposobnosti stimulacije NK-stanica (prirodnih ubojica), T- i B-limfocita, fagocitoze.

Mogućnost i svrsishodnost primjene IFN-a2b u liječenju raka mokraćnog mjehura prikazana je u nekoliko eksperimentalne studije u kulturama stanica i životinjama. Većina kliničkih studija posvećena je intravezikalnoj imunoterapiji korištenjem IFN-a2b kao sredstva za prevenciju ponovnog pojavljivanja površinskog raka mokraćnog mjehura. Za proučavanje profilaktičke učinkovitosti IFN-a2b, većina autora koristila je režim tjednih instilacija tijekom 12 tjedana, nakon čega su slijedile mjesečne instilacije tijekom 1 godine.

U randomiziranoj studiji Portillo i sur. intravezikalna imunoprofilaksa IFN-a2b nakon TUR-a provedena je u skupini od 30 bolesnika, isti broj bolesnika uključen je u kontrolnu skupinu. Doza lijeka bila je 60 milijuna IU. Svi bolesnici su imali prediktivne štetne tumore: T1G2-3 i rekurentni T1G1. Relapsi su se razvili u 23,3% slučajeva u IFN skupini i u 36,6% bolesnika u kontrolnoj skupini. Istodobno, među rekurentnim tumorima, progresija (invazivni rast u mišićni sloj stijenke) uočena je u 35,7% slučajeva u kontrolnoj skupini i samo u 8,3% slučajeva u skupini bolesnika liječenih IFN-om. Razdoblje bez recidiva bilo je 11,5 mjeseci u imunoterapijskoj skupini i 6,7 mjeseci u TUR skupini. Tijekom liječenja nisu uočene lokalne i opće nuspojave. Autori zaključuju da je intravezikalna primjena IFN-a2b učinkovita u sprječavanju recidiva i progresije površinskih tumora mokraćnog mjehura i sigurnosti liječenja. U drugoj studiji španjolskih autora, koja je uključivala 26 pacijenata i provedena u sličnom režimu, doza lijeka bila je 50 milijuna IU. Relapsi su uočeni u 38% slučajeva, progresija - u 3,8%, trajanje razdoblja bez relapsa bilo je 25,7 mjeseci. Hoeltl je usporedio preventivni učinak IFN-a2b u dozama od 100 milijuna IU i 10 milijuna IU. U 44 bolesnika s tumorima Ta/T1G1/G2, učinkovitost u oba režima doziranja bila je ista, prosječno razdoblje do recidiva bilo je 22,36 odnosno 22,23 mjeseca. Mogućnost postizanja dobrog rezultata intravezikalnom imunoprofilaksom primjenom niskih doza IFN-a2b također je prikazana u drugim studijama.
Također treba napomenuti smanjenje incidencije relapsa i povećanje trajanja razdoblja bez recidiva kada se provode 2 ciklusa produljenih instilacija IFN-a tijekom 5 dana.

Posljednjih godina objavljeno je niz studija o novom smjeru intravezikalne terapije: kombinaciji IFN-a2b s citostaticima i BCG cjepivom. Zbog svoje niske toksičnosti pri intravezikalnoj primjeni, IFN se može uspješno kombinirati s drugim antitumorskim lijekovima, što omogućuje smanjenje njihove doze i, sukladno tome, nuspojave i poboljšati učinkovitost liječenja.

U studiji Engelmanna i sur., koja je uključivala 66 pacijenata, proučavana je učinkovitost monoterapije mitomicinom C (20 mg) i IFN a-2b (10 milijuna IU), kao i kombinirane terapije s ova dva lijeka. U skupini bolesnika liječenih mitomicinom C, recidivi su dijagnosticirani u 23% slučajeva, u skupini liječenoj IFN-a2b - u 18%, uz kombiniranu terapiju nisu zabilježeni recidivi (srednje razdoblje praćenja - 6,2 mjeseca). Ista učinkovitost IFN-a2b i mitomicina C u profilaktičkoj primjeni također je prikazana u drugom radu. U randomiziranoj studiji finskih autora, kombinacija 50 mg epirubicina i 10 milijuna IU IFN-a2b bila je značajno učinkovitija od monoterapije ovim lijekovima (81 pacijent, razdoblje praćenja - 20 mjeseci).

Svrha studije.

cilj ovu studiju je proučavanje učinkovitosti i usporedne procjene četiri različita tretmana za površinski karcinom mokraćnog mjehura: TUR mokraćnog mjehura praćen adjuvantnom intravezikalnom imunoterapijom s uIntronom A, TUR mokraćnog mjehura nakon čega slijedi adjuvantna intravezikalna kemoterapija s mitomicinom, TUR mokraćnog mjehura praćen adjuvantnom intravezikalnom kemoterapijom s mitomicinom kemoimunoterapija s mitomicinom i intronom A, TUR mjehur s naknadnim dinamičkim promatranjem.

Za postizanje ovog cilja postavljeni su sljedeći zadaci:
Odredite učestalost recidiva u svakoj studijskoj skupini.
Odredite učestalost progresije tumorskog procesa (razvoj invazije mišićnog sloja) u svakoj studijskoj skupini.
Odredite trajanje razdoblja bez recidiva u svakoj studijskoj skupini.
Procijenite prirodu i opseg toksičnosti i nuspojava u svakoj ispitivanoj skupini.

Kriteriji uključivanja.
Histološki verificiran prijelazni stanični karcinom mokraćnog mjehura.
Stadij bolesti koji omogućuje uključivanje bolesnika u studiju: stadij 0 (Ta, Tis NXM0) i stadij I (T1NXM0).
Nedostatak prethodnog i popratnog posebnog liječenja (kemoterapija, imunoterapija ili terapija zračenjem).
Dob - 17 - 75 godina.
Status SZO je manji od 2.

Kriteriji isključenja:
Prethodno i popratno posebno liječenje (kemoterapija, imunoterapija ili terapija zračenjem) Dob je ispod 17 ili više od 75 godina.
Bolesnici s aktivnim zarazni proces ili ozbiljne interkurentne bolesti u fazi dekompenzacije.
Bolesnici koji nisu u mogućnosti posjetiti zdravstvenu ustanovu koja sudjeluje u protokolu za kontrolne preglede.
Status na ljestvici SZO je više od 2.

Informacije o lijekovima.
Rekombinantni interferon alfa-2b (Intron A)

Opis lijeka: Intron A - sterilan,
stabilan oblik visoko pročišćenog IFN alfa-2b proizveden tehnologijom rekombinantne DNA. Rekombinantni IFN alfa-2b je protein topiv u vodi s molekulskom težinom od oko 19 300 daltona. Intron A se dobiva iz klona E. coli, u koji je genetskim inženjeringom uveden plazmid s IFN alfa-2b genom iz ljudskog leukocita.
Aktivnost introna A mjeri se u međunarodnim jedinicama (IU). Lijek proizvodi Schering-Plough (SAD) u svakoj od sljedećih doza: 3 IU/bočici, 5 IU/bočici, 10 IU/bočici. Intron A sadrži 9 mg NaCl i 5 mg humanog serumskog albumina. Lijek se proizvodi u liofiliziranom obliku za injekcije.
Priprema otopine: Intron Otopina za intravezikalnu primjenu priprema se neposredno prije primjene dodavanjem 50,0 ml 0,9% otopine NaCl (fiziološka otopina). Dobivenu smjesu treba protresti dok se ne dobije bistra otopina.
Upute za čuvanje: Intron A bocu do uporabe čuvati u hladnjaku ili zamrzivaču na t od +2 do +8 C.
Stabilnost: Intron A otopinu treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.

mitomicin

Izvor kupnje: zdravstvene ustanove, lanac ljekarni
Opis lijeka: Mitomicin je antitumorski antibiotik izoliran iz gljive Streptomyces caespitosus, strukturno se sastoji od kinona, aziridina i uretana. Tvar su plavo-ljubičasti kristali, termostabilni s visokim talištem i lako topljivi u organskim otapalima.
Lijek proizvodi Kiowa (Japan) - Mitomycin C - u svakoj od sljedećih doza: 2 mg / bočici, 10 mg / bočici, 20 mg / bočici i Bristol-Myers Squibb (SAD) - Mutamycin - u dozama: 5 mg/bočici (sadrži 10 mg manitola), 20 mg/bočici (40 mg manitola) i 40 mg/bočici (80 mg manitola).
Priprema otopine: Otopina mitomicina za intravezikalnu primjenu priprema se neposredno prije primjene dodavanjem 50,0 ml 0,9% otopine NaCl (fiziološka otopina). Dobivena smjesa mora se protresti dok se ne dobije otopina.
Upute za čuvanje: Čuvati na temperaturi od 15-25°C, zaštićeno od svjetlosti.
Stabilnost: Otopinu mitomicina treba upotrijebiti odmah nakon pripreme.
Način primjene: Intravezikalne instilacije.

Plan liječenja.
Svi pacijenti bit će registrirani u glavnom centru za prikupljanje podataka na sljedećoj adresi: 125264 Moskva, 2. Botkinsky proezd, 3 MNIOI im. godišnje Gertsena Rusakova I. G. Pacijenti će biti randomizirani u 4 skupine prema kriterijima uključivanja.
Liječenje počinje tako što svi pacijenti izvode transuretralnu resekciju (TUR) mokraćnog mjehura. Kriteriji za radikalno izveden TUR mokraćnog mjehura su: 1. Odsutnost tumora u mjehuru (uključujući biopsijske uzorke iz ležišta tumora). 2. Odsutnost tumorskih stanica u citologiji urina (negativna citologija urina).
Bolesnici iz skupine 1 nakon TUR-a mokraćnog mjehura podvrgnuti su intravezikalnoj kemoterapiji mitomicinom.
Mitomicin se primjenjuje intravezikalno u dozi od 40 mg (u 50,0 ml fizikalne otopine) kroz kateter jednom u ranom postoperativnom razdoblju (najkasnije 6 sati nakon završetka operacije) tijekom 2 sata, nakon čega se lijek evakuira. iz šupljine mjehura.

Bolesnici grupe 2 podvrgnuti su intravezikalnoj imunoterapiji Intronom A.
Pacijenti prolaze 5 tečajeva imunoterapije s razmakom od 3 tjedna. Trajanje svakog tečaja je 3 dana. Pojedinačna doza lijeka bila je 6 milijuna IU, dnevna doza od 12 milijuna IU, tečajna doza od 36 milijuna IU. Ukupna doza Introna A za cijelo razdoblje liječenja je 180 milijuna IU. Polovica dnevne doze lijeka (6 milijuna IU), otopljene ex tempora u 50,
Kroz kateter se u prethodno ispražnjeni mjehur ubrizgava 0 ml sterilne fiziološke otopine, nakon čega se otopina zadržava u šupljini mjehura 3 sata. Pacijenti tijekom tog vremena redovito mijenjaju položaj tijela, nakon čega se lijek izlučuje tijekom mokrenja. Nadalje, na sličan način se provodi uvođenje i evakuacija druge polovice dnevne doze Introna A. Kurs počinje 1. dana intravezikalnih ukapavanja Introna A. Instilacije počinju odmah nakon povlačenja disuričnih pojava, ali najkasnije od 14 dana od dana operacije.
Režim liječenja:
Tjedan 0 - TURB
1. tjedan - 1. dan - 12 milijuna IU introna A intravezično (u 2 podijeljene doze)
2. dan - 12 milijuna IU introna A intravezično (u 2 podijeljene doze)
3. dan - 12 milijuna IU introna A intravezično (u 2 podijeljene doze)
2-3 tjedan - pauza
Tečajevi se ponavljaju svakih 21 dan tijekom 3,5 mjeseca.
Ubuduće se pacijenti iz ove skupine prate.
Bolesnici skupine 3 nakon TUR-a mokraćnog mjehura podvrgnuti su intravezikalnoj kemoimunoterapiji s mitomicinom i intronom A.
Uvođenje Mitomicina i Intona A provodi se u istim dozama i prema istim shemama kao u skupinama 1 i 2.
Ubuduće se pacijenti iz ove skupine prate.
Bolesnici skupine 4 podvrgavaju se TUR-u mokraćnog mjehura, pomoćna intravezikalna terapija se ne provodi. Pacijenti se prate dinamički.

Pregled bolesnika prije liječenja.
Potpuna anamneza i pregled bolesnika, uključujući utvrđivanje općeg statusa, popratnih nekanceroznih bolesti i tretmana za njih.
Laboratorijske studije uključuju opća analiza krv s formulom leukocita i brojem trombocita, analiza urina, biokemijska analiza krv, EKG.
Cistoskopija s biopsijom tumora.
Ultrazvuk mokraćnog mjehura i trbušne šupljine.
Radiografija pluća.

Pregled bolesnika tijekom liječenja.

Bilo koja metoda pregleda može se propisati neplanirano i dodatno odlukom liječnika.

Kriteriji za prekid liječenja.
Ponavljanje ili izgled tumora udaljene metastaze.
Razvoj toksičnosti, definiran kao nepovratan ili stupanj IV.
Neusklađenost pacijenta sa zahtjevima protokola.
Pacijentovo odbijanje sudjelovanja u studiji.

Pitanja statistike.

Statistička obrada rezultata istraživanja vršit će se u MNIOI. P. A. Herzen koristeći odgovarajuće statističke metode.

(Posjećeno 11 puta, 1 posjeta danas)

U strukturi onkološke patologije tumori mokraćnog mjehura čine oko 4%, a među onkološkim urološkim bolestima - oko 40%. Posljednjih godina bilježi se porast incidencije raka mokraćnog mjehura. Tako je 1998. godine u Republici Bjelorusiji ovaj pokazatelj dosegao 10,8 na 100 tisuća stanovnika, dok je 1991. bio 7,7 na 100 tisuća stanovnika.

Karcinom prijelaznih stanica mokraćnog mjehura (TCCC) je najtipičniji histološki tip raka ove lokalizacije. Treba napomenuti da je 75-85% svih novodijagnosticiranih tumora mokraćnog mjehura površinski, t.j. faza T a, T1 i Tis (karcinom in situ, CIS). Ta - tumor ograničen na epitel; T1 - tumor koji napada bazalnu membranu, ali ne i mišićni sloj mokraćnog mjehura; Tis karcinom je ravan (ne papilarni) intraepitelni tumor. Dakle, kod površinskog karcinoma mokraćnog mjehura nema invazije tumora na mišićni sloj, regionalne i udaljene metastaze praktički ne nastaju, a lokalni učinci sasvim su dovoljni za liječenje takvih tumora. U većini slučajeva početni tretman za površinski SCCM koristi se transuretralna resekcija (TUR) mokraćnog mjehura. Ovisno o karakteristikama bolesnika i trajanju praćenja, do 80% površinskih tumora se ponavlja nakon TUR-a, 2-50% napreduje u mišićno-invazivni tumor. Intravezikalna terapija se široko koristi za prevenciju recidiva i liječenje površinskog raka mokraćnog mjehura. Međutim, trenutno ne postoji konsenzus o specifičnim indikacijama za ovu terapiju, nije odabran optimalni lijek, a postoje i oprečna gledišta o potrebi terapije održavanja.

Za rješavanje pitanja potrebe propisivanja adjuvantne intravezikalne terapije od primarnog je značaja stupanj malignosti tumora. Bez obzira na stadij, tumori stupnja 3 se ponavljaju u 70% slučajeva, a rizik od progresije unutar 3 godine je 45%. Za tumore T 1G3, stopa progresije doseže 52%, a srednje vrijeme do progresije je 12,7 godina. Tijekom prvih 5 godina, progresija tumora u invazivnu bilježi se u 35% bolesnika, u 16% - unutar 5 do 10 godina nakon dijagnoze, a u 12% - od 10 do 15 godina. 25% pacijenata umire od raka unutar prvih 5 godina, a još 10% unutar 5-15 godina. Ovakva nepovoljna prognoza zahtijeva intravezikalnu terapiju u bolesnika s niskim stupnjem SCBC-a, bez obzira na stadij tumora.

Karcinom in situ(CIS) je poznato kao vrlo agresivan tumor s visokim potencijalom za invazivni rast i metastaze. Kada se otkrije popratni CIS, postoji visok rizik od progresije bolesti. Na primjer, u prisutnosti tumora T 1G3 Prisutnost CIS-a značajno povećava rizik od progresije bolesti (65% tijekom 5 godina). Stoga se otkrivanje čak i malog fokusa CIS-a u mokraćnom mjehuru smatra indikacijom za intravezikalnu terapiju.

Faza T a tumori niskog stupnja napreduju u 7% bolesnika unutar 7 godina, mogu se liječiti samo transuretralnom resekcijom ako nisu prisutni drugi čimbenici rizika za progresiju. Međutim, višestruki Ta tumori su relativna indikacija za intravezikalnu terapiju. Recidivi Ta tumora niskog stupnja mogu se liječiti samo ponovljenim TURBT, ali ako se recidivi pojave unutar prve 2 godine nakon TURBT-a, treba razmotriti intravezikalnu terapiju. U stadiju T1 tumorske stanice imaju pristup krvi i limfne žile u submukoznom sloju mokraćnog mjehura. U ovom slučaju, stopa progresije doseže 30% ili više, što zahtijeva intravezikalnu terapiju (Tablica 1, vidi papirnatu verziju časopisa).

Adjuvantna intravezikalna terapija također je indicirana u slučajevima pozitivne analize urina ubrzo nakon TUR-a (što ukazuje na rezidualni tumor u mokraćnom mjehuru), čestih recidiva tumora i popratne urotelne displazije.

U skupu podataka iz 21 studije koja je uključivala 3404 bolesnika, samo 49% pacijenata nije imalo recidiv nakon jednog TUR-a. Zaključuje se da se intravezikalna terapija smije primjenjivati ​​samo u bolesnika s visokim rizikom od recidiva ili progresije bolesti.

Drugim riječima, intravezikalnu terapiju treba dati onim bolesnicima koji, na temelju karakteristika tumora, imaju veći rizik od recidiva nakon TUR-a (Tablica 2, vidi papirnatu verziju časopisa). Za visokorizične pacijente, cilj liječenja je spriječiti napredovanje tumora, čime se izbjegava cistektomija i smanjuje rizik smrti od SCBC. Kada se intravezikalna terapija koristi u bolesnika s niskim rizikom, cilj liječenja je smanjiti stopu recidiva tumora, čime se poboljšava kvaliteta života pacijenata i smanjuju troškovi zdravstvene skrbi za liječenje rekurentnih tumora.

Potrebno je zadržati se na dvije glavne vrste intravezikalne terapije s različitim mehanizmima djelovanja, indikacijama, vremenom primjene i djelotvornosti - intravezikalna kemoterapija i imunoterapija.

Intravezikalna kemoterapija

Kao što je već spomenuto, ako tumor spada u skupinu s nepovoljnom prognozom, tada je preporučljivo primijeniti intravezikalnu terapiju nakon TUR-a kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje i progresija tumora u mišićno-invazivni tumor. Kod primjene intravezikalne kemoterapije prvi je cilj sasvim ostvariv, dok je drugi sumnjiv.

Zašto se površinski tumori mokraćnog mjehura ponavljaju? H. Akaza i sur. sugeriraju da postoje četiri uzroka recidiva, koji se međusobno ne isključuju: 1) implantacija ("raspršivanje") tumorskih stanica u epitel mokraćnog mjehura tijekom transuretralne resekcije; 2) rast popratnih mikroskopskih tumora; 3) neradikalni TUR; 4) pojava novih (“drugih primarnih”) tumora mokraćnog mjehura.

Analiza rezultata liječenja 3614 pacijenata koji su sudjelovali u kontroliranim ispitivanjima intravezikalne kemoterapije pokazala je da je unutar 3 godine broj relapsa smanjen u prosjeku za 14% u usporedbi s kirurško liječenje. ThioTEF, doksorubicin hidroklorid, mitomicin C, epirubicin hidroklorid i etoglucid, najčešće korišteni lijekovi, smanjili su kratkoročne stope recidiva za 17%, 16%, 12%, 12%, odnosno 26%. Kontrolirane usporedne studije različitih kemoterapijskih lijekova općenito nisu uspjele pokazati značajne razlike u njihovoj učinkovitosti.

ThioTEF. Ovo alkilirajuće sredstvo je jedino intravezikalno kemoterapijsko sredstvo koje je odobrila FDA za liječenje papilarnog SCBC-a u Sjedinjenim Državama. Njegova uporaba smanjuje rizik od recidiva tumora u prosjeku za 16% (-5-41%). Rezultati terapije ThioTEF-om usporedivi su s novijim i skupljim kemoterapijskim sredstvima, ako je 367 pacijenata iz studije Vijeća za medicinska istraživanja (MRC) koji su primali lijek u niskim koncentracijama isključeno iz skupne analize.

Mitomicin C. Kontrolirane studije nisu pokazale prednost za najskuplji kemoterapijski agens, mitomicin C, u odnosu na druge intravezikalne kemoterapijske lijekove. Za tumore T a / T1, stopa potpune regresije s mitomicinom C je oko 36%, a stopa relapsa smanjena je u prosjeku za 12% (1-42%). Jednokratna instilacija mitomicina C neposredno nakon TUR-a značajno smanjuje stopu ranog recidiva tumora u površinskom karcinomu mokraćnog mjehura s niskim rizikom od ponovnog nastanka, ali se taj učinak smanjuje tijekom vremena. Terapija održavanja ne poboljšava rezultate liječenja, a dugi tečajevi nisu bolji od kratkih kemoterapije.

doksorubicin- antraciklinski antibiotik širokog antitumorskog spektra djelovanja. Broj recidiva u njegovoj primjeni smanjen je u prosjeku za 16%. Korištene su doze od 30 do 90 mg pri 1 mg/mL bez značajne razlike u učinkovitosti. Najbolji rezultati se primjećuju kada se koristi jedna rana postoperativna instilacija lijeka, terapija održavanja ih ne poboljšava. A. Kamat i sur. Utvrđeno je da oralni kinolonski antibiotici proizvode sinergistički učinak u kombinaciji s intravezikalnim doksorubicinom.

Epirubicin. Epimer doksorubicina - epirubicin u obliku jedne intravezikalne instilacije neposredno nakon resekcije može smanjiti incidenciju relapsa SCBC-a u prosjeku za 26% (60% samo s TUR-om i 34% uz pomoćno liječenje epirubicinom). Kao i kod drugih studija o upotrebi kemoterapeutskih sredstava kao što su doksorubicin i ThioTEF, nije se pokazalo da održavanje epirubicina ima dodatnu učinkovitost.

etoglucid - alkilirajuće sredstvo. K. Kurth i sur. uspoređujući učinkovitost etoglucida i doksorubicina u randomiziranom ispitivanju, utvrđeno je da je etoglucid učinkovitiji kada se primjenjuje intravezikalno od doksorubicina ili TUR samog. U usporedbi s kontrolnom skupinom, etoglucid je smanjio stopu recidiva za 31%, doksorubicin samo za 13%.

Dugoročni rezultati intravezikalne kemoterapije. U meta-analizi 2535 pacijenata sa SCBC stadijem T a ili T1 uključenih u 6 randomiziranih ispitivanja intravezikalne kemoterapije faze III (prosječno praćenje od 7,7 godina), postojao je statistički značajan (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь, по сравнению с 906 пациентами, пролеченными только ТУР мочевого пузыря . Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, сроки до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

Doista, dok većina studija pokazuje korist od kemoterapije u smanjenju stope recidiva tijekom prve 2-3 godine, malo je dokaza o dugoročnom smanjenju stopa relapsa i nema dokaza o smanjenju progresije bolesti i smrtnosti. U analizi ishoda liječenja 3899 pacijenata s površinskim CRCM uključenim u 22 randomizirana prospektivna kontrolirana ispitivanja, D. Lamm i sur. utvrdili da je bolest napredovala u 7,5% bolesnika liječenih intravezikalnom kemoterapijom i u 6,9% nakon TUR-a.

H. Akaza i sur. pretpostavljeno da objasni ova zapažanja. Autori smatraju da je intravezikalna kemoterapija učinkovita protiv diseminacije tumorskih stanica tijekom TUR-a primarnog tumora, kao i protiv rezidualnih mikroskopskih žarišta raka ili rezidualnog tumora nakon neradikalnog TUR-a, ali ne sprječava kasniju pojavu novih "primarnih "tumori, koji, po svemu sudeći, dovode do progresije. Ova se teorija čini vrlo vjerojatna i naglašava potrebu pronalaženja načina za sprječavanje napredovanja bolesti koja uzrokuje smrt od površinskog raka mokraćnog mjehura. Pretpostavka H. Akaze i sur. da je intravezikalna terapija neučinkovita protiv "drugih primarnih" tumora temelji se na podacima koji odražavaju učestalost relapsa u različitim razdobljima nakon TUR-a. Dok intravezikalna kemoterapija smanjuje rizik od recidiva tijekom prvih 3-6 mjeseci nakon TUR-a, kako se vrijeme nakon resekcije povećava, razlika u stopi recidiva postaje manje značajna. Autori to objašnjavaju time da intravezikalna kemoterapija može utjecati na recidiv zbog implantacije stanica ili mikroskopskih tumora, ali ne i na rizik od "relapsa" zbog pojave novog tumora. Takvi se tumori dijagnosticiraju u udaljenijim terminima nakon resekcije.

Iako intravezikalna kemoterapija ne utječe na progresiju bolesti, u bolesnika s dobro i umjereno diferenciranim tumorima i niskim stadijem preporučuju se instilacije ThioTEF-a, mitomicina C, doksorubicina ili epirubicina. a, stupanj 1-2) koji imaju više tumora pri početnoj prezentaciji ili imaju visoku stopu recidiva tijekom praćenja. Intravezikalna kemoterapija takvim bi pacijentima bila od očite koristi, jer bi mogla smanjiti broj recidiva ili barem povećati vrijeme do recidiva.

Postoji interes za korištenje neposredne adjuvantne postoperativne intravezikalne kemoterapije. Ova metoda liječenja temelji se na prvom mehanizmu recidiva, a to je implantacija, odnosno "raspršenje" tumorskih stanica tijekom resekcije. Činjenica je da se nakon TUR-a u mjehuru pojavljuju područja bez epitelne obloge, zbog čega temeljna tkiva dolaze u kontakt sa sadržajem u lumenu mjehura. Prisutnost takvih mjesta i deskvamacija velikog broja tumorskih stanica tijekom TUR-a može dovesti do implantacije tumorskih stanica u resekcijsku ranu.

Jedna od najznačajnijih studija neposredne postoperativne kemoterapije bila je prospektivna randomizirana studija H. Zinckea i sur., koji su uspoređivali neposrednu adjuvantnu primjenu ThioTEF-a (60 mg), doksorubicina (50 mg) i fiziološke otopine. Relapsi su uočeni u samo 30% bolesnika liječenih ThioTEF-om, u 32% liječenih doksorubicinom i u 71% bolesnika u kontrolnoj skupini. Iz toga slijedi da je 40% smanjenje stope recidiva posljedica prevencije implantacije tumorskih stanica. Međutim, to se čini vrlo malo vjerojatnim. I sasvim je nevjerojatno da se nakon jedne doze ThioTEF-a mikroskopski ili rezidualni tumor može izliječiti. Međutim, slični rezultati dobiveni su u drugim kliničkim studijama. Primjerice, Europska organizacija za istraživanje i liječenje raka (EORTC) provela je studiju na 431 pacijentu uspoređujući jednu dozu epirubicina (80 mg) s vodom u kontrolnoj skupini. Studija je pokazala značajnu korist neposredne primjene epirubicina u smanjenju incidencije recidiva tumora. Pregled P. Schellhammera postavlja pitanje kombiniranja neposredne intravezikalne kemoterapije s indukcijskim tečajem BCG imunoterapije 1-2 tjedna nakon TUR-a nakon čega slijedi održavanje BCG-a. Pretpostavlja se da takva kombinirana kemoimunoterapija može značajno smanjiti učestalost i recidiva i progresije tumora.

Intravezikalna imunoterapija

Imunoterapija za površinski rak mokraćnog mjehura postala je široko rasprostranjena nakon A. Moralesa i sur. 1976. godine. objavljeni podaci o učinkovitoj intravezikalnoj primjeni BCG cjepiva. Naknadne studije su pokazale da intravezikalna BCG imunoterapija može smanjiti stopu recidiva i spriječiti napredovanje SCCM. Smatra se najučinkovitijim intravezikalnim tretmanom za površinski karcinom mokraćnog mjehura. BCG terapija je značajno bolja od kemoterapije u smanjenju brzine progresije bolesti. Kontrolirane komparativne studije pokazale su superiornost BCG-a nad primjenom tioTEF-a, doksorubicina i mitomicina C. BCG imunoterapija smanjuje stopu recidiva u prosjeku za 40% u usporedbi s 14% kod kemoterapije.

U kontroliranoj prospektivnoj studiji koja je uključivala 94 bolesnika, M. Melekos i sur. pokazalo smanjenje stope recidiva s 59% u kontrolnoj skupini na 32% u skupini koja je primala BCG. S. Krege i sur. otkrili relapse u 56 (46%) od 122 bolesnika liječenih samo TUR-om u usporedbi s 26 (25%) od 102 bolesnika koji su primali intravezikalni BCG jednom tjedno tijekom 6 tjedana, a zatim jednom mjesečno tijekom 4 mjeseca nakon TUR-a.

H. Herr i sur., procjenjujući rezultate liječenja 86 pacijenata, otkrili su da se vrijeme do progresije do mišićno-invazivnog tumora u liječenju BCG-a značajno povećalo. U ovoj studiji, progresija se dogodila u 35% slučajeva u kontrolnoj skupini u usporedbi s 28% u skupini koja je primala BCG. Uz to, upotrebom BCG-a smrtnost se smanjila sa 37% na 12% (P< 0,01). Цистэктомия потребовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, пролеченных БЦЖ. У больных в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 мес .

Dugotrajne studije praćenja pokazale su prosječno 40% smanjenje recidiva tumora (sa 60% na 20%), a prosječno smanjenje recidiva tumora s BCG-om s 28% na 14%. Southwestern Cancer Group (SWOG) otkrila je da je za bolesnike s površinskim tumorima bez komorbidnog CIS-a petogodišnje preživljenje bez relapsa nakon liječenja doksorubicinom 17% u usporedbi sa 37% nakon BCG terapije (P = 0,015).

Dvostruko slijepa kontrolirana studija D. Lamma pokazala je da upotreba 40 000 IU vitamina A, 100 mg vitamina B 6, 2,0 g vitamina C i 400 IU vitamina E mogu dodatno smanjiti broj recidiva za 40% u bolesnika koji primaju BCG.

U. Nseyo i D. Lamm saželi su rezultate 6 kliničkih studija u kojima su uspoređivali samo TUR i TUR s naknadnom intravezikalnom BCG imunoterapijom i pronašli značajnu korist BCG terapije u 5 od 6 studija. Jedna studija koja nije pokazala superiornost BCG-a uključivala je samo 77 pacijenata, a kontrolna skupina imala je relativno nisku stopu recidiva od 42%.

BCG imunoterapija je vrlo učinkovita u liječenju CIS-a. U nekoliko studija koje su uključivale više od 1500 pacijenata, stopa potpune regresije CIS-a uz liječenje BCG-om iznosila je u prosjeku 70%. Za usporedbu: učestalost potpune regresije tijekom kemoterapije je u prosjeku 38-50% za tioTEF, 48% za doksorubicin i 53% za mitomicin C. U prosjeku, manje od 20% pacijenata koji primaju kemoterapiju dugoročno živi bez recidiva. U studiji SWOG, pacijenti s CIS-om imali su 34% šanse za potpunu regresiju s doksorubicinom i 70% s BCG (P< 001) . Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может повышать выживаемость больных и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

H. Akaza i sur. 157 pacijenata s površinskim karcinomom mokraćnog mjehura podijelilo je svoja iskustva s liječenjem BCG-om. Stope potpune regresije dosegle su 84,4% i 66,4% za 32 bolesnika s CIS-om i 125 pacijenata s T tumorima. a/T1, respektivno. Pretpostavlja se da optimizacija režima BCG cjepiva može povećati učestalost potpune regresije na 87% i osigurati dugo razdoblje bez recidiva u 83% bolesnika. Također postoje dokazi da se učinkovitost jedne 6-tjedne terapije BCG-om može značajno poboljšati održavanjem BCG-a (s 86% na 92%, P<0,04) . Следует помнить, что CIS - высокоагрессивный мультифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал, предупреждающий о том, что больному требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей .

BCG se koristi za liječenje rezidualnog neresektabilnog karcinoma mokraćnog mjehura sa stopom uspješnosti od 35 do 84%. Međutim, BCG terapiju ne treba smatrati alternativom kirurškom uklanjanju resektabilnog tumora. Za liječenje mišićno-invazivnog karcinoma ne preporučuje se intravezikalna primjena BCG-a kao monoterapija. U izvješću o 13 pacijenata s SCCM u stadiju T 2 ili više liječenih BCG-om, samo jedan pacijent nije imao ni lokalni recidiv ni metastaze, 10 je razvilo diseminiranu bolest, 7 pacijenata je umrlo od metastaza.

Dakle, indikacija za intravezikalnu BCG terapiju su CIS ili T tumori. 1 i/ili G3 koji su potpuno ili nepotpuno resecirani. Liječenje BCG-om preporuča se onim pacijentima koji nisu uspjeli intravezikalnu kemoterapiju zbog niskog stadija, dobro diferenciranih tumora. Za razliku od kemoterapijskih lijekova, BCG se ne smije davati odmah nakon resekcije tumora zbog mogućnosti ozbiljne sistemske infekcije.

Optimalna doza BCG-a nije jasno utvrđena, ali trenutno postoje preporuke za dva komercijalno dostupna lijeka, TheraCys-Connaught i TICE-ORGANON. Danas je postala dostupna intravezikalna primjena BCG cjepiva "Imuron". Trenutno se vjeruje da je potrebno najmanje 10 milijuna živih organizama da bi intravezikalna BCG terapija bila učinkovita. Liječenje BCG-om obično počinje 2 tjedna nakon TUR-a. Nakon ukapavanja, bolesnici trebaju zadržati ubrizganu tekućinu približno 2 sata.Kako bi se olakšao kontakt lijeka s cijelom površinom mokraćnog mjehura, bolesniku se preporučuje da mijenja položaj tijela u redovitim intervalima. Prekomjerna uporaba lubrikanata za podmazivanje katetera tijekom ukapavanja može dovesti do klinički značajnog smanjenja broja ubrizganih živih mikobakterija i lošeg kontakta BCG-a sa sluznicom mokraćnog mjehura. Stoga je od interesa uporaba katetera koji ne zahtijevaju podmazivanje.

Potporna njega

Jedan od važnih načina za povećanje učinkovitosti intravezikalnog BCG liječenja je terapija održavanja. J. Witjes i sur. objavili rezultate svoje studije na 104 bolesnika s rekurentnim površinskim SCCC-om s lošom prognozom, u kojem su pacijenti primali 6-tjedni tečaj intravezikalnih ukapavanja BCG-a nakon čega je slijedilo praćenje, uključujući analizu urina, cistoskopiju i biopsiju mokraćnog mjehura svaka 3 mjeseca. Od 65 bolesnika s neučinkovitim početnim tijekom liječenja, 57 je dobilo dodatni 6-tjedni tečaj terapije. Jedan 6-tjedni tečaj BCG-a bio je uspješan u 36% bolesnika liječenih profilaktički, u 37% bolesnika s CIS-om i u 41% bolesnika liječenih od rezidualnog tumora. Učinkovitost za cijelu populaciju pacijenata koji su primili jedan 6-tjedni tečaj BCG-a bila je 37,5%. Drugi 6-tjedni ciklus BCG-a bio je uspješan u 65% pacijenata liječenih profilaktički, u 71% bolesnika s CIS-om i u 40% bolesnika liječenih od rezidualnog tumora. Učinkovitost BCG-a za svih 57 pacijenata koji su primili drugi tečaj iznosila je 59,6%. Od 6 pacijenata koji su odbili drugi 6-tjedni tečaj BCG-a, 4 su imala recidiv, a 3 su imala invaziju u mišićni sloj mokraćnog mjehura.

W. Catalona i sur. izvijestili su da je 44% od 100 pacijenata s površinskim SCBC imalo potpunu regresiju nakon jednog 6-tjednog ciklusa BCG-a, dok se ukupan broj potpunih regresija povećao na 63% nakon drugog 6-tjednog ciklusa BCG-a. Dakle, jedan uvodni 6-tjedni tečaj BCG-a u nekim slučajevima ne pruža optimalnu terapiju za površinski karcinom mokraćnog mjehura.

Iako su dva 6-tjedna tečaja BCG-a bolja od jednog, režim 6+6 nije tako učinkovit kao režim 6+3 koji je predložio D. Lamm u studiji SWOG. U bolesnika koji su primali 6-tjedni indukcijski tečaj BCG-a nakon čega su slijedile tri tjedne instilacije BCG-a nakon 3, 6 mjeseci, a zatim svakih 6 mjeseci tijekom 3 godine, učestalost relapsa bila je značajno niža, a razdoblje bez recidiva duže od u bolesnika koji su primili samo uvodni tečaj . Nakon samo jednog trotjednog tečaja održavanja instilacija BCG-a, 87% bolesnika s CIS-om imalo je potpunu regresiju, 83% bolesnika s CIS-om ili T tumorima koji se brzo ponavljaju. a/T1 SCCM su bili bez recidiva.

Tijekom terapije BCG-om uočava se niz imunoloških promjena kao što su infiltracija stijenki mokraćnog mjehura mononuklearnim leukocitima (CD4+ i CD8+ limfociti, makrofagi, B-limfociti) te povećanje koncentracije različitih citokina u mokraći (interleukin-1). , -2, -6, -8, -10, faktor tumorske nekroze i interferon-γ). Proučavanje ovisnosti učinkovitosti BCG terapije o razini citokina u urinu pokazalo je visok prognostički značaj potonjeg. Dakle, J. Fleischmann i sur. otkrivena je prognostička vrijednost razine interleukina-2 i/ili inhibitora interleukina-2 u urinu; F. Saint i sur. pokazao prediktivnu vrijednost razine interleukina-2 u urinu za recidiv tumora.

Razine citokina u urinu dostižu vrhunac u većine bolesnika nakon šeste instilacije BCG-a, ali u bolesnika s prethodnom indukcijskom terapijom, razine citokina dostižu vrhunac nakon 3 tjedna. Dugi ciklus tjednih instilacija BCG-a može potisnuti imunološki odgovor i uvelike povećati toksičnost liječenja. Za razliku od kemoterapije, u kojoj povećanje doze dovodi do povećanja citotoksičnosti, krivulja doza-odgovor za BCG je zvonastog oblika. Predoziranje BCG može smanjiti antitumorski učinak, pa čak i potaknuti rast tumora.

Kada se raspravlja o najboljem režimu primjene BCG-a, mora se uzeti u obzir toksičnost ovog liječenja. U SWOG studiji, toksični učinci koji su zahtijevali prekid terapije, smanjenje doze ili primjenu izoniazida pojavili su se u 26% pacijenata koji su primali terapiju održavanja u usporedbi s 9% pacijenata koji su primali samo indukcijski BCG (R< 0,0001) .

Stoga se čini racionalnim izdvojiti podskupinu bolesnika kojima je posebno indicirano imenovanje BCG terapije održavanja. U bolesnika s dobrom prognozom progresije raka koji primaju BCG kao terapiju druge linije jer intravezikalna kemoterapija nije uspjela spriječiti recidiv, visok rizik od toksičnosti terapije održavanja ne opravdava njezinu primjenu. U ovoj podskupini, vjerojatno je prikladno koristiti ili 6-tjedni uvodni tečaj ili 6-tjedni indukcijski tečaj nakon čega slijede tri tjedne instilacije 3 mjeseca kasnije. Međutim, ako pacijent ima CIS i/ili T 1G3, neophodna je terapija održavanja. To je osobito istinito ako tijekom uvodnog tečaja nije bilo znakova značajne toksičnosti.

Nuspojave BCG terapije

BCG terapija može biti komplicirana nuspojavama. Većina simptoma koji prate primjenu BCG-a ne predstavljaju prijetnju zdravlju pacijenta, međutim, postoje ozbiljnije komplikacije koje zahtijevaju hitno liječenje. Cistitis, najčešća nuspojava BCG terapije, javlja se u 90% bolesnika. Dizurija se razvija kao rezultat upalnog odgovora na terapiju BCG-om ne prije nego nakon 3-4 ukapavanja. Najčešće se simptomi cistitisa povlače unutar 24 sata.Nesteroidni protuupalni i/ili antikolinergički lijekovi mogu donekle smanjiti disuriju. Međutim, ako simptomi akutne iritacije traju dulje od 72 sata, može se dati izoniazid. Liječenje treba nastaviti 1-2 tjedna ili dok se simptomi cistitisa ne povuku. Neki urolozi preporučuju izoniazid 300 mg dan prije i 3 dana nakon ukapavanja BCG-a. BCG se ne smije primjenjivati ​​dok se sve nuspojave od prethodne primjene ne povuku. To je osobito važno kod razvoja hematurije, koja se javlja u 20-35% bolesnika.

Ostale komplikacije koje nisu opasne po život (20%) uključuju opću slabost, umor i pospanost. Niska temperatura (manje od 38°C) može se javiti u 10-15% bolesnika, ali obično nestaje unutar 24 sata Važno je razlikovati ove blage kratkotrajne nuspojave od ozbiljnijih simptoma opće infekcije. .

Svaki pacijent s tjelesnom temperaturom iznad 39,5°C treba biti hospitaliziran i liječen kao za BCG sepsu. Ako se liječenje ne započne na vrijeme, sepsa može dovesti do smrti pacijenta. Trenutne preporuke za liječenje BCG sepse su izoniazid 300 mg, rifampicin 600 mg i prednizon 40 mg na dan. Liječenje prednizolonom se nastavlja dok se ne povuku znakovi sepse (s naknadnim smanjenjem doze unutar 1-2 tjedna), izoniazidom i rifampicinom - 3-6 mjeseci. Bolesnici s anamnezom BCG sepse više ne bi trebali primati BCG.

Dakle, intravezikalna kemoterapija smanjuje kratkoročnu stopu recidiva kod površinskog raka mokraćnog mjehura. Međutim, nema dugoročnog smanjenja stope recidiva, a intravezikalna kemoterapija ne utječe na brzinu progresije u mišićno invazivne tumore. Osim toga, adjuvantna intravezikalna kemoterapija ne utječe na preživljavanje. Intravezikalna kemoterapija može se preporučiti bolesnicima s višestrukim ili često rekurentnim dobro i umjereno diferenciranim Ta tumorima.

Za razliku od kemoterapije, BCG imunoterapija, osim što smanjuje učestalost recidiva, dovodi do smanjenja incidencije progresije tumora i povećava preživljenje bolesnika s SCCM. BCG imunoterapija je indicirana u bolesnika s visokim rizikom za recidiv i progresiju površinskog karcinoma mokraćnog mjehura (CIS, stadij T). 1, slabo diferencirani tumori), kao i u slučajevima neučinkovitosti intravezikalne kemoterapije kod visoko i umjereno diferenciranih Ta tumora.

Ograničena učinkovitost intravezikalne kemoterapije i visoka toksičnost BCG-a zahtijevaju potragu za novim pristupima prevenciji recidiva i liječenju površinskog raka mokraćnog mjehura. Takvi pristupi uključuju korištenje novih kemoterapeutskih sredstava, kao i novih imunoloških sredstava (interferon-α, interleukin-2, hemocijanin mekušaca ključaonice), elektroforetsku primjenu kemoterapijskih sredstava, primjenu fotodinamičke terapije i intravezikalne termokemoterapije. Mnogi od njih su pokazali ohrabrujuće rezultate, ali potrebno je više istraživanja prije nego što se nova vrsta liječenja uvede u kliničku praksu.

Književnost

1. Matveev B.P., Figurin K.M., Karyakin O.B. Rak mjehura. - M.: Verdana, 2001. - 244 str.

2. Akaza H., Hinotsu S., Aso Y.// Rak. - 1995. - V.75 (2). - Str. 552-559.

3. Akaza H., Kurth K.H., Williams R., Hinotusu S.. // Urol. oncol. - 1998. - N 4. - Str. 121-129.

4. Bahnson R., Brosman S., Dalkin B. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161(4). - Str. 171 (Sažetak 660).

5. Belldegrun A.S., Franklin J.R., O'Donnell M.A. et al. // J. Urol. - 1998. - V. 159 (6). - P.1793-1801.

6. Bohle A., Gerdes J., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144. - str. 53-58.

7. Bohle A., Rusch-Gerdes S., Ulmer A.J. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (6). - Str. 1892-1896.

8. Bostwick D.G. // ćelija. Biochem. - 1992. - V. 161 (Suppl.). - str. 31-38.

9. Brausi M., Campo B., Pizzocaro G. et al. // Urologija. - 1998. - V. 51(3). - Str. 506-509.

10. Catalona W.J., Hudson M.A., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1987. - V.137 (2). - Str. 220-224.

11. Coplen D.E., Marcus M.D., Myers J.A. et al. // J. Urol. - 1990. - V.144 (3). - Str. 652-657.

12. Corti Ortiz D., Rivera Garay P., Aviles Jasse J. et al. // Actas Urol. Esp. - 1993. - V.17(4). - Str. 1239-1242.

13. De Boer E.C., DeJong W.H., Steerenberg P.A. et al. // Cancer Immunol. Immunother. - 1992. - V. 34. - Str. 306-312.

14. De Vere White R.W., Canoil P., Grossman H.B., Sarosdy M. Suvremeno liječenje karcinoma mokraćnog mjehura: Tečaj na Amer. Urol. Izv. prof. Nat. Upoznajte, Dallas Tx, 1999.

15. Den Otter W., Dobrowolski Z., Bugajski A. et. al. // J. Urol. - 1998. - V. 159. - Str. 1183-1186.

16. Fleischmann J.D., Toossi Z., Einer J.J. et al. // Rak. - 1989. - N 64. - P. 1447-1454.

17. Heney N.M., Ahmed S., Flanagan M. et al. // J. Urol. - 1983. - V.130. - P.1083.

18. Herr H.W., Laudone V.P., Badalament R.A. et al. // J. Clin. oncol. - 1988. - V. 6 (9). - P.1450-1455.

19. Herr H.W., Pinsky C.M., Whitmore W.F. ml. et al. // Urologija. - 1985. - V. 25 (2). - Str. 119-123.

20. Herr H.W. // Urol. Clin. Sjevernoamer. - 1991. - V. 18 (3). - Str. 525-528.

21. Herr H.W.// Brit. J. Urol. - 1997. - V. 80 (5). - Str. 762-765.

22. Holmang S., Hedelin H., Anderstrom C. et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (6). - Str. 1823-1827.

23. Huland H., KIoppel G., Feddersen I. et al. // J. Urol. - 1990. - V. 144 (1). - str. 68-71.

24. Kamat A.M., DeHavenL., Lamm D.L. // Urologija. - 1999. - V. 54 (1). - str. 56-61.

25. Kamat A.M., Lamm D.L.// J. Urol. - 1999. - V.161(6). - P.1748-1760.

26.Kamat A.M., Lamm D.L.// Nast. Urol. - 2000. - V. 12. - Str. 64-77.

27. Kavoussi L.R., Torrence R.J., Gillen D.P. et al. // J. Urol. - 1988. - V. 39 (5). - Str. 935-940.

28. Krege S., Giani G., Meyer R. et al. // J. Urol. - 1996. - V.156(3). - Str. 962-966.

29. Kurth K.H., Debruyne F.J.M., Senge T. et al. // F.H. Schroeder, B. Richardo, ur. Površinski tumori mokraćnog mjehura. - NY: Alan R. Liss, 1985. - P. 135-142.

30. Kurth K.H. F. Pagano, W.R. pravedan(ur.). Površinski rak mokraćnog mjehura. - Oxford, Isis Med. Mediji, 1997. - Str. 42-56.

31. Lamm D.L., Blumenstein B., Sarosdy M. et al. // J Urol. - 1997. - V. 157 (4). - Str. 213. - Sažetak. 831.

32. Lamm D.L., Blumenstein B.A., Crawford E.D. et al. // N. Engl. J. Med. - 1991. - V. 325 (17). - Str. 1205-1209.

33. Lamm D.L., Morales A., Grossman H.B. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 155 (5). - str. 662A. - Abstr. 1405.

34. Lamm D.L., Riggs D.R., Traynelis C.L., et al. // J. Urol. - 1995. - V. 153 (5). - Str. 1444-1450.

35.Lamm D.L., Torti F.M.// Rak J. Clin. - 1996. - V. 46 (2). - str. 93-112.

36.Lamm D.L.// A.R. Alderson, R.T.D. Oliver, I. W. Hanhm i sur. (ur.) - Urološka onkologija. - Chichester; NY: Wiley, 1991.

37. Lamm D.L. // Urol. Clin. Sjeverna Amerika. - 1992. - V. 19 (3). - Str. 573-580.

38. Lamm D.L.// Midiguide to Urology. - 1999. - N 12. - Str. 1-8.

39. Lamm D.L. // Urol. Clin. Sjeverna Amerika. - 1992. - N 19. - V. 573-580.

40. Mauroy B., Bonnal J.L., Prevost B. et al. // Prog. Urol. - 1999. - V. 9 (1). - str. 69-80.

41 Vijeće za medicinska istraživanja. Učinak intravezikalne tiotepe na stopu recidiva novodijagnosticiranog površinskog karcinoma mokraćnog mjehura // Brit. J. Urol. - 1985. - V. 57 (6). - Str. 680-685.

42. Melekos M.D., Chionis H., Pantazakos A. et al. // J. Urol. - 1993. - V. 149 (4). - Str. 744-748.

43. Messing E.M., Catalona W.// P.C. Walsh, A.B. Retik, E.D. Vaughan, A.J. Wein (ur.). Campbellova urologija. - Philadelphia: WB Saunders, 1998. - P. 2327-2426.

44. Morales A., Eidinger D., Bruce A.. // J. Urol. - 1976. - V. 116. - Str.180.

45. Mungan N.A., Witjes J.A.. // Brit. J. Urol. - 1998. - V. 82 (2). - Str. 213-223.

46. Nseyo U.O., DeHaven J., Dougherty T.J. et al. // J. Clin. Laser Med. Surg. - 1998. - V. 16 (1). - str. 61-68.

47. Nseyo U.O., Lamm D.L.// Sem. Urol. oncol. - 1997. - V. 13. - Str. 342-349.

48. Okamura K., Kinukawa T., Tsumura Y. et al. // EUR. Urol. - 1998. - V. 33 (3). - Str. 285-288.

49. Pawinski A., Sylvester R., Kurth K.H. et al. // J. Urol. - 1996. - V. 156 (6). - Str. 1934-1940.

50. Rajala P., Liukkonen T., Raitanen M. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - Str. 1133-1135.

51. Ratliff T.L., Haaff E.O., Catalona W.I. // Klinika. Immunol. Imunopatol. - 1986. - V.40. - Str. 375-379.

52. Ro J.Y., Staerkel G.A., Ayala A.G.. // Urol. Clin. Sjeverna Amerika. - 1992. - V. 19 (3). - Str. 435-453.

53. Rosenbaum R.S., Park M.C., Fleischmann J.// Urologija. - 1996. - V. 47 (2). - Str. 208-211.

54. Saint F., Patard J.J., Hoznek A. et al. // J. Urol. - 1997. - V. 157. - P. 386 (Abstr. 1511).

55. Schellhammer P.F.// Urol. oncol. - 1998. - V. 4. - Str. 73-79.

56. Solsona E., Iborra I., Ricos J.V. et al. // J. Urol. - 1999. - V. 161 (4). - Str. 1120-1123.

57. Vicente J., Laguna M.P., Duarte D. et al. // Brit. J. Urol. - 1991. - V. 68 (4). - Str. 380-382.

58. Witjes J.A., Fransen M.P.H., van der meijdenALI. R. M. et al. // Urol. pripravnik. - 1993. - V. 51 (2). str. 67-72.

59. Zincke H., Utz D.C., Taylor W.F. et al. // J. Urol. - 1983. - V. 129 (3). - Str. 505-509.

Medicinske vijesti. - 2003. - Broj 2. - S. 12-18.

Pažnja! Članak je namijenjen medicinskim stručnjacima. Ponovno tiskanje ovog članka ili njegovih fragmenata na Internetu bez hiperveze na izvorni izvor smatra se kršenjem autorskih prava.