Farmakološka skupina - glukokortikosteroidi. Inhalacijske oblike II

Hvala

Spletno mesto ponuja osnovne informacije samo v informativne namene. Diagnozo in zdravljenje bolezni je treba izvajati pod nadzorom specialista. Vsa zdravila imajo kontraindikacije. Potreben je nasvet strokovnjaka!

Uvod (značilnosti pripravkov)

Naravni kortikosteroidi

Kortikosteroidi- pogosto ime hormoni skorje nadledvične žleze, ki vključuje glukokortikoide in mineralokortikoide. Glavna glukokortikoida, ki nastajata v človeški skorji nadledvične žleze, sta kortizon in hidrokortizon, mineralokortikoid pa je aldosteron.

Kortikosteroidi opravljajo številne zelo pomembne funkcije v telesu.

Glukokortikoidi nanašati se na steroidi, ki delujejo protivnetno, sodelujejo pri uravnavanju presnove ogljikovih hidratov, maščob in beljakovin, uravnavajo puberteto, delovanje ledvic, odziv telesa na stres ter prispevajo k normalnemu poteku nosečnosti. Kortikosteroidi se inaktivirajo v jetrih in izločajo z urinom.

Aldosteron uravnava presnovo natrija in kalija. Tako pod vplivom mineralokortikoid Na + se zadrži v telesu in poveča se izločanje ionov K+ iz telesa.

Sintetični kortikosteroidi

Praktično uporabo v medicinski praksi so našli sintetični kortikosteroidi, ki imajo enake lastnosti kot naravni. Za nekaj časa so sposobni zatreti vnetni proces, ne vplivajo pa na infekcijski začetek, na povzročitelje bolezni. Ko kortikosteroidno zdravilo preneha, se okužba ponovno pojavi.

Kortikosteroidi povzročajo napetost in stres v telesu, kar vodi do zmanjšanja imunosti, saj je imuniteta na zadostni ravni zagotovljena le v sproščenem stanju. Glede na zgoraj navedeno lahko rečemo, da uporaba kortikosteroidov prispeva k dolgotrajnemu poteku bolezni, blokira proces regeneracije.

Poleg tega sintetični kortikosteroidi zavirajo delovanje naravnih kortikosteroidnih hormonov, kar povzroči kršitev delovanja nadledvičnih žlez na splošno. Kortikosteroidi vplivajo na delo drugih endokrinih žlez, hormonsko ravnovesje telesa je moteno.

Kortikosteroidna zdravila, ki odpravljajo vnetje, imajo tudi analgetični učinek. Sintetična kortikosteroidna zdravila vključujejo deksametazon, prednizolon, sinalar, triamcinolon in druge. Ta zdravila imajo večjo aktivnost in povzročajo manj stranskih učinkov kot naravna.

Oblike sproščanja kortikosteroidov

Kortikosteroidi se proizvajajo v obliki tablet, kapsul, raztopin v ampulah, mazil, linimentov, krem. (Prednizolon, Deksametazon, Budenofalm, Kortizon, Cortinef, Medrol).

Pripravki za notranjo uporabo (tablete in kapsule)

  • Prednizolon;
  • Celeston;
  • triamcinolon;
  • Kenacort;
  • Cortineff;
  • Polcortolon;
  • Kenalog;
  • Metipred;
  • Berlikort;
  • Florinef;
  • Medrol;
  • Lemod;
  • Decadron;
  • Urbazon in drugi.

Priprave za injiciranje

  • Prednizolon;
  • hidrokortizon;
  • Diprospan (betametazon);
  • Kenalog;
  • Flosteron;
  • Medrol itd.

Pripravki za lokalno uporabo (lokalno)

  • Prednizolon (mazilo);
  • Hidrokortizon (mazilo);
  • Lokoid (mazilo);
  • Corteid (mazilo);
  • Afloderm (krema);
  • Laticort (smetana);
  • Dermovate (krema);
  • Fluorocort (mazilo);
  • Lorinden (mazilo, losjon);
  • Sinaflan (mazilo);
  • Flucinar (mazilo, gel);
  • Clobetasol (mazilo) itd.
Lokalne kortikosteroide delimo na bolj in manj aktivne.
Šibko aktivne snovi: Prednizolon, Hidrokortizon, Cortade, Lokoid;
zmerno aktiven: Afloderm, Laticort, Dermovate, Fluorocort, Lorinden;
Zelo aktiven: Akriderm, Advantan, Kuterid, Apulein, Cutiveit, Sinaflan, Sinalar, Synoderm, Flucinar.
Zelo zelo aktiven klobetasol.

Kortikosteroidi za inhalacijo

  • Beklametazon v obliki odmerjenih aerosolov (Becotid, Aldecim, Beclomet, Beclocort); v obliki hrbtnih diskov (prašek v enkratnem odmerku, inhaliran z diskhalerjem); v obliki odmerjenega aerosola za inhalacijo skozi nos (Beklometazon-nasal, Beconase, Aldecim);
  • Flunisolid v obliki odmerjenih aerosolov z distančnikom (Ingacort), za nazalno uporabo (Sintaris);
  • Budezonid - odmerjen aerosol (Pulmicort), za nazalno uporabo - Rinocort;
  • Flutikazon v obliki aerosolov Flixotide in Flixonase;
  • Triamcinolon je odmerjen aerosol z distančnikom (Azmacort), za nazalno uporabo - Nazacort.

Indikacije za uporabo

Kortikosteroidi se uporabljajo za zatiranje vnetnega procesa v številnih vejah medicine, pri številnih boleznih.

Indikacije za uporabo glukokortikoidov

  • revmatizem;
  • revmatoidni in druge vrste artritisa;
  • kolagenoza, avtoimunske bolezni(skleroderma, sistemski eritematozni lupus, periarteritis nodosa, dermatomiozitis);
  • bolezni krvi (mieloidne in limfoblastne levkemije);
  • nekatere vrste malignih novotvorb;
  • kožne bolezni (nevrodermatitis, luskavica, ekcem, seboroični dermatitis, diskoidni eritematozni lupus, atopijski dermatitis, eritroderma, lichen planus);
  • bronhialna astma;
  • alergijske bolezni;
  • pljučnica in bronhitis, fibrozirajoči alveolitis;
  • ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen;
  • akutni pankreatitis;
  • hemolitična anemija;
  • virusne bolezni(infekcijska mononukleoza, virusni hepatitis in drugi);
  • zunanji otitis (akutni in kronični);
  • zdravljenje in preprečevanje šoka;
  • v oftalmologiji (za neinfekcijske bolezni: iritis, keratitis, iridociklitis, skleritis, uveitis);
  • nevrološke bolezni (multipla skleroza, akutne travme hrbtenjača, optični nevritis;
  • pri presaditvi organov (za zatiranje zavrnitve).

Indikacije za uporabo mineralokortikoidov

  • Addisonova bolezen kronična insuficienca hormoni skorje nadledvične žleze);
  • miastenija gravis (avtoimunska bolezen, ki se kaže z mišično oslabelostjo);
  • kršitve mineralne presnove;
  • adinamija in mišična oslabelost.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za predpisovanje glukokortikoidov:
  • preobčutljivost za zdravilo;
  • hude okužbe (razen tuberkuloznega meningitisa in septičnega šoka);
  • imunizacija z živim cepivom.
Previdno Glukokortikosteroide je treba uporabljati pri sladkorni bolezni, hipotiroidizmu, razjedi na želodcu in dvanajstniku, ulceroznem kolitisu, visokem krvnem tlaku, cirozi jeter, srčno-žilni insuficienci v fazi dekompenzacije, povečani trombozi, tuberkulozi, katarakti in duševni glaukom.

Kontraindikacije za predpisovanje mineralokortikoidov:

  • visok krvni pritisk;
  • sladkorna bolezen;
  • nizka raven kalija v krvi;
  • ledvična in jetrna insuficienca.

Neželeni učinki in previdnostni ukrepi

Kortikosteroidi lahko povzročijo številne neželene učinke. Pri uporabi šibko ali zmerno aktivnih učinkovin so neželeni učinki manj izraziti in se pojavljajo redko. Visoki odmerki zdravil in uporaba visoko aktivnih kortikosteroidov lahko njihova dolgotrajna uporaba povzroči naslednje neželene učinke:
  • pojav edema zaradi zadrževanja natrija in vode v telesu;
  • promocijo krvni pritisk;
  • zvišana raven sladkorja v krvi (morda celo razvoj steroidne sladkorne bolezni);
  • osteoporoza zaradi povečanega izločanja kalcija;
  • aseptična nekroza kostnega tkiva;
  • poslabšanje ali pojav želodčne razjede; krvavitev iz prebavil;
  • povečana tvorba trombov;
  • povečanje telesne mase;
  • pojav bakterijskih in glivičnih okužb zaradi zmanjšanja imunosti (sekundarna imunska pomanjkljivost);
  • kršitev menstrualnega cikla;
  • nevrološke motnje;
  • razvoj glavkoma in katarakte;
  • atrofija kože;
  • povečano potenje;
  • videz aken;
  • zatiranje procesa regeneracije tkiva (počasno celjenje ran);
  • prekomerna rast las na obrazu;
  • zatiranje delovanja nadledvične žleze;
  • nestabilnost razpoloženja, depresija.
Dolgotrajni tečaji kortikosteroidov lahko povzročijo spremembo videza bolnika (Itsenko-Cushingov sindrom):
  • prekomerno odlaganje maščobe na določenih delih telesa: na obrazu (tako imenovani "obraz v obliki lune"), na vratu ("bikov vrat"), prsnem košu, na trebuhu;
  • mišice okončin so atrofirane;
  • modrice na koži in strije (strije) na trebuhu.
S tem sindromom opazimo tudi zaostajanje v rasti, motnje tvorbe spolnih hormonov (motnje menstruacije in moškega tipa rasti las pri ženskah ter znaki feminizacije pri moških).

Za zmanjšanje tveganja za razvoj neželeni učinki pomembno je, da se pravočasno odzovemo na njihov videz, prilagodimo odmerek (če je mogoče z majhnimi odmerki), nadzorujemo telesno težo in kalorično vsebnost zaužitih živil, omejimo vnos kuhinjske soli in tekočine.

Kako uporabljati kortikosteroide?

Glukokortikosteroide lahko uporabljamo sistemsko (v obliki tablet in injekcij), lokalno (intraartikularno, rektalno dajanje), lokalno (mazila, kapljice, aerosoli, kreme).

Režim odmerjanja predpiše zdravnik. Tablete je treba jemati od 6. ure zjutraj (prvi odmerek) in najkasneje do 14. ure naprej. Takšni pogoji vnosa so potrebni za približevanje fiziološkemu vnosu glukokortikoidov v kri, ko jih proizvaja skorja nadledvične žleze.

V nekaterih primerih pri velikih odmerkih in odvisno od narave bolezni zdravnik razdeli odmerek za enakomeren vnos čez dan za 3-4 odmerke.

Tablete je treba jemati med obroki ali takoj po obroku z majhno količino vode.

Zdravljenje s kortikosteroidi

Ločimo naslednje vrste kortikosteroidne terapije:
  • intenzivno;
  • omejevanje;
  • izmenično;
  • občasno;
  • pulzno terapijo.
Pri intenzivna nega(v primeru akutne, smrtno nevarne patologije) se zdravila dajejo intravensko in se po doseganju učinka takoj prekličejo.

omejevalna terapija uporablja se za dolgotrajne, kronične procese - tablete se praviloma uporabljajo več mesecev ali celo let.

Da bi zmanjšali zaviralni učinek na delovanje endokrinih žlez, se uporabljajo intermitentni režimi zdravil:

  • alternativno zdravljenje - glukokortikoide s kratkim in srednje dolgotrajnim delovanjem (prednizolon, metilprednizolon) uporabljajte enkrat od 6. do 8. ure vsakih 48 ur;
  • intermitentna terapija - kratki, 3-4-dnevni tečaji jemanja zdravila s 4-dnevnimi odmori med njimi;
  • pulzno terapijo- hitro intravensko dajanje velikega odmerka (vsaj 1 g) zdravila za nujno pomoč. Izbirno zdravilo za takšno zdravljenje je metilprednizolon (je dostopnejši za injiciranje v prizadeta območja in ima manj stranskih učinkov).
Dnevni odmerki zdravil(v smislu prednizolona):
  • Nizka - manj kot 7,5 mg;
  • Srednje - 7,5 -30 mg;
  • Visoka - 30-100 mg;
  • Zelo visoka - nad 100 mg;
  • Impulzna terapija - nad 250 mg.
Zdravljenje s kortikosteroidi mora spremljati predpisovanje dodatkov kalcija, vitamina D za preprečevanje osteoporoze. Prehrana bolnika mora biti bogata z beljakovinami, kalcijem in vključevati omejeno količino ogljikovih hidratov in kuhinjske soli (do 5 g na dan), tekočine (do 1,5 litra na dan).

Za preventivo neželeni učinki kortikosteroidov na prebavila, je pred jemanjem tablet mogoče priporočiti uporabo Almagela, želeja. Priporočljivo je izključiti kajenje, zlorabo alkoholne pijače; zmerna vadba.

Kortikosteroidi za otroke

Sistemski glukokortikoidi se otrokom predpisuje le na absolutnih indikacijah. V primeru sindroma bronhoobstrukcije, ki ogroža otrokovo življenje, se uporablja intravensko dajanje prednizolona v odmerku 2-4 mg na 1 kg telesne mase otroka (odvisno od resnosti poteka bolezni) in odmerek, če ni učinka, povečamo za 20-50% vsake 2-4 ure, dokler ne dosežemo učinka. Po tem se zdravilo takoj prekliče, brez postopnega zmanjšanja odmerka.

Otroci s hormonsko odvisnostjo (na primer z bronhialno astmo) po intravenskem dajanju zdravila postopoma preidejo na vzdrževalni odmerek prednizolona. Pri pogostih ponovitvah astme se beklametazondipropionat uporablja v obliki inhalacij - odmerek se izbere individualno. Po doseženem učinku se odmerek postopoma zmanjša na vzdrževalni odmerek (izbere ga posamezno).

Lokalni glukokortikoidi(kreme, mazila, losjoni) se uporabljajo v pediatrični praksi, vendar imajo otroci večjo nagnjenost k sistemskemu učinku zdravil kot odrasli bolniki (zaostanek v razvoju in rasti, Itsenko-Cushingov sindrom, zaviranje delovanja endokrinih žlez). To je posledica dejstva, da je pri otrocih razmerje med telesno površino in telesno težo večje kot pri odraslih.

Zaradi tega je uporaba lokalnih glukokortikoidov pri otrocih nujna le na omejenih območjih in v kratkem tečaju. To še posebej velja za novorojenčke. Za otroke prvega leta življenja se lahko uporabljajo samo mazila, ki ne vsebujejo več kot 1% hidrokortizona ali zdravila četrte generacije - Prednikarbat (Dermatol), in pri starosti 5 let - hidrokortizon 17-butirat ali mazila s srednje močnimi zdravili. uporabiti.

Za zdravljenje otrok, starejših od 2 let, se mometazon (mazilo, ima podaljšano delovanje, uporablja 1 r. na dan) po navodilih zdravnika.

Obstajajo tudi druga zdravila za zdravljenje atopijskega dermatitisa pri otrocih z manj izrazitim sistemskim učinkom, na primer Advantan. Uporablja se lahko do 4 tedne, vendar je njegova uporaba omejena zaradi možnosti lokalnih neželenih učinkov (suha in tanjša koža). Vsekakor pa izbira zdravila za zdravljenje otroka ostane pri zdravniku.

Kortikosteroidi med nosečnostjo in dojenjem

Uporaba glukokortikoidov, tudi kratkotrajna, lahko "programira" za desetletja prihodnja dela številnih organov in sistemov pri nerojenem otroku (nadzor krvnega tlaka, presnovni procesi, oblikovanje vedenja). Sintetični hormon posnema materin stresni signal za plod in s tem povzroči, da plod prisili uporabo rezerv.

Ta negativni učinek glukokortikoidov je okrepljen z dejstvom, da sodobne droge dolgodelujočih (Metipred, Deksametazon) placentni encimi ne deaktivirajo in imajo dolgotrajen učinek na plod. Glukokortikoidi z zaviranjem imunskega sistema pomagajo zmanjšati odpornost nosečnice na bakterijske in virusne okužbe, ki lahko negativno vplivajo tudi na plod.

Glukokortikoidna zdravila se lahko predpiše nosečnici le, če rezultat njihove uporabe v veliki meri presega tveganje za morebitne negativne posledice za plod.

Takšni znaki so lahko:
1. Grožnja prezgodnjega poroda (kratek potek hormonov izboljša pripravljenost prezgodnjega ploda na porod); uporaba površinsko aktivne snovi za otroka po rojstvu je zmanjšala uporabo hormonov pri tej indikaciji.
2. Revmatizem in avtoimunske bolezni v aktivni fazi.
3. Dedna (intrauterina) hiperplazija nadledvične skorje pri plodu je težko diagnosticirana bolezen.

Prej je obstajala praksa predpisovanja glukokortikoidov za vzdrževanje nosečnosti. Toda prepričljivi podatki o učinkovitosti takšne tehnike niso bili pridobljeni, zato se trenutno ne uporablja.

V porodniški praksi Pogosteje se uporabljajo metipred, prednizolon in deksametazon. V posteljico prodrejo na različne načine: prednizolon uničijo encimi v posteljici v večji meri, deksametazon in metipred pa le 50 %. Zato, če se za zdravljenje nosečnice uporabljajo hormonska zdravila, je bolje predpisati prednizolon, če pa za zdravljenje ploda, pa deksametazon ali metipred. V zvezi s tem prednizolon povzroča manj neželenih učinkov pri plodu.

Glukokortikoidi pri hudih alergijah so predpisani sistemski (injekcije ali tablete) in lokalni (mazila, geli, kapljice, inhalacije). Imajo močan antialergijski učinek. Uporabljajo se predvsem naslednja zdravila: hidrokortizon, prednizolon, deksametazon, betametazon, beklometazon.

Iz lokalnih glukokortikoidov (za lokalno zdravljenje) v večini primerov se uporabljajo intranazalni aerosoli: za seneni nahod, alergijski rinitis, zamašen nos (kihanje). Običajno imajo dober učinek. Flutikazon, dipropionat, propionat in drugi so našli široko uporabo.

Pri alergijskem konjunktivitisu se glukokortikoidi zaradi večje nevarnosti neželenih učinkov redko uporabljajo. Vsekakor pa je z alergijskimi manifestacijami nemogoče samostojno uporabljati hormonska zdravila, da bi se izognili neželenim posledicam.

Kortikosteroidi za psoriazo

Glukokortikoide pri psoriazi je treba uporabljati predvsem v obliki mazil in krem. Sistemski (injekcije ali tablete) hormonski pripravki lahko prispevajo k razvoju hujše oblike luskavice (pustularne ali pustularne), zato njihova uporaba ni priporočljiva.

Glukokortikoidi za lokalno uporabo (mazila, kreme) se običajno uporabljajo 2 r. na dan: kreme čez dan brez oblog, ponoči pa s premogovim katranom ali antralinom z okluzivno oblogo. Pri obsežnih lezijah se približno 30 g zdravila uporablja za zdravljenje celotnega telesa.

Izbira glukokortikoidnega pripravka glede na stopnjo aktivnosti za lokalno uporabo je odvisna od resnosti poteka luskavice in njene razširjenosti. Ker se žarišča psoriaze med zdravljenjem zmanjšujejo, je treba zdravilo zamenjati z manj aktivnim (ali manj pogosto uporabljenim), da se zmanjša pojav neželenih učinkov. Ko dosežete učinek po približno 3 tednih, ga je bolje zamenjati hormonsko zdravilo emolijent za 1-2 tedna.

Dolgotrajna uporaba glukokortikoidov na velikih površinah lahko poslabša proces. Ponovitev psoriaze po prekinitvi zdravljenja se pojavi prej kot pri zdravljenju brez uporabe glukokortikoidov.
, Coaxil, Imipramine in drugi) v kombinaciji z glukokortikoidi lahko povzroči zvišanje očesnega tlaka.

  • Glukokortikoidi (če jih jemljemo dlje časa) povečajo učinkovitost adrenomimetikov (adrenalin, dopamin, norepinefrin).
  • Teofilin v kombinaciji z glukokortikoidi prispeva k pojavu kardiotoksičnega učinka; poveča protivnetni učinek glukokortikoidov.
  • Amfotericin in diuretiki v kombinaciji s kortikosteroidi povečajo tveganje za hipokalemijo (zmanjšanje ravni kalija v krvi) in povečano diuretično delovanje (in včasih zadrževanje natrija).
  • Kombinirana uporaba mineralokortikoidov in glukokortikoidov poveča hipokalemijo in hipernatremijo. Pri hipokalemiji se lahko pojavijo neželeni učinki srčnih glikozidov. Odvajala lahko poslabšajo hipokalemijo.
  • Indirektni antikoagulanti, butadion, etakrinska kislina, ibuprofen v kombinaciji z glukokortikoidi lahko povzročijo hemoragične manifestacije (krvavitve), salicilati in indometacin pa lahko povzročijo razjede v prebavnih organih.
  • Glukokortikoidi povečajo toksični učinek paracetamola na jetra.
  • Pripravki z retinolom zmanjšajo protivnetni učinek glukokortikoidov in izboljšajo celjenje ran.
  • Uporaba hormonov skupaj z azatioprinom, metandrostenolonom in hingaminom poveča tveganje za nastanek sive mrene in drugih neželenih učinkov.
  • Glukokortikoidi zmanjšajo učinek ciklofosfamida, protivirusni učinek idoksuridina in učinkovitost hipoglikemičnih zdravil.
  • Estrogeni povečajo delovanje glukokortikoidov, kar lahko omogoči zmanjšanje njihovega odmerka.
  • Androgeni (moški spolni hormoni) in pripravki železa povečajo eritropoezo (tvorbo eritrocitov) v kombinaciji z glukokortikoidi; zmanjšajo proces izločanja hormonov, prispevajo k pojavu stranskih učinkov (povečano strjevanje krvi, zadrževanje natrija, menstrualne nepravilnosti).
  • Začetna faza anestezije z uporabo glukokortikoidov se podaljša in trajanje anestezije se zmanjša; zmanjšajo odmerke fentanila.

    • Pravila za odvzem kortikosteroidov

    Pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov mora biti odvzem zdravila postopen. Glukokortikoidi zavirajo delovanje skorje nadledvične žleze, zato se lahko s hitrim ali nenadnim umikom zdravila razvije nadledvična insuficienca. Za odpravo kortikosteroidov ni enotnega režima. Način odvzema in zmanjšanja odmerka sta odvisna od trajanja prejšnjega zdravljenja.

    Če je trajanje zdravljenja z glukokortikoidi do nekaj mesecev, se lahko odmerek prednizolona zmanjša za 2,5 mg (0,5 tablete) vsakih 3-5 dni. Z daljšim trajanjem tečaja se odmerek zmanjšuje počasneje - za 2,5 mg vsake 1-3 tedne. Z veliko previdnostjo se odmerek zmanjša pod 10 mg - 0,25 tablete vsakih 3-5-7 dni.

    Če je bil začetni odmerek prednizolona visok, se sprva zmanjša intenzivneje: za 5-10 mg vsake 3 dni. Ko dosežete dnevni odmerek, ki je enak 1/3 prvotnega odmerka, zmanjšajte za 1,25 mg (1/4 tablete) vsake 2-3 tedne. Zaradi tega zmanjšanja bolnik prejema vzdrževalne odmerke eno leto ali več.

    Zdravnik predpiše režim zmanjšanja zdravil, kršitev tega režima pa lahko povzroči poslabšanje bolezni - zdravljenje bo treba začeti znova z večjim odmerkom.

    Cene kortikosteroidov

    Ker so kortikosteroidi različne oblike naprodaj jih je ogromno, tukaj so cene le nekaterih:
    • Hidrokortizon - suspenzija - 1 steklenica 88 rubljev; mazilo za oči 3 g - 108 rubljev;
    • Prednizolon - 100 tablet po 5 mg - 96 rubljev;
    • Metipred - 30 tablet po 4 mg - 194 rubljev;
    • Metipred - 250 mg 1 steklenica - 397 rubljev;
    • Triderm - mazilo 15 g - 613 rubljev;
    • Triderm - krema 15 g - 520 rubljev;
    • Dexamed - 100 ampul po 2 ml (8 mg) - 1377 rubljev;
    • Deksametazon - 50 tablet po 0,5 mg - 29 rubljev;
    • Deksametazon - 10 ampul po 1 ml (4 mg) - 63 rubljev;
    • Oftan deksametazon - solze 5 ml - 107 rubljev;
    • Medrol - 50 tablet po 16 mg - 1083 rubljev;
    • Flixotide - aerosol 60 odmerkov - 603 rubljev;
    • Pulmicort - aerosol 100 odmerkov - 942 rubljev;
    • Benacort - aerosol 200 odmerkov - 393 rubljev;
    • Symbicort - aerosol z razpršilnikom 60 odmerkov - 1313 rubljev;
    • Beclazone - aerosol 200 odmerkov - 475 rubljev.
    Pred uporabo se morate posvetovati s strokovnjakom.

    Dodatne informacije: Zdravila, ki vplivajo na bronhialno prehodnost

    Za zdravljenje bronhialne astme se uporabljajo zdravila osnovne terapije, ki vplivajo na mehanizem bolezni, s katerimi bolniki obvladujejo astmo, in simptomatska zdravila, ki vplivajo le na gladke mišice bronhialnega drevesa in lajšajo napad.

    Na droge simptomatsko terapijo vključujejo bronhodilatatorje:

      β2-agonisti

      ksantini

    Na droge osnovna terapija sklicevati se

    • inhalacijski glukokortikosteroidi

      antagonisti levkotrienskih receptorjev

      monoklonska protitelesa

    Če se osnovna terapija ne izvaja, se bo potreba po inhalacijskih bronhodilatatorjih (simptomatskih zdravilih) sčasoma povečala. V tem primeru in v primeru nezadostnega odmerka osnovnih zdravil je povečanje potrebe po bronhodilatatorjih znak nenadzorovanega poteka bolezni.

    Cromons

    Kromoni vključujejo natrijev kromoglikat (Intal) in inedokromil natrij (Thyled). Ta zdravila so indicirana kot osnovno zdravljenje občasne in blage bronhialne astme. Cromoni so po svoji učinkovitosti slabši od IGCS. Ker obstajajo indikacije za predpisovanje ICS že pri blagi stopnji bronhialne astme, kromone postopoma nadomeščajo ICS, ki so bolj priročni za uporabo. Prehod na kromone z inhalacijskimi kortikosteroidi prav tako ni upravičen, pod pogojem, da so simptomi popolnoma nadzorovani z minimalnimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov.

    Glukokortikosteroidi

    Pri astmi se uporabljajo inhalacijski glukokortikosteroidi, ki nimajo večine stranskih učinkov sistemskih steroidov. Kadar so inhalacijski kortikosteroidi neučinkoviti, se dodajo glukokortikosteroidi za sistemsko uporabo.

    Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS)

    IGCS je glavna skupina zdravil za zdravljenje bronhialne astme. V nadaljevanju je razvrstitev inhalacijskih glukokortikosteroidov glede na kemično strukturo:

      Nehalogenirano

      • budezonid (Pulmicort, Benacort, Budenit Steri-Neb)

        ciklezonid (Alvesco)

      Klorirana

      • beklometazon dipropionat (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)

        mometazonfuroat (Asmanex)

      Fluorirana

      • flunisolid (Ingacort)

        triamcenolon acetonid

        azmocort

        flutikazonpropionat (fliksotid)

    Protivnetni učinek ICS je povezan z zatiranjem aktivnosti vnetnih celic, zmanjšanjem proizvodnje citokinov, motnjami v presnovi arahidonske kisline in sintezi prostaglandinov in levkotrienov, zmanjšanju vaskularne prepustnosti mikrovaskularne sistema, preprečevanje neposredne migracije in aktivacije vnetnih celic ter povečanje občutljivosti b-receptorjev gladkih mišic. Inhalacijski kortikosteroidi povečajo tudi sintezo protivnetnega proteina lipokortina-1, z zaviranjem interlevkina-5 povečajo apoptozo eozinofilcev, s tem zmanjšajo njihovo število in vodijo do stabilizacije celičnih membran. Za razliko od sistemskih glukokortikosteroidov so ICS lipofilni, imajo kratko razpolovno dobo, se hitro inaktivirajo in imajo lokalni (lokalni) učinek, zaradi česar imajo minimalne sistemske manifestacije. Najpomembnejša lastnost je lipofilnost, zaradi katere se ICS kopičijo v dihalnih poteh, njihovo sproščanje iz tkiv se upočasni in poveča njihova afiniteta do glukokortikoidnega receptorja. Pljučna biološka uporabnost ICS je odvisna od odstotka zdravila, ki vstopi v pljuča (ki je določen z vrsto uporabljenega inhalatorja in pravilno tehniko inhalacije), prisotnosti ali odsotnosti nosilca (inhalatorji, ki ne vsebujejo freona, imajo najboljše kazalnike) in absorpcijo zdravila v dihalih.

    Do nedavnega je bil prevladujoč koncept inhalacijskih kortikosteroidov koncept postopnega pristopa, kar pomeni, da se pri hujših oblikah bolezni predpisujejo višji odmerki inhalacijskih kortikosteroidov.

    Osnova terapije za dolgotrajno obvladovanje vnetnega procesa so ICS, ki se uporabljajo pri vztrajni bronhialni astmi katere koli resnosti in še danes ostajajo sredstvo prve izbire zdravljenja bronhialne astme. V skladu s konceptom postopnega pristopa: "Višja kot je resnost poteka astme, večje odmerke inhaliranih steroidov je treba uporabiti." Številne študije so pokazale, da so bolniki, ki so začeli zdravljenje z ICS v 2 letih po začetku bolezni, pokazali pomembne koristi pri izboljšanju nadzora simptomov astme v primerjavi s tistimi, ki so začeli takšno terapijo po 5 letih ali več.

    Obstajajo fiksne kombinacije inhalacijskih kortikosteroidov in podaljšanih β 2-adrenergičnih agonistov, ki združujejo osnovno terapijo in simptomatsko sredstvo. Po globalni strategiji GINA so fiksne kombinacije najučinkovitejše sredstvo osnovne terapije bronhialne astme, saj omogočajo lajšanje napada in so hkrati terapevtsko sredstvo. V Rusiji sta najbolj priljubljeni dve takšni fiksni kombinaciji:

      salmeterol + flutikazon (Seretide 25/50, 25/125 in 25/250 mcg/odmerek, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 in 50/500 mcg/odmerek, Tevacomb 25/50, 5/5 in 25/25 mcg /odmerek)

      formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5 / 80 in 4,5 / 160 mcg / odmerek, Seretide vsebuje salmeterol v odmerku 25 mcg / odmerek v odmerjenem aerosolnem inhalatorju in 50 mcg / odmerek v aparatu Maximum na dan. salmeterola je 100 mcg, kar pomeni, da je največja pogostnost uporabe zdravila Seretide 2 vdiha 2-krat za inhalator z odmerjenim odmerkom in 1 vdih 2-krat za napravo Multidisk.To daje Symbicortu prednost, če je treba povečati odmerek ICS. Symbicort vsebuje formoterol , katerega največji dovoljeni dnevni odmerek je 24 mcg, omogoča inhaliranje Symbicorta do 8-krat na dan. V študiji SMART je tveganje, povezano z uporabo salmeterola v primerjavi s placebom. Poleg tega je nesporno Prednost formoterola je, da začne delovati takoj po vdihavanju in ne po 2 urah, kot salmeterol.


    za citiranje: Sutočnikova O.A. INHALACIJSKI GLUKOKORTIKOSTEROIDI SO NAJBOLJ UČINKOVITVE IN VARNE PROTIVNETNA ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE ASTME // BC. 1997. št.17. S. 5

    Obrazec za pregled vsebuje analizo inhalacijskih kortikosteroidov, najučinkovitejših protivnetnih zdravil za zdravljenje bronhialne astme.


    Prikazani so mehanizmi terapevtskega delovanja in možni lokalni zapleti glede na odmerjanje, kombinacijo zdravil in način njihove uporabe.

    V prispevku so analizirani inhalacijski glikokortikosteroidi, najučinkovitejša protivnetna zdravila pri zdravljenju astme, prikazani so mehanizmi terapevtskega delovanja in možni lokalni zapleti, ki so posledica odmerjanja, kombinacij zdravil in načinov njihove uporabe.

    O. A. Sutočnikova
    Raziskovalni inštitut za pulmologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva
    O. A. Sutočnikova
    Raziskovalni inštitut za pulmologijo Ministrstva za zdravje Ruske federacije, Moskva

    Uvod

    Bronhialna astma (BA) je trenutno ena najpogostejših človeških bolezni. Epidemiološke študije v zadnjih petindvajsetih letih kažejo, da je incidenca astme med odraslo populacijo dosegla raven 5 %, pri otrocih pa 10 %, kar predstavlja resen socialni, epidemiološki in zdravstveni problem, ki pritegne veliko pozornost zdravniških društev. . Mednarodno soglasje (1995) je oblikovalo delovno definicijo astme, ki temelji na patoloških spremembah in funkcionalnih motnjah kot posledicah vnetja dihalnih poti.
    Glavni cilj zdravljenja astme je izboljšanje kakovosti življenja bolnika s preprečevanjem poslabšanj, zagotavljanjem normalnega delovanja pljuč, ohranjanjem normalne ravni telesne aktivnosti in odpravo stranskih učinkov. zdravila uporablja pri zdravljenju (National Heart, Lung & Blood Institute, National Institutes of Health. Poročilo o mednarodnem soglasju o diagnostiki in obvladovanju astme // Eur Respir J. - 1992). Glede na vodilno vlogo vnetja v patogenezi AD zdravljenje vključuje uporabo protivnetnih zdravil, med katerimi so najučinkovitejši kortikosteroidi, ki zmanjšujejo žilno prepustnost, preprečujejo otekanje bronhialne stene, zmanjšujejo sproščanje vnetnih efektorskih celic. v bronhoalveolarni prostor in blokirajo nastajanje vnetnih mediatorjev iz efektorskih celic (A. P. Chuchalin, 1994; Bergner, 1994; Fuller et al., 1984).
    Že v poznih štiridesetih letih prejšnjega stoletja so zdravniki za zdravljenje astme začeli uporabljati sistemske kortikosteroide (Carryer et al., 1950; Gelfand ML, 1951), ki so imeli pomembno vlogo pri zdravljenju te bolezni. Mehanizem delovanja kortikosteroidov je posledica njihove sposobnosti, da se vežejo na specifične glukokortikoidne receptorje v citoplazmi celice. Vendar pa dolgotrajna uporaba sistemskih kortikosteroidov vodi do neželenih sistemskih učinkov: Itsenko-Cushingov sindrom, steroidna sladkorna bolezen in osteoporoza, arterijska hipertenzija, razjede na želodcu in črevesju zaradi zdravil, pogost pojav oportunističnih okužb, miopatije, kar omejuje njihovo klinično uporabo.
    Farmakokinetika inhalacijskih kortikosteroidov

    Indikator

    Droga
    triamcinolon acetonid beklometazon dipropionat flunisolid budezonid flutikazonpropionat
    1/2 obdobja bivanja v plazmi, h
    Volumen porazdelitve, l/kg
    Plazemski očistek, l/kg
    Aktivnost po prvem prehodu skozi jetra, %
    Lokalno protivnetno delovanje, enot
    Literatura I. M. Kakhanovski, 1995; R. Brattsand, 1982; R. Dahl, 1994 J. H. Toogood, 1977 I. M. Kakhanovski, 1995; C. Chaplin, 1980 P. Anderson, 1984; C. Chaplin, 1980; S. Clissold, 1984; S. Johansson, 1982; S. Pedersen, 1987; A. Ryrfeldt, 1982; J. Toogood, 1988 S. Harding, 1990; G. Phillips, 1990; U. Svendsen, 1990

    Kortikosteroidi krožijo v krvi v prostem in vezanem stanju. Kortikosteroidi se vežejo na plazemski albumin in transkortin. Samo prosti kortikosteroidi so biološko aktivni. O količini prostih kortikosteroidov, t.j. Na presnovno aktivne hormone, ki vstopajo v celice, vplivajo 3 dejavniki:

    • stopnja vezave na plazemske beljakovine;
    • njihova hitrost presnove;
    • sposobnost kortikosteroidov, da se vežejo na specifične znotrajcelične receptorje (Muller et al., 1991; Ellul-Micallef, 1992).

    Sistemski kortikosteroidi imajo dolgo razpolovno dobo, kar podaljša obdobje njihovega biološkega delovanja. Le 60 % sistemskih kortikosteroidov se veže na plazemske beljakovine, 40 % pa prosto kroži. Poleg tega se ob pomanjkanju beljakovin ali uporabi velikega odmerka sistemskih kortikosteroidov poveča prosti, biološko aktiven del kortikosteroidov v krvi. To prispeva k razvoju zgoraj naštetih sistemskih stranskih učinkov (Shimbach et al., 1988). Pozitivni učinek proti astmi je težko ločiti od škodljivih sistemskih učinkov peroralnih steroidov, astma pa je bolezen dihal, zato je bilo predlagano, da se lahko uporabljajo lokalni kortikosteroidi.

    Protivnetni učinki inhalacijskih kortikosteroidov

    V poznih 60. letih so bili ustvarjeni aerosoli vodotopnega hidrokortizona in prednizolona. Vendar pa so se poskusi zdravljenja astme s temi zdravili izkazali za neučinkovite (Brokbank et al., 1956; Langlands et al., 1960) zaradi dejstva, da so imela nizek antiastmatični in visok sistemski učinek, ki ga lahko primerjamo z učinkom. tabletiranih kortikosteroidov. V zgodnjih sedemdesetih letih prejšnjega stoletja je bila sintetizirana skupina v maščobah topnih kortikosteroidov za lokalno uporabo z aerosolom, ki so imeli za razliko od vodotopnih visoko lokalno protivnetno delovanje, zanje je bilo značilno nizko sistemsko delovanje ali njegova odsotnost v terapevtski koncentraciji. Klinična učinkovitost ta oblika zdravil je bila dokazana v številnih eksperimentalnih študijah (Clark, 1972; Morrow-Brown et al., 1972). Najpomembnejši pri lokalnem protivnetnem delovanju inhalacijskih kortikosteroidov je (Borson et al., 1991; Cox et al., 1991; Venge et al., 1992):

    • zaviranje sinteze ali zmanjšanje IgE odvisnega sproščanja vnetnih mediatorjev iz levkocitov;
    • zmanjšano preživetje eozinofilcev in nastanek kolonij granulocitov in makrofagov;
    • povečana aktivnost nevtralne endopeptidaze - encima, ki uničuje vnetne mediatorje;
    • zatiranje citotoksičnosti, ki jo posredujejo monociti, eozinofilni kationski proteini in zmanjšanje njihove vsebnosti v bronhoalveolarnem prostoru;
    • zmanjšanje prepustnosti epitelija dihalnih poti in izločanje plazme skozi endotelno-epitelno pregrado;
    • zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti;
    • zaviranje M-holinergične stimulacije z zmanjšanjem količine in učinkovitosti cGMP.

    Protivnetni učinek inhalacijskih kortikosteroidov je povezan z učinkom na biološke membrane in zmanjšanjem kapilarne prepustnosti. Inhalacijski kortikosteroidi stabilizirajo lizosomske membrane, kar omejuje sproščanje različnih proteolitičnih encimov izven lizosomov in preprečuje destruktivne procese v steni. bronhialno drevo. Zavirajo proliferacijo fibroblastov in zmanjšajo sintezo kolagena, kar zmanjša hitrost razvoja sklerotičnih procesov v bronhialni steni (Burke et al., 1992; Jeffery et al., 1992), zavira tvorbo protiteles in imunski sistem. kompleksi, zmanjšujejo občutljivost efektorskih tkiv na alergijske reakcije, spodbujajo bronhialno ciliogenezo in popravilo poškodovanega bronhialnega epitelija (Laitinen et al., 1991a,b), zmanjšujejo nespecifično bronhialno hiperreaktivnost (Juniper et al., 1991; Sterk, 1994).
    Inhalacijsko dajanje kortikosteroidov hitro ustvari visoko koncentracijo zdravila neposredno v traheobronhialnem drevesu in se izogne ​​razvoju sistemskih stranskih učinkov (Agertoft et al., 1993). Ta uporaba zdravil pri bolnikih z odvisnostjo od sistemskih kortikosteroidov zmanjša potrebo po njihovem neprekinjenem jemanju. Ugotovljeno je bilo, da inhalacijski kortikosteroidi nimajo stranskega učinka na mukociliarni očistek (Dechatean et al., 1986). Dolgotrajno zdravljenje z inhalacijskimi kortikosteroidi v srednjih in vmesnih odmerkih (do 1,6 mg/dan) ne le da ne vodi do morfološko vidnih poškodb epitelija in vezivnega tkiva bronhialne stene, kar je potrjeno na svetlobni in elektronsko mikroskopski ravni, ampak tudi spodbuja bronhialno ciliogenezo in obnovitev poškodovanega epitelija (Laursen et al., 1988; Lundgren et al., 1977; 1988). V eksperimentalnih študijah pri analizi bronhobiopsij pri bolnikih, ki so prejemali inhalacijske kortikosteroide, je bilo ugotovljeno, da se razmerje čašastih in ciliratnih celic poveča na raven, podobno kot pri zdravih prostovoljcih (Laitinen, 1994), pri analizi citograma bronhoalveolarne tekočine pa opazimo izginotje specifičnih vnetnih celic – eozinofilcev (Janson-Bjerklie, 1993).

    Sistemsko delovanje kortikosteroidov

    Glukokortikoidi vplivajo na hipotalamo-hipofizno-nadledvični sistem. Ko je izpostavljen hipotalamusu, se proizvodnja in sproščanje faktorja, ki sprošča kortikotropin, zmanjšata, proizvodnja in sproščanje adrenokortikotropnega hormona (ACTH) v hipofizi se zmanjša in posledično se proizvodnja kortizola v nadledvičnih žlezah zmanjša (Taylor et al., 1988).
    Dolgotrajno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi ponavadi zavira delovanje hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema. Obstajale so pomembne individualne razlike v odzivu hipofize na faktor, ki sprošča kortikotropin, medtem ko odmerek prednizolona, ​​ki smo ga prejeli vsak drugi dan, teh razlik ni pojasnil (Schurmeyer et al., 1985). Vrednosti vztrajne hipofunkcije nadledvične žleze pri bolnikih, ki so odvisni od sistemskih kortikosteroidov, ne smemo podcenjevati (Yu. S. Landyshev et al., 1994), saj so lahko akutne hude epizode astme, ki se razvijejo v takem ozadju, usodne.
    Zelo zanimiva je stopnja hipotalamo-hipofizno-nadledvične supresije z inhalacijskimi kortikosteroidi (Broide 1995; Jennings et al. 1990; 1991). Inhalacijski kortikosteroidi imajo zmeren sistemski učinek zaradi dela zdravila, ki se absorbira v bronhih, pogoltne in absorbira v črevesju (Bisgard, et al., 1991; Prahl, 1991). To je posledica dejstva, da imajo inhalacijski kortikosteroidi kratko razpolovno dobo, se po sistemski absorpciji hitro biotransformirajo v jetrih, kar znatno skrajša čas njihovega biološkega delovanja. Pri uporabi visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov (1,6-1,8 mg/dan) ali njihove kombinacije s sistemskimi kortikosteroidi obstaja tveganje za sistemske neželene učinke (Selroos et al., 1991). Učinek inhalacijskih kortikosteroidov na hipotalamus-hipofizno-nadledvični sistem pri bolnikih, ki jih predhodno niso jemali, je bistveno manjši kot pri bolnikih, ki so predhodno uporabljali inhalacijske kortikosteroide (Toogood et al., 1992). Pogostnost in resnost zatiranja se povečata z uporabo visokih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov pri bolnikih, ki prejemajo tako sistemsko kot inhalacijsko zdravljenje s kortikosteroidi, in ko se dolgotrajno zdravljenje s sistemskimi kortikosteroidi nadomesti z visokimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov (Brown et al., 1991). Wong et al., 1992). Obstoječe zatiranje hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema je mogoče obnoviti, vendar se ta proces lahko odloži do tri leta ali več. Sistemski neželeni učinki inhalacijskih kortikosteroidov vključujejo delno eozinopenijo (Chaplin et al., 1980; Evans et al., 1991; 1993). O razvoju osteoporoze, zastoju rasti in nastanku sive mrene z inhalacijskimi kortikosteroidi se še naprej razpravlja (Nadasaka, 1994; Wolthers et al., 1992). Vendar pa je možnost teh zapletov povezana z uporabo teh zdravil v velikih odmerkih (1,2 - 2,4 mg / dan) za daljše obdobje (Ali et al., 1991; Kewley, 1980; Toogood et al., 1988; 1991). ; 1992). Po drugi strani pa je zaostajanje v rasti pri nekaterih otrocih z astmo in prejemanjem inhalacijskih kortikosteroidov pogosteje povezano z motnjami v puberteti, ni pa odvisno od učinka terapije z inhalacijskimi steroidi (Balfour-Lynn, 1988; Nassif et al., 1981; Wolthers et al., 1991). Znano je, da lahko veliki odmerki inhalacijskih kortikosteroidov prečkajo placentno pregrado, kar povzroči teratogene in fetotoksične učinke. Vendar pa klinična uporaba nizkih in srednjih terapevtskih odmerkov teh zdravil pri nosečnicah z bronhialna astma, se ne odraža v povečanju pogostosti prirojenih anomalij pri novorojenčkih (Fitzsimons et al., 1986).
    Pri imunokompetentnih bolnikih se pogostost, resnost in trajanje virusnih ali bakterijskih okužb z inhalacijskim kortikosteroidnim zdravljenjem ne poveča (Frank et al., 1985). Zaradi nevarnosti oportunistične okužbe pri imunsko oslabljenih bolnikih pa je treba inhalacijske kortikosteroide uporabljati zelo previdno. Kadar se astma, zdravljena z inhalacijskimi zdravili, kombinira z aktivno tuberkulozo, dodatna protituberkulozna terapija običajno ni potrebna (Horton et al., 1977; Schatz et al., 1976).

    Lokalni neželeni učinki inhalacijskih kortikosteroidov

    Lokalni zapleti zdravljenja z inhalacijskimi kortikosteroidi vključujejo kandidozo in disfonijo (Toogood et al., 1980). Izkazalo se je, da so ti zapleti odvisni od dnevnega odmerka zdravila (Toogood et al., 1977; 1980). Rast kvasovk podobnih gliv iz rodu Candida v ustni votlini in žrelu je posledica zaviralnih učinkov inhalacijskih kortikosteroidov na zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na njihovi površini sluznice (Toogood et al., 1984). ). Disfonijo pri uporabi inhalacijskih kortikosteroidov povezujejo z diskinezijo mišic, ki nadzorujejo napetost glasilk (Williams et al., 1983). Disfonijo lahko povzroči tudi nespecifično draženje glasilk s pogonskim plinom – freonom, ki ga vsebuje odmerjen aerosolni inhalator kot pogonski plin. Najpogostejša, huda disfonija je opažena pri bolnikih, ki imajo zaradi narave dejavnosti obremenitev glasilk - duhovniki, dispečerji, učitelji, trenerji itd. (Toogood et al., 1980).

    Sodobni inhalacijski kortikosteroidi

    Trenutno so glavna zdravila v skupini inhalacijskih kortikosteroidov naslednja: beklometazondipropionat, betametazon valerat, budezonid, triamcinolon acetonid, flunisolid in flutikazonpropionat, ki se v svetovni pulmološki praksi široko uporabljajo in imajo visoko učinkovitost (Harding1999; , 1990; Toogood in sod., 1992). Vendar se razlikujejo v razmerju med lokalnim protivnetnim delovanjem in sistemskim delovanjem, kar dokazuje tak kazalnik, kot je terapevtski indeks. Od vseh inhalacijskih kortikosteroidov ima budezonid najugodnejši terapevtski indeks (Dahl et al. 1994; Johansson et al. 1982; Phillips 1990) zaradi visoke afinitete glukokortikoidnih receptorjev in pospešene presnove po sistemski absorpciji v pljučih in črevesju (Anderson et al. ., 1984; Brattsand et al. 1982; Chaplin et al., 1980; Clissold et al., 1984; Phillips 1990; Ryrfeldt et al., 1982).
    Za inhalacijske kortikosteroide (aerosolna oblika) je bilo ugotovljeno, da 10 % zdravila vstopi v pljuča, 70 % pa ostane v ustni votlini in velikih bronhijih (IM Kakhanovsky et al., 1995; Dahl et al., 1994). Bolniki imajo različno občutljivost na inhalacijske kortikosteroide (N. R. Paleev et al., 1994; Bogaska, 1994). Znano je, da otroci presnavljajo zdravila hitreje kot odrasli (Jennings et al., 1991; Pedersen et al., 1987; Vaz et al., 1982). Farmakokinetika glavnih zdravil iz skupine inhalacijskih kortikosteroidov je predstavljena v tabeli.

    Težave z odmerjanjem in kombinacijo zdravil

    Inhalacijski in sistemski kortikosteroidi kažejo kumulativni učinek, če se uporabljajo skupaj (Toogood et al., 1978; Wya et al., 1978), vendar je sistemska aktivnost kortikosteroidov pri kombiniranem zdravljenju (inhalacijski + sistemski kortikosteroidi) nekajkrat nižja kot pri uporabljenem prednizolonu. v dnevnem odmerku, potrebnem za dosego enakovrednega nadzora simptomov astme.
    Pokazalo se je, da je resnost astme povezana z občutljivostjo na inhalacijske kortikosteroide (Toogood et al., 1985). Inhalatorji z nizkimi odmerki so učinkoviti in zanesljivi pri bolnikih z blago astmo, v kratkih obdobjih bolezni in pri večini bolnikov z zmerno hudo kronično astmo (Lee et al., 1991; Reed, 1991). Za hiter nadzor simptomov astme je potreben povečan odmerek (Boe, 1994; Toogood, 1977; 1983). Po potrebi nadaljujte z zdravljenjem z visokimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov do normalizacije ali izboljšanja dihalne funkcije (Selroos et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994), kar nekaterim bolnikom omogoča, da prenehajo jemati sistemske kortikosteroide ali zmanjšajo njihov odmerek (Tarlo et al., 1988). Kadar je kombinirana uporaba inhalacijskih in sistemskih kortikosteroidov klinično potrebna, je treba odmerek vsakega zdravila izbrati kot minimalno učinkovit, da dosežemo največji simptomatski učinek (Selroos, 1994; Toogood, 1990; Toogood et al., 1978). Pri bolnikih s hudo astmo, ki so odvisni od sistemskih kortikosteroidov, pa tudi pri nekaterih bolnikih z zmerno hudo kronično astmo, je ob odsotnosti učinka uporabe nizkih ali srednjih odmerkov inhalacijskih zdravil potrebno uporabljati njihove visoke odmerke. - do 1,6 - 1,8 mg / dan. Pri takšnih bolnikih je njihova kombinacija s sistemskimi kortikosteroidi upravičena. Vendar pa visoki odmerki inhalacijskih kortikosteroidov povečajo tveganje za orofaringealne zaplete in znižajo jutranjo raven kortizola v plazmi (Toogood et al., 1977). Za izbiro optimalnega odmerka in režima jemanja inhalacijskih zdravil je treba uporabiti kazalnike funkcije zunanjega dihanja, dnevno spremljanje maksimalne pretočnosti. Za dolgotrajno vzdrževanje remisije bolezni se odmerek inhalacijskih kortikosteroidov giblje od 0,2 do 1,8 mg na dan. Zaradi dejstva, da pri uporabi nizki odmerki sistemskih učinkov ni, je upravičeno profilaktično dajanje takšnih odmerkov v zgodnji fazi AD, kar omogoča upočasnitev napredovanja bolezni (Haahtela et al., 1994; Van Essen-Zandvliet, 1994). Pri bolnikih z blago astmo se zmanjša bronhialna hiperreaktivnost in stabilizira bolezen v 3 mesecih po jemanju inhalacijskih kortikosteroidov (IM Kakhanovsky et al., 1995).
    Bolniki z zmerno astmo, zdravljeni z beklometazondipropionatom in budezonidom, potrebujejo povprečno 9 mesecev zdravljenja, da dosežejo znatno zmanjšanje hiperodzivnosti dihalnih poti (Woolcoch et al., 1988). V redkih primerih je bilo takšno zmanjšanje doseženo šele po 15 mesecih zdravljenja. Z nenadno ukinitvijo inhalacijskih kortikosteroidov pri bolnikih z zmerno astmo, ki so bili zdravljeni z majhnimi odmerki inhalacijskih zdravil, se 50 % primerov ponovi po 10 dneh in 100 % po 50 dneh (Toogood et al., 1990). Po drugi strani pa dolgotrajna in redna uporaba inhalacijskih kortikosteroidov podaljša obdobje remisije bolezni na 10 let ali več (Boe et al., 1989).

    Poti dajanja inhalacijskih kortikosteroidov

    Pomanjkljivost inhalacijskih kortikosteroidov je sam način dajanja zdravila, ki zahteva posebno usposabljanje pacienta. Učinkovitost inhalacijskega zdravila je povezana z zadrževanjem njegovih aktivnih delcev v dihalnih poteh. Vendar pa je takšno zadrževanje zdravila v ustreznem odmerku pogosto težko zaradi kršitve tehnike vdihavanja. Mnogi bolniki uporabljajo aerosolni inhalator napačno, slaba tehnika inhalacije pa je glavni dejavnik za njegovo izjemno slabo delovanje (Crompton, 1982). Distančniki in podobne šobe za aerosolne inhalatorje odpravljajo problem sinhronizacije inhalacije in sproščanja odmerka, zmanjšujejo zadrževanje zdravil v grlu, povečujejo dovajanje v pljuča (Newman et al., 1984), zmanjšujejo pojavnost in resnost orofaringealne kandidiaze (Toogood et al. sod., 1981; 1984), hipotalamus-hipofizno-nadledvična supresija (Prachl et al., 1987), povečajo protivnetno učinkovitost. Uporaba distančnika je priporočljiva, kadar so klinično potrebni antibiotiki ali dodatni sistemski kortikosteroidi (Moren, 1978). Vendar še ni mogoče popolnoma izključiti lokalnih stranskih učinkov v obliki orofaringealne kandidoze, disfonije in občasnega kašlja. Za njihovo odpravo se priporoča varčen glasovni način, zmanjšanje dnevnega odmerka kortikosteroidov (Moren, 1978).
    Daljše zadrževanje diha po vdihu lahko zmanjša odlaganje zdravila med izdihom v orofarinksu (Newman et al., 1982). Izpiranje ust in žrela takoj po vdihavanju zdravila zmanjša lokalno absorpcijo na minimum. Opazovanja so pokazala, da 12-urni interval med inhalacijami kortikosteroidov zadostuje za začasno vzpostavitev normalne zaščitne funkcije nevtrofilcev, makrofagov in T-limfocitov na površini ustne sluznice. V študijah z beklometazondipropionatom in budezonidom se je izkazalo, da delitev dnevnega odmerka na dva odmerka prepreči razvoj kolonij Candida v orofarinksu in odpravi drozg (Toogood et al., 1984). Paroksizmalni kašelj ali bronhospazem, ki ga lahko povzroči vdihavanje aerosola, je pri bolnikih povezan z dražilnim učinkom potisnih snovi in ​​zadrževanjem delcev zdravila v dihalnih poteh, nepravilno tehniko inhalacije, poslabšanjem sočasne okužbe dihalnih poti ali nedavnim poslabšanje osnovne bolezni, po katerem vztraja povečana hiperreaktivnost dihalnih poti. V tem primeru se večina odmerka izloči z refleksnim kašljem in obstaja napačno mnenje o neučinkovitosti zdravila (Chim, 1987). Vendar pa popolna rešitev tega problema zahteva učinkovitejše ukrepe za odpravo primarnih vzrokov: zaustavitev sočasnega infekcijskega procesa, zmanjšanje bronhialne hiperreaktivnosti in izboljšanje mukociliarnega očistka. Skupaj bo to omogočilo, da inhalirano zdravilo vstopi v periferne dihalne poti in se ne usede v sapnik in velike bronhije, kjer odlaganje delcev povzroči refleksni kašelj in bronhospazem.
    Glede na te stranske učinke in nekatere težave pri uporabi aerosolnih kortikosteroidov so bili razviti inhalacijski kortikosteroidi v obliki suhega praška. Za inhalacijo te oblike zdravila so bile zasnovane posebne naprave: rotohaler, turbohaler, spinhaler, dischaler. Te naprave imajo prednosti pred aerosolnimi inhalatorji (Selroos et al., 1993a; Thorsoon et al., 1993), ker se aktivirajo z dihanjem zaradi največje hitrosti vdiha, kar odpravlja problem usklajevanja vdiha s sproščanjem odmerka zdravila. , v odsotnosti toksičnega učinka pogonskega goriva. Inhalatorji s suhim prahom so okolju prijazni, ker ne vsebujejo klorofluoroogljikovodikov. Poleg tega imajo inhalacijski kortikosteroidi v suhem prahu bolj izrazit lokalni protivnetni učinek in imajo prednosti v klinični učinkovitosti (De Graaft et al., 1992; Lundback, 1993).

    Zaključek

    Inhalacijski kortikosteroidi so trenutno najučinkovitejša protivnetna zdravila za zdravljenje AD. Študije so pokazale njihovo učinkovitost, ki se je pokazala v izboljšanju funkcije zunanjega dihanja, zmanjšanju bronhialne preobčutljivosti, zmanjšanju simptomov bolezni, zmanjšanju pogostosti in resnosti poslabšanj ter izboljšanju kakovosti življenja bolnikov.
    Glavno pravilo kortikosteroidne terapije je uporaba zdravil v minimalnem učinkovitem odmerku v najkrajšem možnem času, ki je potreben za doseganje največjega simptomatskega učinka. Za zdravljenje hude astme je treba dolgo časa predpisovati visoke odmerke inhalacijskih kortikosteroidov, kar bo zmanjšalo potrebo bolnikov po tabletiranih kortikosteroidih. Ta terapija ima bistveno manj sistemskih stranskih učinkov. Odmerek zdravil je treba izbrati individualno, saj se optimalni odmerek pri posameznih bolnikih razlikuje in se lahko sčasoma pri istem bolniku spremeni. Za izbiro optimalnega odmerka in režima jemanja inhalacijskih kortikosteroidov je treba uporabiti indikatorje dihalne funkcije in dnevno spremljanje meritev največjega pretoka. Odmerek kortikosteroidov je treba vedno zmanjševati postopoma. Nenehno spremljanje bolnikov, ki prejemajo kortikosteroide, je pomembno za odkrivanje neželenih učinkov in zagotavljanje rednosti zdravljenja. Razvoj lokalnih stranskih učinkov inhalacijskih kortikosteroidov je pogosto mogoče preprečiti z uporabo distančnika in izpiranjem ust po inhalaciji. Pravilna tehnika inhalacije predstavlja 50 % uspešnosti pri zdravljenju bolnikov z bronhialno astmo, kar zahteva razvoj in implementacijo metod za pravilno uporabo inhalacijskih pripomočkov v vsakdanji praksi, da bi dosegli največjo učinkovitost inhalacijskih zdravil. Ne smemo pozabiti, da lahko poslabšanje astme kaže na neučinkovitost protivnetnega zdravljenja kronične bolezni in zahteva pregled tekočega vzdrževalnega zdravljenja in odmerkov uporabljenih zdravil.

    1. Kakhanovsky I. M., Solomatin A. S. Beklometazon dipropionat, budezonid in flunisolid pri zdravljenju bronhialne astme (pregled literature in lastne raziskave). Ter. arh. 1995; 3:34–8.
    2. Landyshev Yu. S., Mishchuk V. P. Dnevni ritmi ACTH, kortizola in 17-hidroksikortikosteroidov pri bolnikih z bronhialno astmo. Ter. arh. 1994; 3:12–5.
    3. Chuchalin A. G. Bronhialna astma: globalna strategija. Ter. arh. 1994; 3: 3–8.
    4. Agertoft L, Pedersen S. Pomen inhalacijske naprave na učinek budezonida. Arch Dis Child 1993;69:130–3.
    5. Boe J, Bakke PP, Rodolen T, et al. Visoki odmerki inhalacijskih steroidov pri astmatikih: zmerno povečanje učinkovitosti in supresija osi hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza (HPA). Eur Respir J 1994;7:2179–84.
    6. Brattsand R, Thalen A, Roempke K, Kallstrom L, Gruvstad E. Razvoj novih glukokortikoidov z zelo visokim razmerjem med lokalnimi in sistemskimi aktivnostmi. Eur J Respir Dis 1982; 63 (Suppl 122): 62–73.
    7. Broide J, Soferman R, Kivity S, et al. Test z nizkimi odmerki adrenokortikotropina je pri bolnikih, ki jemljejo inhalacijske kortikosteroide, poslabšal delovanje nadledvične žleze. J Clin Endocrinol Metab 1995;80(4):1243–6.
    8. Burke C, Power CK, Norris A, et al. Imunopatološke spremembe pljučne funkcije po zdravljenju z inhalacijskimi kortikosteroidi pri astmi. Eur Respir J 1992;5:73–9.
    9. Chaplin MD, Cooper WC, Segre EJ, Oren J, Jones RE, Nerenberg C. Korelacija ravni flunisolida v plazmi do eozinopenskega odziva pri ljudeh. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 445–53.
    10. Cox G, Ohtoshi T, Vancheri C, et al. Spodbujanje preživetja eozinofilcev s človeškimi bronhialnimi epitelijskimi celicami in njegova modulacija s steroidi. Am J Respir Cell Mol Biol 1991; 4: 525–31.
    11. De Graaft CS, van den Bergh JAHM, de Bree AF, Stallaert RALM, Prins J, van Lier AA. Dvojno slepa klinična primerjava budezonida in beklometazondipropionata (BDP), podanih kot formulacije suhega praška pri astmi. Eur Respir J 1992; 5 (Suppl 15): 359s.
    12. Evans PM, O'Connor BJ, Fuller RW, Barnes PJ, Chung KF. Vpliv inhalacijskih kortikosteroidov na število eozinofilcev v periferni krvi in ​​profile gostote pri astmi. J Allergy Clin Immunol 1993; 91 (2): 643–50.
    13. Fuller RW, Kelsey CR, Cole PJ, Dollery CT, Mac Dermot J. Deksametazon zavira proizvodnjo tromboksana B-2 in levkotriena B-4 s človeškimi alveolarnimi in peritonealnimi makrofagi v kulturi. ClinSci 1984;67:653–6.
    14. Globalna pobuda za astmo. Nacionalni inštitut za zdravje. Nacionalni inštitut za srce, pljuča in kri. Publ. 95-3659. Bethesda. 1995.
    15. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, et al. Učinek zmanjšanja ali ukinitve inhaliranega budezonida pri bolnikih z blago astmo. N Engl J Med 1994;331(11):700–5.
    16. Harding SM. Človeška farmakologija flutikazonpropionata. Respir Med 1990;84(Suppl A):25–9
    17. Janson-Bjerklie S, Fahy J, Geaghan S, Golden J. Izginotje eozinofilcev iz tekočine iz bronhoalveolarne lavaže po izobraževanju pacientov in inhalacijskih kortikosteroidov z visokimi odmerki: poročilo o primeru. Srce pljuč 1993;22(3):235–8.
    18. Jeffery PK, Godfrey W, Adelroth E, et al. Učinki zdravljenja na vnetje dihalnih poti in odebelitev retikularnega kolagena bazalne membrane pri astmi. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 890–9.
    19. Laitinen LA, Laitinen A, Heino M, Haahtela T. Eozinofilno vnetje dihalnih poti med poslabšanjem astme in njeno zdravljenje z inhalacijskim kortikosteroidom. Am Rev Respir Dis 1991;143:423–7.
    20. Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Zdravljenje eozinofilnega vnetja dihalnih poti z inhalacijskim kortikosteroidom, budezonidom, pri na novo diagnosticiranih bolnikih z astmo (povzetek). Eur Respir J 1991; 4 (Suppl. 14): 342S.
    21. Lundback B, Alexander M, Day J, et al. Vrednotenje flutikazonpropionata (500 mikrogramov dan-1), danega bodisi v obliki suhega praška z inhalatorjem Diskhaler ali inhalatorjem pod tlakom, in primerjavo z beklometazondipropionatom (1000 mikrogramov dan-1), ki se daje z inhalatorjem pod tlakom. Respir Med 1993;87(8):609–20.
    22. Selroos O, Halme M. Učinek volumskega distančnika in izpiranja ust na inhalator za sistemske in odmerjene odmerke ter inhalator za suhi prašek. Prsni koš 1991;46:891–4.
    23. Toogood JH. Zapleti lokalne steroidne terapije za astmo. Am Rev Respir Dis 1990; 141:89–96.
    24. Toogood JH, Lefcoe NM, Haines DSM, et al. Zahtevani minimalni odmerek pri bolnikih z astmo, odvisnimi od steroidov, za aerosolni beklometazon in peroralni prednizolon. J Allergy Clin Immunol 1978; 61: 355–64.
    25 Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Učinek terapije na bronhialno hiperodzivnost pri dolgotrajnem zdravljenju astme. Clin Allergy 1988; 18:65.

    Celoten seznam referenc je na voljo v uvodniku


    Inhalacijski glukokortikosteroidi (IGCS) so zdravila prve izbire, ki se uporabljajo za dolgotrajno zdravljenje bolnikov z bronhialno astmo (BA). Učinkovito blokirajo vnetni proces v dihalnih poteh, klinična manifestacija pozitivnega učinka ICS pa je zmanjšanje resnosti simptomov bolezni in s tem zmanjšanje potrebe po peroralnih glukokortikosteroidih (GCS), kratkotrajno delujoči β 2-agonisti, zmanjšanje ravni vnetnih mediatorjev v tekočini za izpiranje bronhoalveole, izboljšanje kazalnikov pljučne funkcije, zmanjšanje variabilnosti njihovega nihanja. Za razliko od sistemskih kortikosteroidov imajo inhalacijski kortikosteroidi visoko selektivnost, izrazito protivnetno in minimalno mineralokortikoidno aktivnost. Pri inhalacijskem načinu dajanja zdravila se približno 10-30 % nominalnega odmerka odloži v pljuča. Odstotek odlaganja je odvisen od molekule IGCS, pa tudi od sistema za dovajanje zdravila v dihala (odmerjeni aerosoli ali suhi prah), pri uporabi suhega prahu pa se delež pljučnega odlaganja podvoji v primerjavi z uporabo odmerjenega praška. doziranje aerosolov, vključno z uporabo distančnikov. Večino odmerka ICS pogoltnejo, absorbirajo iz prebavila in se hitro presnavlja v jetrih, kar zagotavlja visok terapevtski indeks ICS v primerjavi s sistemskimi glukokortikosteroidi

    Lokalna zdravila za inhaliranje vključujejo flunisolid (Ingacort), triamcinolon acetonid (TAA) (Azmacort), beklometazon dipropionat (BDP) (Becotide, Beclomet) in zdravila sodobne generacije: budezonid (Pulmicort, Benacort), flutikazonmetazon propionat (FP) furoat (MF) in ciklesonid. Za inhalacijsko uporabo so na voljo pripravki v obliki aerosolov, suhega prahu z ustreznimi pripomočki za njihovo uporabo, pa tudi raztopine ali suspenzije za uporabo z nebulatorji.

    Zaradi dejstva, da obstaja veliko naprav za inhaliranje ICS, in tudi zaradi nezadostne zmožnosti bolnikov za uporabo inhalatorjev, je treba upoštevati, da je količina ICS dostavljena v dihala v obliki aerosolov ali suhih prašek ni določen le z nazivnim odmerkom glukokortikosteroidov, temveč tudi z značilnostmi pripomočkov za dajanje zdravil - vrsto inhalatorja, pa tudi bolnikovo tehniko inhalacije.

    Kljub temu, da ima ICS lokalni učinek na dihala, obstajajo nasprotujoča si poročila o pojavu neželenih sistemskih učinkov (NE) ICS, od njihove odsotnosti do izrazitih manifestacij, ki predstavljajo tveganje za bolnike, zlasti otroke. Takšni NE vključujejo zatiranje delovanja skorje nadledvične žleze, učinke na presnovo kosti, modrice in redčenje kože ter nastanek sive mrene.

    Manifestacije sistemskih učinkov so v glavnem določene s farmakokinetiko zdravila in so odvisne od skupne količine kortikosteroidov, ki vstopajo v sistemski obtok (sistemska biološka uporabnost, F) in velikosti očistka kortikosteroidov. Na podlagi tega je mogoče domnevati, da resnost manifestacij določenih NE ni odvisna le od odmerka, temveč v večji meri tudi od farmakokinetičnih lastnosti zdravil.

    Zato je glavni dejavnik, ki določa učinkovitost in varnost ICS, selektivnost zdravila glede na dihala - prisotnost visoke lokalne protivnetne aktivnosti in nizke sistemske aktivnosti (tabela 1).

    V klinični praksi se inhalacijski kortikosteroidi razlikujejo po vrednosti terapevtskega indeksa, ki je razmerje med resnostjo kliničnih (zaželenih) učinkov in sistemskimi (neželenimi) učinki, zato je pri visokem terapevtskem indeksu boljši učinek/tveganje. razmerje.

    Biološka uporabnost

    IGCS se hitro absorbirajo v prebavilih in dihalih. Na absorpcijo kortikosteroidov iz pljuč lahko vpliva velikost vdihanih delcev, saj se delci, manjši od 0,3 mikrona, odlagajo v alveole in absorbirajo v pljučni obtok.

    Vdihavanje aerosolov iz odmernih inhalatorjev skozi distančnik z veliko prostornino (0,75 l - 0,8 l) poveča odstotek dovajanja zdravila v periferna dihala (5,2 %). Pri uporabi odmernih inhalatorjev z aerosoli ali suhim praškom GCS preko diskhalerja, turbuhalerja in drugih naprav se le 10-20% inhaliranega odmerka odloži v dihalni trakt, medtem ko se do 90% odmerka odloži v orofaringealni. regiji in pogoltniti. Nadalje ta del ICS, ki se absorbira iz prebavil, vstopi v jetrni obtok, kjer se večina zdravila (do 80% ali več) inaktivira. IHC vstopajo v sistemski obtok predvsem v obliki neaktivnih presnovkov, z izjemo aktivnega presnovka BDP - beklometazon 17-monopropionata (17-BMP) (približno 26 %), in le majhen del (od 23 % TAA na manj kot 1% FP) - v obliki nespremenjenega zdravila. Zato je sistemska peroralna biološka uporabnost (Fora1) ICS zelo nizka, praktično enaka nič.

    Vendar je treba opozoriti, da del odmerka ICS [približno 20 % nominalno zaužitega in v primeru BDP (17-BMP) - do 36 %], ki vstopi v dihala in se hitro absorbira, vstopi sistemski krvni obtok. Poleg tega lahko ta del odmerka povzroči izvenpulmonalni sistemski NE, zlasti pri predpisovanju velikih odmerkov ICS, pri čemer je vrsta uporabljenega inhalatorja ICS zelo pomembna, saj pri vdihavanju suhega budezonida skozi turbuhaler pride do pljučnega odlaganja. Količina zdravila se poveča za 2-krat ali več v primerjavi z vdihavanjem odmerjenih aerosolov.

    Tako visok odstotek odlaganja zdravila v intrapulmonalnih dihalnih poteh običajno daje najboljši terapevtski indeks za tiste ICS, ki imajo nizko sistemsko biološko uporabnost pri peroralni uporabi. To velja na primer za BDP, ki ima sistemsko biološko uporabnost prek črevesne absorpcije, v nasprotju z budezonidom, ki ima sistemsko biološko uporabnost pretežno prek pljučne absorpcije.

    Za ICS z ničelno biološko uporabnostjo po peroralnem odmerku (flutikazon) narava pripomočka in tehnika inhalacije določata le učinkovitost zdravljenja, ne vplivata pa na terapevtski indeks.

    Zato je treba pri ocenjevanju sistemske biološke uporabnosti upoštevati celotno biološko uporabnost, to je ne le nizko peroralno (skoraj nič za flutikazon in 6-13% za budezonid), temveč tudi biološko uporabnost pri inhalaciji, povprečne vrednosti ki se gibljejo od 20 (AF) do 39 % (flunizolid) ().

    Za ICS z visokim deležem inhalacijske biološke uporabnosti (budezonid, FP, BDP) se lahko sistemska biološka uporabnost poveča v prisotnosti vnetni procesi v sluznici bronhialnega drevesa. To so ugotovili v primerjalni študiji sistemskih učinkov na raven znižanja kortizola v krvni plazmi po enkratnem dajanju budezonida in BDP v odmerku 2 mg v 22 urah pri zdravih kadilcih in nekadilcih. Opozoriti je treba, da je bila po inhalaciji budezonida raven kortizola pri kadilcih za 28 % nižja kot pri nekadilcih.

    To je privedlo do zaključka, da je ob prisotnosti vnetnih procesov v dihalni sluznici pri astmi in kroničnem obstruktivnem bronhitisu sistemska biološka uporabnost tistih ICS, ki imajo pljučno absorpcijo (v tej študiji, to budezonid, ne pa BDP, ki ima črevesno absorpcijo). ) se lahko spremeni.

    Zelo zanimiv je mometazonfuroat (MF), nov ICS z zelo visokim protivnetnim delovanjem, ki nima biološke uporabnosti. Obstaja več različic, ki pojasnjujejo ta pojav. Po prvem od njih 1 MF iz pljuč ne vstopi takoj v sistemski obtok, kot je budezonid, ki se dolgo zadrži v dihalih zaradi tvorbe lipofilnih konjugatov z maščobne kisline. To je razloženo z dejstvom, da ima MF visoko lipofilno furoatno skupino na položaju C17 molekule zdravila, zato vstopa v sistemski krvni obtok počasi in v količinah, ki niso zadostne za določitev. Po drugi različici se MF hitro presnavlja v jetrih. Tretja različica pravi: aglomerati laktoze-MF povzročajo nizko biološko uporabnost zaradi zmanjšanja stopnje topnosti. Po četrti različici se MF hitro presnavlja v pljučih in zato pri vdihavanju ne doseže sistemskega krvnega obtoka. Nazadnje, domneva, da MF ne pride v pljuča, ni podprta, saj obstajajo dokazi o visoki učinkovitosti MF v odmerku 400 mcg pri bolnikih z astmo. Zato lahko prve tri različice do neke mere pojasnijo dejstvo, da MF ni biološko uporabna, vendar to vprašanje zahteva nadaljnje študije.

    Tako je sistemska biološka uporabnost ICS vsota inhalacijske in peroralne biološke uporabnosti. Flunisolid in beklometazondipropionat imata sistemsko biološko uporabnost približno 60 % oziroma 62 %, kar je nekoliko višje od vsote peroralne in inhalacijske biološke uporabnosti drugih ICS.

    Pred kratkim je bilo predlagano novo zdravilo ICS je ciklesonid s skoraj nič peroralno biološko uporabnostjo. To je posledica dejstva, da je ciklesonid predzdravilo, njegova afiniteta za GCS receptorje je skoraj 8,5-krat nižja kot pri deksametazonu. Vendar pa je molekula zdravila, ko pride v pljuča, izpostavljena delovanju encimov (esteraz) in preide v svojo aktivno obliko (afiniteta aktivne oblike zdravila je 12-krat večja kot pri deksametazonu). V zvezi s tem je ciklesonid brez številnih neželenih stranskih reakcij, povezanih z zaužitjem IGCS v sistemski krvni obtok.

    Komunikacija z beljakovinami krvne plazme

    IGCS imajo dokaj visoko povezavo s plazemskimi beljakovinami (); pri budezonidu in flutikazonu je to razmerje nekoliko višje (88 in 90 %) v primerjavi s flunisolidom in triamcinolonom - 80 oziroma 71 %. Običajno je raven proste frakcije zdravila v krvni plazmi zelo pomembna za manifestacijo farmakološke aktivnosti zdravil. V sodobnih, bolj aktivnih ICS - budezonid in AF, je 12 oziroma 10%, kar je nekoliko nižje kot pri flunisolidu in TAA - 20 in 29%. Ti podatki lahko kažejo, da imajo pri manifestaciji aktivnosti budezonida in AF poleg ravni proste frakcije zdravil pomembno vlogo tudi druge farmakokinetične lastnosti zdravil.

    Obseg distribucije

    Volumen porazdelitve (Vd) ICS kaže na stopnjo porazdelitve zdravila v zunajpljučnem tkivu. Velik Vd kaže, da je večji del zdravila porazdeljen v perifernih tkivih. Vendar pa velik Vd ne more služiti kot indikator visoke sistemske farmakološke aktivnosti ICS, saj je slednja odvisna od količine proste frakcije zdravila, ki lahko komunicira s HCC. Na ravni ravnotežne koncentracije je bil najvišji Vd, ki je večkrat višji od tega kazalnika pri drugih ICS, ugotovljen pri AF (12,1 l / kg) (); v tem primeru lahko to kaže na visoko lipofilnost EP.

    Lipofilnost

    Farmakokinetične lastnosti ICS na tkivni ravni so v glavnem določene z njihovo lipofilnostjo, ki je ključna komponenta za manifestacijo selektivnosti in časa zadrževanja zdravila v tkivih. Lipofilnost poveča koncentracijo inhalacijskih kortikosteroidov v dihalnih poteh, upočasni njihovo sproščanje iz tkiv, poveča afiniteto in podaljša razmerje z GCR, čeprav linija optimalne lipofilnosti inhalacijskih kortikosteroidov še ni določena.

    V največji meri se lipofilnost kaže v FP, nato v BDP, budezonid, TAA in flunizolid pa sta vodotopni zdravili. Zelo lipofilna zdravila - FP, budezonid in BDP - se hitreje absorbirajo iz dihal in dlje ostanejo v tkivih dihal v primerjavi z neinhalacijskimi kortikosteroidi - hidrokortizonom in deksametazonom, ki se dajejo z inhalacijo. To dejstvo morda pojasnjuje relativno nezadovoljivo antiastmatično delovanje in selektivnost slednjega. Visoka selektivnost budezonida dokazuje dejstvo, da je njegova koncentracija v dihalnih poteh 1,5 ure po vdihavanju 1,6 mg zdravila 8-krat višja kot v krvni plazmi in se to razmerje ohranja 1,5-4 ure po vdihavanju. Druga študija je pokazala veliko porazdelitev AF v pljučih, saj so 6,5 ure po zaužitju 1 mg zdravila ugotovili visoko koncentracijo AF v pljučnem tkivu in nizko v plazmi v razmerju 70:1 do 165:1. .

    Zato je logično domnevati, da se lahko več lipofilnih ICS odloži na sluznico dihal v obliki "mikrodepoja" zdravil, kar omogoča podaljšanje njihovega lokalnega protivnetnega učinka, saj je za raztapljanje potrebnih več kot 5-8 ur. BDP in FP kristali v bronhialni sluzi, medtem ko je budezonid in flunisolid, ki imata hitro topnost, ta številka 6 minut oziroma manj kot 2 minuti. Dokazano je, da je topnost kristalov v vodi, ki zagotavlja topnost kortikosteroidov v bronhialni sluzi, pomembna lastnost pri manifestaciji lokalne aktivnosti ICS.

    Druga ključna sestavina za manifestacijo protivnetnega delovanja ICS je sposobnost zdravil, da se zadržijo v tkivih dihalnega trakta. Študije in vitro, opravljene na zdravilih pljučno tkivo, je dokazano, da je sposobnost IGCS, da se zadrži v tkivih, tesno povezana z lipofilnostjo. Višji je za AF in beklometazon kot za budezonid, flunisolid in hidrokortizon. Hkrati so študije in vivo pokazale, da se budezonid in FP zadržujeta na sluznici sapnika podgan dlje kot BDP, budezonid pa dlje kot AF. V prvih 2 urah po intubaciji z budezonidom, AF, BDP in hidrokortizonom je bilo sproščanje radioaktivne oznake (Ra-label) iz sapnika v budezonidu počasno in je znašalo 40 % proti 80 % pri AF in BDP in 100 % za hidrokortizon. V naslednjih 6 urah je prišlo do nadaljnjega povečanja sproščanja budezonida za 25 % in BDP za 15 %, medtem ko v FP ni bilo nadaljnjega povečanja sproščanja oznake Ra

    Ti podatki so v nasprotju s splošno sprejetim stališčem, da obstaja korelacija med lipofilnostjo ICS in njihovo sposobnostjo vezave na tkivo, saj manj lipofilni budezonid ostane dlje kot AF in BDP. To dejstvo je treba razložiti z dejstvom, da se pod delovanjem acetil-koencima A in adenozin trifosfata hidroksilna skupina budezonida pri ogljikovem atomu na položaju 21 (C-21) nadomesti z estrom maščobne kisline, to je zaestrenjem. budezonida se pojavi s tvorbo konjugatov budezonida z maščobnimi kislinami. Ta proces poteka znotrajcelično v tkivih pljuč in dihalnih poti ter v jetrnih mikrosomih, kjer so identificirani estri maščobnih kislin (oleati, palmitati itd.). Konjugacija budezonida v dihalnih poteh in pljučih se pojavi hitro, saj je bilo že 20 minut po uporabi zdravila 70-80% Ra-oznake določenih v obliki konjugatov in 20-30% v obliki intaktnega budezonida. , medtem ko so po 24 urah odkrili le 3,2 % konjugatov začetne stopnje konjugacije, v enakem deležu pa so jih odkrili v sapniku in pljučih, kar kaže na odsotnost neidentificiranih presnovkov. Budezonidni konjugati imajo zelo nizko afiniteto za GCR in zato nimajo farmakološke aktivnosti.

    Konjugacija budezonida z intracelularno maščobno kislino se lahko pojavi v številnih vrstah celic, budezonid pa se lahko kopiči v neaktivni, a reverzibilni obliki. Lipofilni budezonidni konjugati se tvorijo v pljučih v enakih razmerjih kot v sapniku, kar kaže na odsotnost neidentificiranih presnovkov. Budezonidnih konjugatov v plazmi in perifernih tkivih ne zaznamo.

    Konjugirani budezonid hidrolizirajo znotrajcelične lipaze, pri čemer se postopoma sprošča farmakološko aktivni budezonid, ki lahko podaljša nasičenost receptorja in podaljša glukokortikoidno aktivnost zdravila.

    Če je budezonid približno 6–8-krat manj lipofilen kot FP in s tem 40-krat manj lipofilen kot BDP, je lipofilnost konjugatov budezonida z maščobnimi kislinami desetkrat višja od lipofilnosti intaktnega budezonida (tabela 3). pojasnjuje trajanje njegovega bivanja v tkivih dihalnih poti.

    Študije so pokazale, da esterifikacija budezonida z maščobnimi kislinami vodi do podaljšanja njegovega protivnetnega delovanja. Pri pulzirajoči uporabi budezonida so opazili podaljšanje učinka GCS v nasprotju z AF. Hkrati se je v študiji in vitro s stalno prisotnostjo EP izkazalo, da je 6-krat učinkovitejši od budezonida. Morda je to posledica dejstva, da se FP lažje in hitreje odstrani iz celic kot bolj konjugirani budezonid, kar ima za posledico zmanjšanje koncentracije FP in s tem njegove aktivnosti za približno 50-krat).

    Tako se po inhalaciji budezonida v dihalnih poteh in pljučih tvori "depo" neaktivnega zdravila v obliki reverzibilnih konjugatov z maščobnimi kislinami, ki lahko podaljšajo njegovo protivnetno delovanje. To je seveda velikega pomena za zdravljenje bolnikov z AD. Kar zadeva BDP, ki je bolj lipofilen kot FP (tabela 4), je njegov zadrževalni čas v tkivih dihalnih poti krajši kot pri FP in sovpada s tem indikatorjem za deksametazon, ki je očitno posledica hidrolize BDP na 17 - BMP in beklometazon, lipofilnost slednjega in deksametazona sta enaka. Poleg tega je bil v študiji in vitro čas zadrževanja Ra-oznake v sapniku po vdihavanju BDP daljši kot po perfuziji, kar je povezano z zelo počasnim raztapljanjem kristalov BDP, odloženih v lumnu dihal med vdihavanjem.

    Dolgotrajni farmakološki in terapevtski učinek ICS je razložen s povezavo GCS z receptorjem in tvorbo kompleksa GCS + GCR. Sprva se budezonid na HCR veže počasneje kot AF, vendar hitreje kot deksametazon, vendar po 4 urah ni bila zaznana razlika v skupni količini vezave na HCR med budezonidom in AF, medtem ko je bila pri deksametazonu le 1/3 vezana frakcija AF in budezonida.

    Disociacija receptorja iz kompleksa GCS + GCR se je razlikovala pri budezonidu in AF, budezonid se od kompleksa loči hitreje kot pri AF. Trajanje kompleksa budezonid + receptor in vitro je 5-6 ur, ta indikator je nižji v primerjavi z AF (10 ur) in 17-BMP (8 ur), vendar višji kot pri deksametazonu. Iz tega sledi, da razlike v lokalni tkivni povezanosti budezonida, FP, BDP niso določene na ravni receptorjev, razlike v stopnji nespecifične povezave GCS s celičnimi in subcelularnimi membranami pa imajo prevladujoč učinek na razliko v indikatorjih. .

    Kot je prikazano zgoraj (), ima AF najvišjo afiniteto za GCR (približno 20-krat večjo kot pri deksametazonu, 1,5-krat večjo kot pri 17-BMP in 2-krat večjo od budezonida). Na afiniteto ICS do receptorja GCS lahko vpliva tudi konfiguracija molekule GCS. Na primer, v budezonidu imajo njegovi desnorotacijski in levorotacijski izomeri (22R in 22S) ne le različno afiniteto za HCR, temveč tudi različno protivnetno delovanje (tabela 4).

    Afiniteta 22R za HCR je več kot 2-krat večja od afinitete 22S, budezonid (22R22S) pa zaseda vmesni položaj v tej gradaciji, njegova afiniteta za receptor je 7,8, moč zatiranja edema pa 9,3 (deksametazonski parameter vzeto kot 1,0) (tabela 4).

    Presnova

    BDP se hitro presnovi v jetrih v 10 minutah, da nastane en aktivni presnovek, 17-BMP, in dva neaktivna presnovka, beklometazon 21-monopropionat (21-BMN) in beklometazon.

    V pljučih se lahko zaradi nizke topnosti BDP, ki je odločilni dejavnik pri stopnji tvorbe 17-BMP iz BDP, tvorba aktivnega presnovka upočasni. Presnova 17-BMP v jetrih je 2-3 krat počasnejša od, na primer, presnove budezonida, ki je lahko omejevalni dejavnik pri prehodu BDP na 17-BMP.

    TAA se presnovi v 3 neaktivne presnovke: 6β-trioksitriamcinolon acetonid, 21-karboksitriamcinolon acetonid in 21-karboksi-6β-hidroksitriamcinolon acetonid.

    Flunisolid tvori glavni presnovek - 6β-hidroksiflunizolid, katerega farmakološka aktivnost je 3-krat višja od aktivnosti hidrokortizona in ima T1/2 enak 4 urah.

    PP se v jetrih hitro in popolnoma inaktivira s tvorbo enega delno aktivnega (1 % aktivnosti EP) presnovka, 17β-karboksilne kisline.

    Budezonid se hitro in popolnoma presnavlja v jetrih s sodelovanjem citokroma p450 3A (CYP3A) s tvorbo dveh glavnih presnovkov: 6β-hidroksibudezonida (tvori oba izomera) in 16β-hidroksiprednizolona (tvori samo 22R). Oba metabolita imata šibko farmakološko aktivnost.

    Mometazonfuroat (farmakokinetične parametre zdravila so preučevali pri 6 prostovoljcih po inhalaciji 1000 mcg - 5 inhalacijah suhega praška z radioaktivno oznako): 11 % radioaktivne oznake v plazmi je bilo ugotovljeno po 2,5 urah, ta številka se je povečala na 29 % po 48 74 % in v urinu 8 %, skupna količina je po 168 urah dosegla 88 %.

    Ketokonazol in cimetidin lahko po peroralnem odmerku povečata plazemske koncentracije budezonida zaradi blokade CYP3A.

    Očistek in razpolovna doba

    Inhalacijski kortikosteroidi imajo hiter očistek (CL), njegova vrednost približno sovpada z vrednostjo jetrnega krvnega pretoka, kar je eden od razlogov za minimalne manifestacije sistemskega NE. Po drugi strani pa hiter očistek zagotavlja ICS visok terapevtski indeks. Očistek IGCS se giblje od 0,7 l/min (TAA) do 0,9-1,4 l/min (AF in budezonid, v slednjem primeru je odvisno od odmerka). Sistemski očistek za 22R je 1,4 L/min, za 22S pa 1,0 L/min. Najhitrejši očistek, ki presega hitrost jetrnega pretoka krvi, je bil ugotovljen pri BDP (150 l / h, po drugih virih - 3,8 l / min ali 230 l / h) (), kar kaže na prisotnost zunajjetrnega metabolizma BDP, v tem primeru v pljučih, kar vodi do tvorbe aktivnega presnovka 17-BMP. Odmik 17-BMP je 120 l / h.

    Razpolovni čas (T1/2) iz krvne plazme je odvisen od volumna porazdelitve in velikosti sistemskega očistka ter kaže na spremembo koncentracije zdravila skozi čas. Pri IGCS se T1/2 iz krvne plazme zelo razlikuje - od 10 minut (BDP) do 8-14 ur (AF) (). T1 / 2 drugih IGCS je precej kratek - od 1,5 do 2,8 ure (TAA, flunisolid in budezonid) in 2,7 ure za 17-BMP. Pri flutikazonu je T1/2 po intravenskem dajanju 7-8 ur, po inhalaciji iz periferne komore pa 10 ur. Obstajajo tudi drugi podatki, na primer, če je bil T1 / 2 iz krvne plazme po intravenskem dajanju enak 2,7 (1,4-5,4) ure, potem je T1 / 2 iz periferne komore, izračunan po trifaznem modelu, v povprečju 14 . 4 h (12,5-16,7 h), kar je povezano z relativno hitro absorpcijo zdravila iz pljuč - T1 / 2 2 (1,6-2,5) h v primerjavi s počasnim sistemskim izločanjem. Slednje lahko pri dolgotrajni uporabi povzroči kopičenje zdravila, kar se je pokazalo po sedemdnevnem dajanju AF preko Disakhalerja v odmerku 1000 μg 2-krat na dan pri 12 zdravih prostovoljcih, pri katerih je koncentracija AF v krvni plazmi se je povečala za 1,7-krat v primerjavi s koncentracijo po enkratnem odmerku 1000 mcg. Kopičenje je spremljalo povečanje supresije kortizola v plazmi (95 % proti 47 %).

    Zaključek

    Biološka uporabnost inhalacijskih kortikosteroidov je odvisna od molekule zdravila, od sistema za dostavo zdravila v dihala, od tehnike inhalacije ipd. Pri lokalnem dajanju ICS je bistveno boljši prevzem zdravil iz dihal. trakta, se v tkivih dihalnih poti zadržujejo dlje, zagotovljena je visoka selektivnost zdravil, predvsem flutikazona propionata in budezonida, boljše razmerje učinek/tveganje in visok terapevtski indeks zdravil. Znotrajcelična esterifikacija budezonida z maščobnimi kislinami v tkivih dihalnih poti vodi do lokalnega zadrževanja in tvorbe "depoja" neaktivnega, a počasi regenerirajočega se prostega budezonida. Poleg tega lahko velika znotrajcelična zaloga konjugiranega budezonida in postopno sproščanje prostega budezonida iz konjugirane oblike podaljšata nasičenost receptorja in protivnetno aktivnost budezonida kljub manjši afiniteti za GCS receptor v primerjavi s flutikazonpropionatom in beklometazonom. monopropionat. Do danes obstajajo izolirani podatki o farmakokinetičnih študijah zelo obetavnega in zelo učinkovitega zdravila mometazonfuroat, ki ob odsotnosti biološke uporabnosti pri inhalaciji kaže visoko protivnetno delovanje pri bolnikih z astmo.

    Dolgotrajna izpostavljenost in zapoznela nasičenost receptorja zagotavljata podaljšanje protivnetnega delovanja budezonida in flutikazona v dihalnih poteh, kar lahko služi kot osnova za enkratno predpisovanje zdravil.

    Za povpraševanje o literaturi se obrnite na urednika

    Literatura
    1. Affrime M. B., Cuss F., Padhi D. et al. Biološka uporabnost in presnova mometazonfuroata po dajanju z inhalatorji z odmerjenimi odmerki in inhalatorji s suhim prahom pri zdravih prostovoljcih // J. Clin. Pharmacol. 2000: 40; 1227-1236.
    2. Barnes P. J. Inhalacijski glukokortikoidi: nov razvoj, pomemben za posodabljanje smernic za obvladovanje astme // Respir. med. 1996; 9:379-384
    3. Barnes P. J., Pedersen S., Busse W. W. Učinkovitost in varnost inhalacijskih kortikosteroidov //Am. J. Respir. krit. Care Med 1998; 157:51-53
    4. Barry P. W., Callaghan C. O. Inhalacijsko dovajanje zdravil iz sedmih različnih distančnikov Thorax 1996; 51: 835-840.
    5. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. et al. Inhalacijski pripomoček vpliva na odlaganje v pljučih in bronhodilatacijski učinek terbutalina //Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
    6. Brattsand R. Kateri dejavniki določajo protivnetno delovanje in selektivnost inhalacijskih steroidov // Eur. Respir. Rev. 1997; 7:356-361.
    7. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al. Beklometazon dipropionat: absolutna biološka uporabnost, farmakokinetika in presnova po intravenski, peroralni, intranazalni in inhalacijski uporabi pri moških // Br. J.Clin. Pharmacol. 2001; 51:400-409.
    8. Derendorf H. Farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti inhalacijskih kortikosteroidov glede na učinkovitost in varnost // Respir. med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28.
    9. Esmailpour N., Hogger P., Rabe K. F. et al. Porazdelitev inhaliranega flutikazonpropionata med človeškim pljučnim tkivom in serumom in vivo // Eur. Respir. J. 1997; 10:1496-1499.
    10. Smernice za diagnosticiranje in obvladovanje astme. Poročilo strokovne komisije, št. 2. Nacionalni inštituti za zdravje, Bethesda, MD. (objava N.I.P. št. 97-4051).
    11. Hogger P., Ravert J., Rohdewald P. Raztapljanje, vezava na tkivo in kinetika vezave na receptorje inhalacijskih glukokortikoidov // Eur. Recept. J. 1993; 6: (Suppl. 17): 584 s.
    12. Hogger P., Rohdewald P. Kinetika vezave flutikazon propionata na človeški glukokortikoidni receptor. Steroidi 1994; 59:597-602.
    13. Hogger P., Erpenstein U., Sorg C. et al Afiniteta receptorjev, izražanje beljakovin in klinična učinkovitost inhalacijskih glukokortikoidov // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1996; 153: A 336.
    14. Jackson W. F. Nebulizirana terapija Budesonid pri astmi, znanstveni in praktični pregled. Oxford, 1995: 1-64.
    15. Jenner W. N., Kirkham D. J. Imunski test beklometazon 17-, 21-dipropionata in metabolitov. V: Reid E, Robinson JD, Wilson I, ur. Bioanalysis of drugs and metabolits, New York, 1988: 77-86.
    16. Kenyon C. J., Thorsson L., Borgstrom L. Zmanjšanje odlaganja v pljučih aerosola pod tlakom budezonida, ki je posledica statične spremembe? V plastičnih distančnikih // Dostava zdravil v pljuča. 1996; 7:17-18.
    17. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Ohlsson D. et al. Podaljšano sproščanje glukokortikodov budezonila in flutikazonpropionata iz tkiva dihalnih poti v primerjavi z beklometazondipropionatom in hidrokortizonom (povzetek) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1994; 149: A466.
    18. Miller-Larsson A., Maltson R.H., Hjertberg E. et al. Reverzibilna konjugacija budezonida z maščobnimi kislinami: nov mehanizem za podaljšano zadrževanje lokalno uporabljenega steroida v tkivu dihalnih poti // Drug. presnova. Dispos. 1998; v. 26 št. 7: 623-630.
    19. Pedersen S., Byrne P. O. Primerjava učinkovitosti in varnosti inhalacijskih kortikosteroidov pri astmi // Eur J Allergy Clin Immunol 1997; 52 (Suppl. 39): 1-34
    20. Selroos O., Pietinalho A., Lofroos A. B., Riska A. Visoki odmerki so učinkovitejši od nizkih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov pri začetku zdravljenja pri bolnikih z zmerno hudo astmo (povzetek) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997; 155: A 349.
    21. Thorsson L., Dahlstrom K., Edsbacker S et al. Farmakokinetika in sistemski učinki inhaliranega flutikazonpropionata pri zdravih osebah // Br. J.Clin. Pharmacol. 1997; 43:155-161.
    22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Odlaganje budezonida iz Turbuhalerja v pljučih je dvakrat večje od inhalatorja z odmerjenim odmerkom p-MDI pod pritiskom // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844.
    23. Tood G., Danlop K. Cason D., Shields M. Zatiranje nadledvične žleze pri otrocih z astmo, zdravljenih z visokim odmerkom flutikason propionata (povzetek) // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1997; 155. Št. 4 (2. del od 2 delov): A 356l.
    24. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. et al. Gastrointestinalna absorpcija inhaliranega budezonida in beklometazona: ali imata kakšen pomemben sistemski učinek? // Am. J. Respir. krit. Care Med. 1995; 151 (št. 4, 2. del): A 3753.
    25. Tunec A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilna tvorba estrov maščobnih kislin budezonida, glukokortikoida proti astmi, v človeških pljučnih in jetrnih mikrosomih // Drug. presnovni. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
    26. Van den Bosch J. M., Westermann C. J. J., Edsbacker J. et al. Razmerje med koncentracijami inhaliranega budezonida v pljučnem tkivu in krvni plazmi // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
    27. Wieslander E., Delander E.L., Jarkelid L. et al. Farmakološki pomen reverzibilne konjugacije budezonida z maščobnimi kislinami v celični liniji podgan in vitro // Am. J. Respir. celica. Mol. Biol. 1998; 19:1-9.
    28. Wurthwein G., Render S., Rodhewald P. Lipofilnost in receptorska afiniteta glukokortikoidov // Pharm Ztg. Wiss. 1992; 137:161-167.
    29. Dietzel K. et al. Ciklezonid: steroid, ki se aktivira na mestu // Prog. Respir. Res. Basel. Karger. 2001: v. 31; str. 91-93.

    Catad_tema Bronhialna astma in KOPB - članki

    Catad_tema Pediatrija - Članki

    L.D. Goryačkina, N.I. Ilyina, L.S. Namazova, L.M. Ogorodova, I.V. Sidorenko, G.I. Smirnova, B.A. Chernyak

    Glavni cilj zdravljenja bolnikov z bronhialno astmo je doseganje in dolgotrajno ohranjanje nadzora nad boleznijo. Zdravljenje se mora začeti z oceno trenutnega obvladovanja astme, količino terapije pa je treba redno pregledovati, da se zagotovi nadzor.

    Zdravljenje bronhialne astme (BA) vključuje:

    1. Ukrepi za odpravo, katerih cilj je zmanjšati ali odpraviti izpostavljenost vzročnim alergenom ().
    2. Farmakoterapija.
    3. Alergen-specifična imunoterapija (ASIT).
    4. Izobraževanje pacientov.

    FARMAKOTERAPIJA

    Za zdravljenje astme pri otrocih se uporabljajo zdravila, ki jih lahko razdelimo v dve veliki skupini:

    1. Sredstva osnovne (podporne, protivnetne) terapije.
    2. Simptomatska zdravila.

    TO zdravila za osnovno zdravljenje povezani:

    • zdravila (PM) s protivnetnim in/ali profilaktičnim učinkom (glukokortikosteroidi (GCS), antilevkotrienska zdravila, kromoni, zdravila proti IgE);
    • dolgodelujoči bronhodilatatorji (dolgodelujoči β2-agonisti, pripravki teofilina s počasnim sproščanjem).

    Največjo klinično in patogenetsko učinkovitost kaže uporaba inhalacijskih kortikosteroidov (IGCS). Vsa sredstva osnovne protivnetne terapije jemljemo dnevno in dolgo časa. Načelo redne uporabe osnovnih zdravil vam omogoča, da dosežete nadzor nad boleznijo. Opozoriti je treba, da je bil pri nas za osnovno terapijo BA pri otrocih, ki uporabljajo kombinirane pripravke, ki vsebujejo ICS (z 12-urnim premorom), registriran le stabilen režim odmerjanja. Druge sheme za uporabo kombiniranih zdravil pri otrocih niso dovoljene.

    TO simptomatska zdravila povezani:

    • inhalacijski kratkodelujoči β2-agonisti;
    • antiholinergična zdravila;
    • pripravki teofilina s takojšnjim sproščanjem;
    • peroralni kratkodelujoči β2-agonisti.

    Simptomatska zdravila se imenujejo tudi zdravila za nujne primere. Uporabljati jih je treba za odpravo bronhialne obstrukcije in njenega spremljanja akutni simptomi(piskanje, stiskanje v prsih, kašelj). Ta režim uporabe drog se imenuje "na zahtevo".

    POTI DOSTAVE ZDRAVILA

    Zdravila za zdravljenje astme se dajejo na različne načine: peroralno, parenteralno in inhalacijsko (zadnje je bolje). Pri izbiri naprave za inhalacijo se upošteva učinkovitost dajanja zdravila, cena/učinkovitost, enostavnost uporabe in starost pacienta (tabela 1). Za inhalacijo pri otrocih se uporabljajo tri vrste naprav: nebulatorji, inhalatorji z odmerjenimi odmerki (MAI) in inhalatorji suhega prahu.

    Tabela 1. Načini dostave zdravil pri AD (starostne prioritete)

    Pomeni Priporočeno
    starostna skupina         		Komentarji
    Aerosolni inhalator z doziranim odmerkom (MAI) > 5 let Težko je uskladiti trenutek vdiha in pritiska na ventil pločevinke (zlasti pri otrocih). Približno 80% odmerka se usede v orofarinks, po vsakem vdihu je treba izpirati usta, da se zmanjša sistemska absorpcija.
    ppm, ki se aktivira z dihanjem > 5 let Aplikacija to orodje Dostava je indicirana za bolnike, ki ne morejo uskladiti trenutka vdiha in pritiska na zaklopko običajnih IPP. Ni mogoče uporabiti z nobenim od obstoječih distančnikov, razen z "optimizatorjem" za to vrsto inhalatorja
    Inhalator za prašek (PI) ≥ 5 let S pravilno tehniko uporabe je lahko učinkovitost inhalacije višja kot pri uporabi PDI. Po vsaki uporabi sperite usta
    distančnik > 4 leta
    < 4 лет при
    aplikacijo
    obrazna maska    		 Uporaba distančnika zmanjša sedimentacijo zdravila v orofarinksu, omogoča uporabo PDI z večjo učinkovitostjo, če je na voljo maska ​​(skupaj z distančnikom), se lahko uporablja pri otrocih, mlajših od 4 let
    Nebulator < 2 лет
    (pacienti katere koli
    starost, ki
    ne morem uporabiti
    distančnik oz
    distančnik/obraz
    maska)    		 Optimalno vozilo za dostavo zdravil za uporabo v specializiranih enotah in enotah intenzivne nege, pa tudi v nujni oskrbi, saj zahteva najmanj truda od pacienta in zdravnika

    PROTIVVNETNA (BAZNA) ZDRAVILA

    I. Inhalacijski glukokortikosteroidi in kombinirana zdravila, ki vsebujejo glukokortikosteroide

    Trenutno je največ IGCS učinkovita zdravila za obvladovanje astme, zato jih priporočamo za zdravljenje trdovratne astme katere koli resnosti A. Pri otrocih šolska starost pri bolnikih z astmo lahko vzdrževalna terapija z ICS obvladuje simptome astme, zmanjša pogostost poslabšanj in število hospitalizacij, izboljša kakovost življenja, izboljša delovanje zunanjega dihanja, zmanjša bronhialno hiperreaktivnost in zmanjša bronhokonstrikciju med vadbo A. Uporaba ICS pri predšolskih otrocih z astmo vodi do klinično pomembnega izboljšanja, vključno z oceno dnevnega in nočnega kašlja, sopenja in dispneje, telesne dejavnosti, uporabe zdravil za reševanje in uporabe virov zdravstvenega sistema.

    Pri otrocih se uporabljajo naslednji ICS: beklometazon, flutikazon, budezonid. Odmerke zdravil, ki se uporabljajo za osnovno terapijo, delimo na nizke, srednje in visoke. Jemanje ICS v majhnih odmerkih je varno, pri predpisovanju večjih odmerkov pa se je treba zavedati možnosti neželenih učinkov. Ekvipotentni odmerki, predstavljeni v tabeli 2, so empirično razviti, zato je treba pri izbiri in spreminjanju ICS upoštevati individualne značilnosti bolnika (odziv na terapijo).

    Tabela 2. Ekvipotentni dnevni odmerki ICS

    droga* Nizek dnevni dodatek
    odmerki (mcg)         		Povprečno dnevno
    odmerki (mcg)         		Visok dnevni dodatek
    odmerki (mcg)

    Odmerki za otroke, mlajše od 12 let
    beklometazon dipropionat 100–200 > 200–400 > 400
    Budezonid 100–200 > 200–400 > 400
    Flutikazon 100–200 > 200–500 > 500

    Odmerki za otroke, starejše od 12 let
    beklometazon dipropionat 200–500 > 500–1000 > 1000–2000
    Budezonid 200–400 > 400–800 > 800–1600
    Flutikazon 100–250 > 250–500 > 500–1000

    *Primerjave zdravil temeljijo na primerjalnih podatkih o učinkovitosti.

    Inhalacijski kortikosteroidi so del kombiniranih zdravil za zdravljenje astme. Ta zdravila sta Seretide (salmeterol + flutikazonpropionat) in Symbicort (formoterol + budezonid). Številne klinične študije so pokazale, da je kombinacija dolgodelujočih β 2-agonistov in nizkih odmerkov ICS učinkovitejša od povečanja odmerka slednjega. Kombinirano zdravljenje s salmeterolom + flutikazon (v enem inhalatorju) spodbuja boljši nadzor astme kot dolgodelujoči β 2-adrenergični agonist in ICS v ločenih inhalatorjih. Ob dolgotrajnem zdravljenju s salmeterolom + flutikazon lahko skoraj vsak drugi bolnik doseže popolno obvladovanje astme (glede na študijo, ki je vključevala bolnike, stare 12 let in več). Znatno se izboljšajo tudi kazalniki učinkovitosti terapije (PSV, FEV1, pogostnost poslabšanj, kakovost življenja). V primeru, da z uporabo majhnih odmerkov inhalacijskih kortikosteroidov pri otrocih ne dosežemo obvladovanja astme, se priporoča prehod na kombinirano zdravljenje, ki je lahko dobra alternativa povečanju odmerka inhalacijskih kortikosteroidov. To se je pokazalo v novi prospektivni, multicentrični, dvojno slepi, randomizirani študiji vzporednih skupin, ki je trajala 12 tednov, v kateri so primerjali učinkovitost kombinacije salmeterola + flutikazona (50/100 µg dvakrat na dan) v primerjavi z dvakratnim odmerkom flutikazonpropionata ( 200 µg dvakrat na dan) krat na dan) pri 303 otrocih, starih 4–11 let, s persistentnimi simptomi astme kljub predhodnemu zdravljenju z nizkimi odmerki ICS. Izkazalo se je, da redna uporaba kombinacije salmeterol + flutikazon (Seretide) preprečuje simptome in dosega nadzor astme tako učinkovito kot dvakratni odmerek ICS. Zdravljenje z zdravilom Seretide je povezano z izrazitejšim izboljšanjem pljučne funkcije in zmanjšanjem potrebe po zdravilih za lajšanje simptomov astme, z dobro toleranco: v skupini, ki je prejemala Seretide, je povečanje jutranjega PSV za 46 % večje, število otrok z popolna odsotnost potreba po "reševalni terapiji" je 53 % večja kot v skupini s flutikazonom. Terapija s kombinacijo formoterol + budezonid kot del enega samega inhalatorja zagotavlja boljši nadzor simptomov astme v primerjavi s samim budezonidom pri bolnikih, pri katerih predhodno ICS ni zagotavljal nadzora simptomov.

    Vpliv ICS na rast

    Nenadzorovana ali huda astma upočasni rast otrok in zmanjša celotno višino. Nobena od dolgotrajno kontroliranih študij ni pokazala statistično ali klinično pomembnega učinka na rast ICG terapije pri odmerku 100-200 mcg / dan. Upočasnitev linearne rasti je možna pri dolgotrajni uporabi katerega koli velikega odmerka ICS. Vendar pa otroci z astmo, ki prejemajo ICS, dosežejo normalno rast, čeprav včasih pozneje kot drugi otroci.

    Učinek ICS na kostno tkivo

    Nobena študija ni pokazala statistično pomembnega povečanja tveganja za zlome kosti pri otrocih, ki prejemajo ICS.

    Vpliv ICS na sistem hipotalamus-hipofiza-nadledvična žleza

    IGCS terapija v odmerku IGCS in ustna kandidiaza

    Klinični soor je redek in je verjetno povezan s sočasno antibiotično terapijo, visokimi odmerki ICS in visoko pogostnostjo vdihavanja. Uporaba distančnikov in izpiranje ust zmanjša pojavnost kandidiaze.

    Drugi stranski učinki

    V ozadju rednega osnovnega protivnetnega zdravljenja ni bilo povečanja tveganja za katarakto in tuberkulozo.

    II. Antagonisti levkotrienskih receptorjev

    Antilevkotrienska zdravila (zafirlukast, montelukast) zagotavljajo delno zaščito pred bronhokonstrikcijo, povzročeno z vadbo, nekaj ur po dajanju. Dodajanje zdravil proti levkotrienom zdravljenju v primeru nezadostnega odziva na nizke odmerke glukokortikosteroidov zagotavlja skromno klinično izboljšanje, vključno s statistično značilnim zmanjšanjem pogostnosti poslabšanj. Zdravljenje z antilevkotrienom se je izkazalo za klinično učinkovito pri otrocih, starejših od 5 let, pri vseh stopnjah astme, vendar so ta zdravila na splošno manj učinkovita kot nizki odmerki ICS. Zdravila proti levkotrienom se lahko uporabljajo za izboljšanje terapije pri otrocih z zmerno astmo v primerih, ko bolezen ni dovolj nadzorovana z majhnimi odmerki ICS. Pri uporabi antagonistov levkotrienskih receptorjev kot monoterapije pri bolnikih s hudo in zmerno BA se opazi zmerno izboljšanje pljučne funkcije (pri otrocih, starih 6 let in več) in nadzora BA (pri otrocih, starih 2 leti in več). Zafirlukast je zmerno učinkovit pri delovanju dihal pri otrocih, starih 12 let in več, z zmerno do hudo astmo A.

    III. Cromons

    Nedocromil in kromoglicinska kislina sta manj učinkovita kot inhalacijski kortikosteroidi glede kliničnih simptomov, dihalne funkcije, astme zaradi fizičnega napora, hiperreaktivnosti dihalnih poti. Dolgotrajna terapija s kromoglicinsko kislino pri astmi pri otrocih se po učinkovitosti ne razlikuje bistveno od placeba A. Nedocromil, uporabljen pred vadbo, zmanjša resnost in trajanje bronhokonstrikcije, ki jo povzroča. Kromoni so kontraindicirani med poslabšanjem astme, ko je potrebna intenzivna terapija s hitro delujočimi bronhodilatatorji. Vloga kromonov v osnovni terapiji astme pri otrocih (zlasti predšolskih) je zaradi pomanjkanja dokazov o njihovi učinkovitosti omejena. Metaanaliza, opravljena leta 2000, ni omogočila nedvoumnega sklepa o učinkovitosti kromoglične kisline kot sredstva za osnovno zdravljenje BA pri otrocih B. Ne smemo pozabiti, da zdravil iz te skupine ni mogoče uporabiti za začetno zdravljenje zmerne in hude astme. Uporaba kromonov kot osnovne terapije je možna pri bolnikih s popolno obvladovanjem simptomov astme. Cromones se ne sme kombinirati z dolgodelujočimi β 2-agonisti, saj uporaba teh zdravil brez ICS poveča tveganje smrti zaradi astme.

    IV. Zdravila proti IgE

    To je bistveno nov razred zdravil, ki se danes uporabljajo za izboljšanje nadzora hude trdovratne atopične astme. Omalizumab je najbolj raziskano, prvo in edino zdravilo, priporočeno za uporabo pri otrocih, starejših od 12 let. Visoki stroški zdravljenja z omalizumabom in potreba po mesečnih obiskih pri zdravniku za injiciranje zdravila so upravičeni pri bolnikih, ki potrebujejo ponavljajoče se hospitalizacije, nujno medicinsko pomoč, uporabo velikih odmerkov inhalacijskih in/ali sistemskih kortikosteroidov.

    V. Dolgo delujoči metilksantini

    Teofilin je bistveno učinkovitejši od placeba pri nadzoru astme in izboljšanju delovanja pljuč, tudi pri odmerkih pod običajno priporočenim terapevtskim razponomA. Vendar pa je uporaba teofilinov za zdravljenje astme pri otrocih problematična zaradi možnosti za hude, hitre (srčna aritmija, smrt) in zapoznele (vedenjske, učne težave) stranske učinke. V zvezi s tem je uporaba teofilinov možna le pod strogim farmakodinamičnim nadzorom.

    VI. Dolgodelujoči β2-agonisti Dolgodelujoči inhalacijski β2-agonisti

    Ta skupina zdravil je učinkovita pri ohranjanju nadzora nad BA (slika 1). Trajno se uporabljajo le v kombinaciji z ICS in se predpisujejo le, kadar standardni začetni odmerki ICS ne dosežejo nadzora astme. Učinek teh zdravil traja 12 ur. Formoterol v obliki inhalacije ima svoj terapevtski učinek (sprostitev gladkih mišic bronhijev) po 3 minutah, največji učinek se razvije 30-60 minut po vdihavanju. Salmeterol začne delovati razmeroma počasi, pomemben učinek opazimo 10-20 minut po vdihavanju enkratnega odmerka (50 mcg), učinek, primerljiv z učinkom po jemanju salbutamola, pa se razvije po 30 minutah. Zaradi počasnega začetka delovanja se salmeterola ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih simptomov astme. Ker se delovanje formoterola razvija hitreje kot delovanje salmeterola, to omogoča uporabo formoterola ne le za preventivo, ampak tudi za lajšanje simptomov astme. Vendar pa glede na Priporočila GINA 2006 se lahko dolgodelujoči β2-agonisti uporabljajo samo pri bolnikih, ki že prejemajo redno vzdrževalno terapijo z ICS.

    Slika 1. Razvrstitev β2-agonistov

    Otroci dobro prenašajo zdravljenje z dolgodelujočimi inhalacijskimi β 2 -agonisti, tudi pri dolgotrajni uporabi, njihovi stranski učinki pa so primerljivi s kratkodelujočimi β 2 -agonisti (če se uporabljajo na zahtevo). Zdravila te skupine je treba predpisovati le v povezavi z osnovno terapijo ICS, saj monoterapija z dolgodelujočimi β 2-agonisti brez ICS poveča verjetnost smrti pri bolnikih! Zaradi nasprotujočih si podatkov o vplivu na poslabšanja astme ta zdravila niso zdravila izbire pri bolnikih, ki morajo predpisati dve ali več vzdrževalnih zdravil.

    Peroralni β2-adrenergični agonisti z dolgotrajnim delovanjem

    Pripravki v tej skupini vključujejo dozirne oblike salbutamola z dolgotrajnim delovanjem. Ta zdravila lahko pomagajo nadzorovati nočne simptome astme. Uporabljajo se lahko poleg inhalacijskih kortikosteroidov, če standardni odmerki slednjih ne zagotavljajo ustreznega nadzora nočnih simptomov. Možni neželeni učinki vključujejo stimulacijo srčno-žilnega sistema, tesnobo in tresenje. Pri nas se zdravila te skupine v pediatriji redko uporabljajo.

    VII. Antiholinergična zdravila

    Inhalacijski antiholinergiki niso priporočljivi za dolgotrajno uporabo (osnovno zdravljenje) pri otrocih z astmo.

    VIII. Sistemski GCS

    Kljub dejstvu, da so sistemski kortikosteroidi učinkoviti proti AD, je treba pri dolgotrajnem zdravljenju upoštevati razvoj neželenih učinkov, kot so depresija hipotalamo-hipofizno-nadledvičnega sistema, povečanje telesne mase, steroidna sladkorna bolezen, katarakta, hipertenzija. , zaostajanje v rasti, imunosupresija, osteoporoza, duševne motnje . Glede na tveganje neželenih učinkov pri dolgotrajni uporabi je treba peroralne kortikosteroide pri otrocih z astmo uporabljati le v primeru hudih poslabšanj, kot v ozadju. virusna infekcija, pa tudi v njeni odsotnosti.

    NUJNA SREDSTVA

    Hitro delujoči inhalacijski β 2 -agonisti (kratko delujoči β 2 -agonisti) so najučinkovitejši od obstoječih bronhodilatatorjev, so zdravila izbire za zdravljenje akutnega bronhospazma A (slika 1). Ta skupina zdravil vključuje salbutamol, fenoterol in terbutalin (tabela 3).

    Tabela 3. Nujna zdravila za astmo

    Droga Odmerek Stranski učinki Komentarji

    β2-agonisti
    Salbutamol (DAI) 1 odmerek - 100 mcg
    1-2 vdiha
    do 4-krat na dan    		 tahikardija, tremor,
    glavobol, razdražljivost    		 Priporočeno samo v načinu na zahtevo
    Salbutamol (raztopina
    za zdravljenje z nebulatorjem)    		 2,5 mg/2,5 ml
    Fenoterol (DAI) 1 odmerek - 100 mcg
    1-2 vdiha
    do 4-krat na dan
    Fenoterol (raztopina
    za zdravljenje z nebulatorjem)    		 1 mg/ml

    Antiholinergična zdravila
    Ipratropijev bromid (DAI) od 4 let 1 odmerek - 20 mcg
    2-3 vdiha
    do 4-krat na dan    		 Manjši
    suhost
    in neprijetno
    okus v ustih    		 V glavnem
    uporablja pri otrocih
    do 2 leti
    Ipratropijev bromid (raztopina za zdravljenje z nebulatorjem) 250 mcg/ml

    Kombinirana zdravila
    Fenoterol + ipratropijev bromid (DAI) 2 vdiha do 4-krat na dan tahikardija, tremor, glavobol,
    razdražljivost, rahla suhost in slab okus v ustih    		 Neželeni učinki so značilni
    učinki, indicirani za
    vsakega od prihajajočih
    v kombinaciji
    sredstev
    Fenoterol + ipratropij
    bromid (raztopina
    za zdravljenje z nebulatorjem)    		 1–2 ml

    Teofilin kratkotrajno delovanje
    Eufillin v katerem koli dozirna oblika 150 mg
    > 3 leta
    12–24 mg/kg/dan    		 Slabost, bruhanje,
    glavobol,
    tahikardija,
    kršitve
    srčni utrip     		trenutno
    Uporaba
    eufillina pri otrocih za
    lajšanje simptomov
    BA ni upravičena

    Antiholinergiki imajo omejeno vlogo pri zdravljenju astme pri otrocih. Metaanaliza študij ipratropijevega bromida v kombinaciji z β2-agonisti pri poslabšanjih astme je pokazala, da uporabo antiholinergičnega zdravila spremljata statistično značilno (čeprav skromno) izboljšanje pljučne funkcije in zmanjšanje tveganja za hospitalizacijo.

    DOSEGANJE NADZORA ASTME

    Med zdravljenjem je treba izvajati stalno ocenjevanje in korekcijo terapije glede na spremembe v ravni nadzora astme. Celoten cikel terapije vključuje:

    • ocena stopnje nadzora nad BA;
    • zdravljenje, namenjeno doseganju nadzora;
    • zdravljenje za ohranjanje nadzora.

    Ocenjevanje stopnje nadzora nad astmo

    Nadzor astme je kompleksen koncept, ki vključuje kombinacijo naslednjih kazalnikov:

    • minimalni ali nobeni (≤ 2 epizodi na teden) dnevni simptomi astme;
    • pomanjkanje omejitev pri dnevni dejavnosti in telesni aktivnosti;
    • odsotnost nočnih simptomov in prebujanja zaradi astme;
    • minimalna ali brez potrebe (≤ 2 epizodi na teden) po kratkodelujočih bronhodilatatorjih;
    • normalno ali skoraj normalno delovanje pljuč;
    • ni poslabšanj astme.

    Po GINA 2006 obstajajo tri stopnje nadzora astme: nadzorovana, delno nadzorovana in nenadzorovana astma. Trenutno je bilo razvitih več orodij za celovito oceno stopnje nadzora nad astmo. Eno od teh orodij je otroški test za nadzor astme (Childhood Asthma Control Test), star 4–11 let, potrjen vprašalnik, ki omogoča zdravniku in bolniku (staršu), da hitro ocenita resnost manifestacij astme in potrebo po povečanju obseg terapije. Test je sestavljen iz 7 vprašanj, z vprašanji od 1 do 4 za otroka (4-točkovna lestvica ocen: 0 do 3 točke) in vprašanji 5-7 za starše (6-točkovna lestvica: 0 do 5 točk). Rezultat testa je vsota točk za vse odgovore v točkah (najvišja ocena je 27 točk). Rezultat 20 ali več ustreza nadzorovani astmi, 19 ali manj pomeni, da astma ni učinkovito nadzorovana; bolniku svetujemo, naj poišče pomoč zdravnika za revizijo načrta zdravljenja. V tem primeru je treba otroka in njegove starše povprašati tudi o pripravkih za vsakodnevno uporabo, da se prepričamo o pravilni tehniki inhalacije in upoštevanju režima zdravljenja. Test za nadzor astme lahko opravite na www.astmatest.ru.

    Zdravljenje za ohranjanje nadzora

    Izbira zdravljenje z zdravili odvisno od trenutne stopnje nadzora astme in bolnikovega trenutnega zdravljenja. Torej, če sedanja terapija ne zagotavlja nadzora nad astmo, je treba povečati obseg terapije (premakniti se na višjo stopnjo), dokler ne dosežemo nadzora. V primeru ohranjanja nadzora nad BA 3 mesece ali več je možno zmanjšati količino vzdrževalnega zdravljenja, da bi dosegli minimalno količino terapije in najnižje odmerke zdravil, ki zadostujejo za ohranjanje nadzora. Če je dosežen delni nadzor astme, je treba razmisliti o povečanju obsega zdravljenja, pri čemer je treba upoštevati razpoložljivost učinkovitejših pristopov zdravljenja (tj. možnost povečanja odmerkov ali dodajanja drugih zdravil), njihovo varnost, stroške in bolnika. zadovoljstvo z doseženo stopnjo nadzora.

    Večina zdravil za zdravljenje AD ima ugodne profile koristi/tveganje v primerjavi z zdravili za zdravljenje drugih kroničnih bolezni. Vsaka stopnja vključuje možnosti zdravljenja, ki lahko služijo kot alternativa za izbiro vzdrževalne terapije za astmo, čeprav po učinkovitosti niso enake. Obseg terapije se poveča od 2. do 5. koraka; čeprav je pri 5. koraku izbira zdravljenja odvisna tudi od razpoložljivosti in varnosti zdravil. Pri večini bolnikov s simptomi trdovratne astme, ki še niso prejemali vzdrževalnega zdravljenja, je treba zdravljenje začeti na 2. stopnji. Če so simptomi astme ob začetnem pregledu zelo izraziti in kažejo na pomanjkanje nadzora, je treba zdravljenje začeti na 3. stopnji (tabela 4). Bolniki morajo v vsaki fazi zdravljenja uporabljati hitro delujoče bronhodilatatorje, da zagotovijo hitro lajšanje simptomov astme. Vendar je redna uporaba zdravil za lajšanje simptomov eden od znakov nenadzorovane astme, kar kaže na potrebo po povečanju vzdrževalne terapije. Zato je zmanjšanje ali odprava potrebe po nujnih zdravilih pomemben cilj zdravljenja in merilo za učinkovitost terapije.

    Tabela 4 Ustreznost korakov terapije s kliničnimi značilnostmi AD

    Faze terapije Klinične značilnosti bolnikov
    1. faza Kratkotrajni (do nekaj ur) simptomi astme v podnevi(kašelj, piskanje, dispneja, ki se pojavijo ≤ 2-krat na teden ali celo redkejši nočni simptomi). V interiktalnem obdobju ni manifestacij astme in nočnih prebujanj, delovanje pljuč je v mejah normale. PSV ≥ 80 % pričakovanih vrednosti
    2. faza Simptomi astme pogosteje kot 1-krat na teden, vendar manj kot 1-krat na dan. Poslabšanja lahko ovirajo bolnikovo dejavnost in nočni spanec. Nočni simptomi več kot 2-krat na mesec. Funkcionalni kazalniki zunanjega dihanja znotraj starostne norme. V interiktalnem obdobju - ni manifestacij astme in nočnih prebujanj, prenašanje telesna aktivnost ni zmanjšana. PSV ≥ 80 % pričakovanih vrednosti
    3. korak Simptomi astme se pojavljajo vsak dan. Poslabšanja motijo ​​otrokovo telesno aktivnost in nočni spanec. Nočni simptomi več kot enkrat na teden. V interiktalnem obdobju se opazijo epizodni simptomi, spremembe v funkciji zunanjega dihanja vztrajajo. Toleranca vadbe se lahko zmanjša. PSV 60–80 % pričakovanih vrednosti
    4. korak Pogosto (večkrat na teden ali dnevno, večkrat na dan) pojav simptomov astme, pogosti nočni napadi astme. Pogosta poslabšanja bolezni (1-krat v 1-2 mesecih). Omejevanje telesne dejavnosti in hude kršitve funkcije zunanjega dihanja. V obdobju remisije klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije vztrajajo. PSV ≤ 60 % pričakovanih vrednosti
    5. korak Dnevni in nočni simptomi, večkrat na dan. Močna omejitev telesne dejavnosti. Huda pljučna disfunkcija. Pogosta poslabšanja (1-krat na mesec ali več). V obdobju remisije ostajajo izrazite klinične in funkcionalne manifestacije bronhialne obstrukcije. PSV< 60% от должных значений

    1. faza, ki vključuje uporabo zdravil za lajšanje simptomov na zahtevo, je namenjen le bolnikom, ki niso prejemali vzdrževalne terapije. Bolniki s pogostejšim pojavom simptomov ali epizodnim poslabšanjem simptomov morajo prejemati redno vzdrževalno terapijo (po potrebi poleg zdravil za lajšanje simptomov).

    Koraki 2-5 vključujejo kombinacijo zdravila za lajšanje simptomov (po potrebi) z rednim vzdrževalnim zdravljenjem. Nizki odmerki ICS se priporočajo kot začetna vzdrževalna terapija za astmo pri bolnikih katere koli starosti na stopnji 2. Alternativne učinkovine so inhalacijski antiholinergiki, kratkodelujoči peroralni β2-agonisti ali kratkodelujoči teofilin. Vendar imajo ta zdravila počasnejši začetek delovanja in večjo pojavnost neželenih učinkov.

    V 3. koraku je priporočena kombinacija nizkega odmerka ICS z dolgodelujočo inhalacijsko (β 2-agonist) fiksno kombinacijo. Zaradi aditivnega učinka kombiniranega zdravljenja bolnikom običajno zadostujejo majhni odmerki ICS; povečanje v odmerku ICS je potreben samo za bolnike, pri katerih je astma pod nadzorom, ni bil dosežen po 3-4 mesecih zdravljenja. Dolgo delujoči β 2-agonist formoterol, za katerega je značilen hiter začetek delovanja, če se uporablja kot monoterapija ali kot del fiksne kombinacije z budezonidom, se je izkazalo za nič manj učinkovito za lajšanje akutne manifestacije BA kot kratkodelujoči β2-agonisti. Vendar monoterapija s formoterolom za lajšanje simptomov ni priporočljiva in to zdravilo je treba vedno uporabljati le v povezavi z ICS. Pri vseh otrocih, zlasti pri otrocih, starih 5 let in mlajših, je bilo kombinirano zdravljenje raziskano v manjšem obsegu kot pri odraslih. Vendar pa je nedavna študija pokazala, da je dodajanje dolgodelujočega β 2-agonista učinkovitejše kot povečanje odmerka ICS. Druga možnost zdravljenja je povečanje odmerkov ICS na srednje odmerke. Za bolnike katere koli starosti, ki prejemajo srednje ali visoke odmerke ICS z uporabo PAI, je priporočljiva uporaba distančnika za izboljšanje dostave zdravila v dihala, zmanjšanje tveganja orofaringealnih stranskih učinkov in sistemske absorpcije zdravila. Druga alternativna možnost zdravljenja v 3. koraku je kombinacija nizkega odmerka ICS z antilevkotrienom. Namesto antilevkotriena se lahko uporabi majhen odmerek teofilina s podaljšanim sproščanjem. Te možnosti zdravljenja niso bile raziskane pri otrocih, starih 5 let in mlajših.

    Izbira zdravil za koraki 4 odvisno od predhodnega predpisovanja v korakih 2 in 3. Vendar pa mora vrstni red dodajanja dodatnih zdravil temeljiti na dokazih o primerjalni učinkovitosti iz kliničnih preskušanj. Bolnike, ki niso dosegli nadzora nad astmo na 3. stopnji, je treba (če je mogoče) napotiti k specialistu za astmo, da izključi alternativne diagnoze in/ali vzroke astme, ki jih je težko zdraviti. Prednostni pristop k zdravljenju v 4. koraku je uporaba kombinacije kortikosteroidov v srednjem ali visokem odmerku z dolgodelujočim inhalacijskim β 2 agonistom. Dolgotrajna uporaba Visoki odmerki ICS so povezani s povečanim tveganjem za neželene učinke.

    Terapija koraki 5 potrebna za bolnike, ki niso dosegli učinka zdravljenja v ozadju uporabe velikih odmerkov glukokortikosteroidov v kombinaciji z dolgodelujočimi β 2-agonisti in drugimi zdravili za vzdrževalno terapijo. Dodatek peroralnih kortikosteroidov drugim vzdrževalnim zdravilom lahko poveča učinek zdravljenja, vendar ga spremljajo hudi neželeni učinki. Bolnika je treba opozoriti na tveganje neželenih učinkov; razmisliti je treba tudi o vseh drugih alternativah zdravljenja astme.

    Sheme za zmanjšanje obsega osnovne terapije za BA

    Če je nadzor BA dosežen v ozadju osnovne terapije s kombinacijo ICS in dolgodelujočih β 2-agonistov in se vzdržuje vsaj 3 mesece, se lahko začne postopno zmanjševanje njenega volumna: zmanjšanje odmerka ICS za ne več kot 50 % v 3 mesecih med nadaljevanjem zdravljenja z dolgodelujočim agonistom β 2. Če se med zdravljenjem z nizkimi odmerki ICS in dolgodelujočim β 2-agonistom 2-krat na dan ohrani popoln nadzor, je treba slednje prekiniti in nadaljevati z zdravljenjem z ICSB. Doseganje nadzora v ozadju uporabe kromonov ne zahteva zmanjšanja njihovega odmerka.

    Druga shema za zmanjšanje obsega osnovne terapije pri bolnikih, ki prejemajo inhalacijske kortikosteroide in dolgodelujoči agonist β 2, in vključuje ukinitev slednjega v prvi fazi ob nadaljevanju monoterapije z inhalacijskimi kortikosteroidi v enakem odmerku, kot ga vsebuje fiksna kombinacija. . Nato postopoma zmanjšajte odmerek ICS za največ 50 % v 3 mesecih, pri tem pa ohranite popoln nadzor nad BA. Monoterapija z dolgodelujočim β2-agonistom brez ICS je nesprejemljiva, saj jo lahko spremlja povečano tveganje smrti pri bolnikih z astmo. Prekinitev vzdrževalnega zdravljenja je možna, če se vzdržuje popoln nadzor astme z uporabo minimalnega odmerka protivnetnega zdravila, odsotnost ponovitve simptomov v enem letu D.

    Pri zmanjševanju obsega protivnetne terapije je treba upoštevati spekter občutljivosti bolnikov na alergene. Na primer, pred sezono cvetenja pri bolnikih z astmo in preobčutljivostjo na cvetni prah je absolutno nemogoče zmanjšati odmerke uporabljenih osnovnih sredstev, nasprotno, povečati je treba količino protivnetne terapije za to obdobje!

    Povečanje obsega osnovne terapije kot odgovor na izgubo nadzora nad astmo

    Obseg terapije je treba povečati v primeru izgube nadzora nad BA (povečanje pogostosti in resnosti simptomov BA, potreba po inhalacijskih β 2-agonistih 1–2 dni, zmanjšanje meritev največjega pretoka ali poslabšanje toleranca vadbe). Obseg terapije z BA se prilagaja skozi vse leto v skladu s spektrom senzibilizacije vzročno pomembnih alergenov. Za lajšanje akutne bronhialne obstrukcije pri bolnikih z BA se uporablja kombinacija bronhodilatatorjev (β2-agonisti, antiholinergiki, metilksantini) in kortikosteroidov. Prednost je treba dati inhalacijskim oblikam dostave, ki dosežejo hiter učinek z minimalnim splošnim vplivom na otrokovo telo.

    Trenutna priporočila za zmanjšanje odmerka različnih izhodiščnih zdravil imajo lahko precej visoko stopnjo dokazov (predvsem B), vendar temeljijo na podatkih iz študij, ki so ocenjevale le klinične kazalnike (simptome, FEV1) in niso ugotavljale učinka zmanjšanega volumna. zdravljenja vnetne aktivnosti in strukturnih sprememb z astmo. Zato priporočila za zmanjšanje obsega terapije zahtevajo nadaljnje raziskave, katerih cilj je vrednotenje procesov, na katerih temelji bolezen, in ne le kliničnih manifestacij.

    USPOSABLJANJE BOLNIKOV

    Izobraževanje je nujno sestavni del celovit program za zdravljenje otrok z astmo in vključuje vzpostavitev partnerskega odnosa med pacientom, njegovo družino in zdravstvenim delavcem.

    Cilji izobraževalnih programov:

    • obveščanje o potrebi po odpravnih ukrepih;
    • usposabljanje v tehniki uporabe drog;
    • informiranje o osnovah farmakoterapije;
    • usposabljanje za spremljanje simptomov bolezni, meritve največjega pretoka (pri otrocih, starejših od 5 let), vodenje dnevnika samokontrole;
    • izdelava individualnega akcijskega načrta v primeru poslabšanja.

    NAPOVED

    Pri otrocih s ponavljajočimi se epizodami piskanja v ozadju SARS, ki v družinski anamnezi nimajo znakov atopije in atopičnih bolezni, simptomi astme običajno izginejo v predšolska starost in se ne razvijejo naprej, čeprav lahko minimalne spremembe pljučne funkcije in bronhialna hiperreaktivnost vztrajajo. Če se piskanje pojavi v zgodnji starosti (pred 2. letom starosti) in ni drugih manifestacij družinske atopije, je verjetnost, da bodo simptomi vztrajali v poznejšem življenju, majhna. Pri otrocih zgodnja starost s pogostimi epizodami piskanja, družinsko anamnezo astme in manifestacijami atopije se tveganje za razvoj astme pri starosti 6 let znatno poveča. Moški spol je dejavnik tveganja za AD v predpubertetnem obdobju, vendar obstaja velika verjetnost, da bo bolezen izginila v odrasli dobi. Ženski spol je dejavnik tveganja za obstojnost astme v odrasli dobi.

    Ljudmila Aleksandrovna Gorjačkina, vodja oddelka za alergologijo SEI DPO "Ruska medicinska akademija podiplomskega izobraževanja" Roszdrava, profesor, dr med. znanosti

    Natalya Ivanovna Ilyina, glavni zdravnik Državnega znanstvenega centra Ruske federacije "Imunološki inštitut" FMBA, profesor, dr. med. znanosti, zasluženi doktor Ruske federacije

    Leila Seymurovna Namazova, direktor Raziskovalnega inštituta za preventivno pediatrijo in rehabilitacijsko zdravljenje Znanstvenega centra za zdravje otrok Ruske akademije medicinskih znanosti, vodja oddelka za alergologijo in klinično imunologijo Zvezne izobraževalne ustanove za pediatrijo Državne izobraževalne ustanove višje Strokovno izobraževanje "Moskovska medicinska akademija po imenu II NJIM. Sechenov« Roszdrava, član Izvršnega odbora Zveze pediatrov Rusije in Evropskega združenja pediatrov, profesor, dr. med. sci., glavni urednik revije "Pediatrična farmakologija"

    Ljudmila Mihajlovna Ogorodova, prorektor za znanstveno delo in podiplomsko izobraževanje, vodja oddelka za fakultetno pediatrijo s tečajem otroških bolezni medicinske fakultete Sibirske državne medicinske akademije Roszdrava, dopisni član Ruske akademije medicinskih znanosti, dr. med. znanosti, profesor

    Irina Valentinovna Sidorenko, glavni alergolog moskovskega zdravstvenega komiteja, izredni profesor, dr. med. znanosti

    Galina Ivanovna Smirnova, profesor Oddelka za pediatrijo Moskovske medicinske akademije po V.I. NJIM. Sechenov» Roszdrav, dr. med. znanosti

    Boris Anatolievič Chernyak, vodja oddelka za alergologijo in pulmologijo Irkutskega državnega inštituta za podiplomsko medicinsko izobraževanje, Roszdrav

    Deliti: