सतही मूत्राशय के कैंसर (साहित्य समीक्षा) के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी की प्रभावशीलता में सुधार करने के तरीके। इंट्रॉन ए के साथ एडजुवेंट इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी की प्रभावशीलता और तुलनात्मक मूल्यांकन का अध्ययन, एमआईटी के साथ एडजुवेंट इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी - एक कैंसर उपचार तकनीक मूत्राशय, जिसमें मूत्राशय की गुहा में सीधे कीमोथेरेपी दवा की शुरूआत शामिल है, न कि अंतःशिरा में, जैसा कि मानक कैंसर कीमोथेरेपी के साथ होता है।

पुरुषों में मूत्राशय का कैंसर सभी ऑन्कोपैथोलॉजी में 5 वां स्थान लेता है, महिलाओं में - 11 वां स्थान।

रूस में अग्रणी क्लीनिक आधुनिक का उपयोग करके प्रभावी इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी उपचार का आयोजन करते हैं चिकित्सा तैयारी. के लिये प्रभावी उपचारक्लीनिक में उच्च स्तर पर आरामदायक स्थितियां बनाई जाती हैं, एक व्यक्तिगत दृष्टिकोण किया जाता है, जिसमें हमारे रोगियों के लिए मनोवैज्ञानिक सहायता भी शामिल है। अनुभवी विशेषज्ञ सक्रिय रूप से सबसे आधुनिक और उन्नत उपचार विधियों को दैनिक अभ्यास में लागू कर रहे हैं, ऑन्कोपैथोलॉजी को धीमा करने और इलाज करने के साथ-साथ जोखिम को कम करने पर ध्यान केंद्रित कर रहे हैं। दुष्प्रभाव.

निदान किए गए मूत्राशय के गठन के साथ, पहला कदम एक TURB (मूत्राशय के ट्यूमर का ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन) करना है। यह ट्यूमर के विकास के प्रकार का निदान करने और आगे की उपचार रणनीति निर्धारित करने के लिए मुख्य ट्यूमर फोकस को हटाने और ऊतक को हिस्टोलॉजिकल परीक्षा के लिए भेजने के लिए किया जाता है। मूत्राशय के कैंसर के उपचार में शल्य चिकित्सा तकनीकों में सुधार के बावजूद, ज्यादातर मामलों में रोग की पुनरावृत्ति से बचना संभव नहीं है। विशेष रूप से, आंकड़े बताते हैं कि 60-70% रोगियों को प्राथमिक के बाद ट्यूमर की पुनरावृत्ति का अनुभव होता है शल्य चिकित्सा.

इस प्रकार, मूत्राशय के कैंसर के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी उपचार की प्रभावशीलता को बढ़ाती है और ट्यूमर की पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करती है।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी का प्रशासन

दवाओं को सीधे मूत्राशय की गुहा में इंजेक्ट किया जाता है, जिससे घातक कोशिकाओं के साथ संपर्क होता है, जिससे उनकी मृत्यु हो जाती है।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी से पहले मूत्राशय में कीमोथेरेपी की उच्च सांद्रता सुनिश्चित करने के लिए, रोगियों की सिफारिश की जाती है:

• तरल पदार्थ का सेवन सीमित करें;


• मूत्रवर्धक और पेय लेने से इनकार करें।

प्रक्रिया में शामिल हैं:

• मूत्राशय में मूत्रमार्ग कैथेटर का सम्मिलन;


• मूत्रमार्ग कैथेटर के माध्यम से कीमोथेरेपी दवा की शुरूआत, कैथेटर को हटाने के बाद;


• रोगी को सलाह दी जाती है कि वह अनुशंसित समय तक पेशाब न करे;


• कीमोथेरेपी दवा का उत्सर्जन स्वाभाविक रूप से स्व-पेशाब के साथ होता है।

मूत्राशय के कैंसर के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी इंट्रावेनस कीमोथेरेपी से भिन्न होती है:

• कीमोथेरेपी दवा व्यावहारिक रूप से रक्त में अवशोषित नहीं होती है;


• इस संबंध में, चल रही कीमोथेरेपी (बालों का झड़ना, मतली, उल्टी) से कोई दुष्प्रभाव नहीं हैं।

मूत्राशय के कैंसर के लिए अंतःशिरा कीमोथेरेपी

सिस्टेक्टोमी (मूत्राशय को पूरी तरह से हटाना) की मात्रा में कट्टरपंथी शल्य चिकित्सा उपचार के बाद भी, रोग की पुनरावृत्ति का खतरा होता है। कुछ मामलों में, शल्य चिकित्सा उपचार की प्रभावशीलता बढ़ाने और रोग की पुनरावृत्ति और प्रगति के जोखिम को कम करने के लिए, आधुनिक ऑन्कोरोलॉजी शल्य चिकित्सा उपचार से पहले और बाद में अंतःशिरा कीमोथेरेपी का उपयोग करती है।

मूत्राशय कैंसर के लिए कीमोथेरेपी के लाभ

रूस में अग्रणी क्लीनिक, रूसी डॉक्टर के साथी, मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी प्रदान करते हैं और इसके कई फायदे हैं:

• कीमोथेरेपी की विश्वसनीयता और सुरक्षा (कीमोथेराप्यूटिक दवा का उपयोग करने से पहले, इसके सत्यापन के लिए एक अनिवार्य प्रक्रिया एक विशेष प्रोटोकॉल के अनुसार की जाती है);


• नई पीढ़ी की कीमोथेरेपी दवाओं का उपयोग (सबसे आधुनिक कीमोथेरेपी दवाओं और उपचार के नियमों का उपयोग करके नवीन तकनीकों का उपयोग जो सर्वोत्तम परिणाम प्रदर्शित करते हैं);


• "लक्षित चिकित्सा" (ट्यूमर फोकस पर सीधे कीमोथेरेपी दवा का प्रभाव प्रदान करता है);


• "कवर ड्रग्स" का उपयोग (हमारे रोगियों को सहवर्ती चिकित्सा निर्धारित की जाती है जो मुख्य कीमोथेरेपी के दुष्प्रभावों को कम करती है)।

मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी का उपयोग अक्सर सर्जिकल उपचार के संयोजन में किया जाता है। यह इस तथ्य के कारण है कि 80% मामलों में इस अंग के घातक ट्यूमर पाए जाते हैं प्रारंभिक चरण, इसलिए उनका कट्टरपंथी निष्कासन संभव है। कीमोथेरेपी के उपयोग से उपचार के परिणामों में सुधार होता है और उत्तरजीविता बढ़ती है।

मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी की विशेषताएं

मूत्राशय के ट्यूमर के लिए कीमोथेरेपी सर्जरी के बाद पुनरावृत्ति दर को कम करती है और रोग की प्रगति को रोक देती है।

विशेष केंद्रों में, ज्यादातर मामलों में, वरीयता दी जाती है संयुक्त उपचारब्लैडर कैंसर। यह सर्जरी (आमतौर पर एक ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन, या टीयूआर), कीमोथेरेपी और विकिरण चिकित्सा को जोड़ती है। उपचार की प्रभावशीलता कई कारकों पर निर्भर करती है, जिसमें प्रारंभिक निदान, रोग का चरण, रोगी की सामान्य स्थिति, पर्याप्त उपचार आहार और समय पर पुनरावृत्ति का पता लगाने के लिए निरंतर निगरानी शामिल है।

कीमोथेरेपी के प्रकार

मूत्राशय के कैंसर के इलाज के लिए निम्न प्रकार की कीमोथेरेपी का उपयोग किया जाता है:

1. इंट्रावेसिकल।शरीर के अन्य भागों में घातक फॉसी की घटना को रोकने के लिए टीयूआर के बाद सतही ट्यूमर के लिए इसका उपयोग किया जाता है। इस उपचार पद्धति का उपयोग तब किया जाता है जब एक कार्सिनोमा का पता लगाया जाता है। सबसे आम और प्रभावी तकनीक बीसीजी वैक्सीन का इंट्रावेसिकल प्रशासन है। इसका उपयोग एक कोर्स में किया जाता है। पहली खुराक सर्जरी के तुरंत बाद दी जाती है, अगले 6 सत्र साप्ताहिक अंतराल पर किए जाते हैं, और फिर रखरखाव चिकित्सा 1-3 साल के लिए निर्धारित की जाती है। पाठ्यक्रम काफी हद तक रिलेप्स के जोखिम को कम कर सकता है और जीवन की गुणवत्ता में सुधार कर सकता है।
2. सहायक थेरेपी।यह ट्यूमर के कट्टरपंथी हटाने के बाद अंतःक्रियात्मक रूप से किया जाता है। ऐसा करने के लिए, 3-4 दवाओं के संयोजन का चयन किया जाता है, जिन्हें प्रारंभिक पश्चात की अवधि में प्रशासित किया जाता है, फिर सप्ताह में 6-8 बार, और फिर 3 साल तक रखरखाव उपचार के रूप में। डॉक्सोरूबिसिन, माइटोमाइसिन सी, एपिरूबिसिन, सिस्प्लैटिन, मेथोट्रेक्सेट का उपयोग किया जाता है।

दवा चुनने का मुख्य मानदंड दूसरों की तुलना में दक्षता और कम विषाक्तता है। यह माना जाता है कि माइटोमाइसिन, जो कि एंटीट्यूमर एंटीबायोटिक दवाओं के समूह से संबंधित है और सीधे घातक कोशिका विभाजन की प्रक्रिया को प्रभावित करता है, रिलेप्स को रोकने में सर्वोत्तम परिणाम देता है। सिस्प्लैटिन का उपयोग आमतौर पर ट्यूमर मेटास्टेसिस को रोकने के लिए किया जाता है, विशेष रूप से कट्टरपंथी सिस्टेक्टोमी के बाद।

• नवजागुंत चिकित्सा।यह ट्यूमर की मात्रा को कम करने के लिए ऑपरेशन से पहले निर्धारित किया जाता है (इसके आक्रामक रूप जो मांसपेशियों की परत में बढ़ते हैं) और इसे एक ऑपरेशनल अवस्था में स्थानांतरित करते हैं। यह सर्जिकल हस्तक्षेप और रोगियों के अस्तित्व के पूर्वानुमान में सुधार करता है। ऐसी चिकित्सा के लिए, कीमोथेरेपी दवाओं के विभिन्न संयोजनों का उपयोग किया जाता है।
  • एमवीएसी (मेथोट्रेक्सेट, विनब्लास्टाइन, डॉक्सोरूबिसिन, कार्बोप्लाटिन), सीएमवी (सिस्प्लैटिन, मेथोट्रेक्सेट, विनब्लास्टाइन), जीसी (जेमिसिटाबाइन, सिस्प्लैटिन) जैसे नियोएडजुवेंट कीमोथेरेपी के लिए मानक नियम बनाए गए हैं। दुर्भाग्य से, वे काफी जहरीले होते हैं, इसलिए नई, कम जहरीली दवाओं को खोजने के लिए लगातार काम किया जा रहा है जो कम संतोषजनक परिणाम नहीं देंगे। हालांकि, इस तरह के उपचार का उपयोग फिर से शुरू होता है शल्य चिकित्सा संबंधी व्यवधानअक्सर अंग-संरक्षण ऑपरेशन चुनने की अनुमति देता है, जो रोगियों के जीवन की गुणवत्ता को और प्रभावित करता है।
  • कई अध्ययनों ने नियोएडजुवेंट थेरेपी का उपयोग करने के लाभों को साबित किया है: रोगियों की जीवित रहने की दर लगभग 2 गुना बढ़ गई है, रिलेप्स की संख्या में कमी आई है।
• प्रशामक देखभाल।यह निष्क्रिय, विशेष रूप से स्थानीय रूप से उन्नत मूत्राशय के कैंसर के लिए निर्धारित है। विभिन्न संयोजनों में सिस्प्लैटिन, मेथोट्रेक्सेट, डोसोरूबिसिन, विनब्लास्टाइन और जेमिसिटाबाइन का उपयोग किया जाता है। कई क्लिनिकल परीक्षणने पुष्टि की कि इस स्थिति में प्रभावकारिता बनाए रखते हुए जेमिसिटाबाइन + सिस्प्लैटिन रेजिमेन कम विषैला होता है। इस तरह की थेरेपी ट्यूमर के आकार और शरीर पर इसके विषाक्त प्रभाव को कम करती है, जिससे रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार होता है।

पुरुषों और महिलाओं में कीमोथेरेपी करते समय, उपचार के लिए ट्यूमर की प्रतिक्रिया को ध्यान में रखा जाता है, जिसके बाद चयनित आहार को जारी रखने या इसे अधिक प्रभावी में बदलने का निर्णय लिया जाता है। निम्नलिखित उत्तर संभव हैं:

1. पूर्ण उत्तर 4 सप्ताह के भीतर ट्यूमर के गठन का गायब होना है।
2. आंशिक प्रतिक्रिया - 4 सप्ताह के भीतर ट्यूमर के कुल आकार में 50% या उससे अधिक की कमी।
3. स्थिरीकरण - रोग की कोई प्रगति नहीं है, लेकिन पूर्ण या आंशिक प्रतिक्रिया के रूप में आकार में उल्लेखनीय कमी नहीं आई है।
4. प्रगति - एक मौजूदा ट्यूमर में वृद्धि, एक नए फोकस की उपस्थिति या सीधे रोग से संबंधित जटिलताएं।

कीमोथेरेपी के परिणामों के विश्लेषण से पता चला कि प्रभावशीलता काफी हद तक रोग के चरण पर निर्भर करती है: ट्यूमर का प्रसार जितना अधिक होगा, प्रभाव उतना ही कम होगा। पाठ्यक्रमों की संख्या को भी प्रभावित करता है। प्रत्येक दोहराया पाठ्यक्रम के साथ, पूर्ण और आंशिक उत्तरों की संख्या बढ़ जाती है। यदि दो पाठ्यक्रमों के भीतर उपचार की कोई प्रतिक्रिया नहीं होती है, तो आमतौर पर कीमोथेरेपी रोक दी जाती है।

ऑन्कोलॉजी सेंटर "एसएम-क्लिनिक" में कीमोथेरेपी की विशेषताएं और लाभ

हमारे ऑन्कोलॉजिस्ट-यूरोलॉजिस्ट उन्नत विदेशी अनुभव, उपचार के अंतर्राष्ट्रीय मानकों का अध्ययन करते हैं और उन्हें अपनाते हैं। उपस्थित चिकित्सक द्वारा प्रत्येक रोगी के लिए योजना और खुराक का चयन किया जाता है। निदान, सामान्य स्थिति, सहवर्ती रोगों की उपस्थिति, दवा की प्रभावशीलता, उपचार के लिए ट्यूमर की प्रतिक्रिया और व्यक्तिगत सहिष्णुता, साथ ही संबंधित विशेषज्ञों की सिफारिशों को ध्यान में रखा जाता है। न्यूनतम विषाक्तता के साथ पहले से ही सिद्ध घरेलू और विदेशी दवाओं का उपयोग किया जाता है।

उपचार योजना में अनिवार्य रूप से रखरखाव और विषहरण चिकित्सा शामिल है। भविष्य में, कीमोथेरेपी के दौरान प्रभावित अंगों और प्रणालियों को बहाल करने के उद्देश्य से पुनर्वास उपाय किए जाते हैं। यह हेमटोपोइएटिक प्रणाली के लिए विशेष रूप से सच है, जठरांत्र पथऔर गुर्दे, क्योंकि अधिकांश दुष्प्रभाव उनके साथ जुड़े हुए हैं।

पुरुषों और महिलाओं में मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी ऑन्कोलॉजिकल सेंटर "एसएम-क्लिनिक" में पूरी तरह से जांच, विश्लेषण और वाद्य अध्ययन, निदान और स्पष्टीकरण के परिणामों के अध्ययन के बाद की जाती है। केंद्र और अन्य चिकित्सा संस्थानों की दिशा में स्वतंत्र रूप से आवेदन करना दोनों संभव है।

उपचार एक आउट पेशेंट के आधार पर, एक दिन के अस्पताल में, और, यदि आवश्यक हो, ऑन्कोरोलॉजी विभाग के अस्पताल में चौबीसों घंटे पर्यवेक्षण के साथ किया जाता है। उसी समय, उपचार के नियम और रोगी की इच्छाओं को ध्यान में रखते हुए, यात्राओं का एक सुविधाजनक कार्यक्रम तैयार किया जाता है।

यह नियमित परामर्श और अनुवर्ती परीक्षाओं के साथ रोगी के आगे के प्रबंधन की भी पेशकश करता है।

कीमोथेरेपी के लिए मतभेद

मूत्राशय के ट्यूमर के लिए कीमोथेरेपी के लिए कई मतभेद हैं। इसमे शामिल है:

• उपचार प्रोटोकॉल में शामिल दवाओं में से एक के लिए अतिसंवेदनशीलता।
• जिगर और गुर्दे के कामकाज में गंभीर गड़बड़ी, जिसका मूल्यांकन प्रारंभिक परीक्षणों के परिणामों के अनुसार किया जाता है।
• गंभीर पुरानी बीमारियां।
• गर्भावस्था।

इस मामले में, एक और उपचार का चयन किया जाता है, या जब तक स्थिति में सुधार नहीं होता (यदि संभव हो) कीमोथेरेपी में देरी हो जाती है।

मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी निर्धारित की जा सकती है। इसका उपयोग विभिन्न स्थितियों में किया जाता है:

• ट्यूमर के ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन (टीयूआर) के ऑपरेशन से पहले या बाद में।
• सर्जरी के विकल्प के रूप में रेडियोथेरेपी के संयोजन में।
• यदि मूत्राशय के कैंसर में मेटास्टेस पहले ही बन चुके हों।

कीमोथेरेपी प्रशासित प्रारंभिक अवस्था मेंब्लैडर कैंसर , सर्जिकल हस्तक्षेप के प्रभाव को ठीक करता है और ट्यूमर के उच्छेदन के लिए ऑपरेशन के अतिरिक्त के रूप में कार्य करता है।

कीमोथेरेपी दी गई मूत्राशय के टीयूआर के बाद, कहा जाता है सहायक(वैकल्पिक)। यह घातक कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए डिज़ाइन किया गया है जो ऑपरेशन के बाद भी रह सकती हैं। इस मामले में, कीमोथेरेपी दवाओं को कैथेटर के माध्यम से सीधे मूत्राशय में इंजेक्ट किया जाता है और 2-3 घंटे के लिए वहीं छोड़ दिया जाता है। यह प्रक्रिया, एक नियम के रूप में, एक सप्ताह के अंतराल के साथ कई बार दोहराई जाती है। इस तरह की कीमोथेरेपी पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करती है और मूत्राशय के कैंसर में जीवित रहने के पूर्वानुमान को अनुकूल रूप से प्रभावित करती है।

मूत्राशय के कैंसर के लिए कीमोथेरेपी है सर्जरी से पहले- उसे बुलाया गया है neoadjuvantचिकित्सा। यह ट्यूमर को कम करने और ऑपरेशन को सरल बनाने के लिए डिज़ाइन किया गया है, या सिद्धांत रूप में इसे संभव बनाता है।

यदि कैंसर के लिए मूत्राशय को पूरी तरह से हटा दिया जाए देर से चरणएक कारण या किसी अन्य के लिए असंभव है (रोगी की उम्र, सहवर्ती रोगों की उपस्थिति, रोगी की सर्जरी से इनकार, आदि), फिर विकिरण चिकित्सा और कीमोथेरेपी का एक संयोजन एक विकल्प के रूप में काम कर सकता है। कभी-कभी केवल असाइन किया जाता है विकिरण उपचार.

लेकिन अध्ययनों से पता चला है कि मूत्राशय के कैंसर के लिए रोग का निदान (अर्थात, उपचार के बाद रोगी कितने समय तक जीवित रहते हैं) उन रोगियों में बेहतर होता है, जिन्होंने एक ट्यूमर के लिए कीमोथेरेपी के संयोजन में विकिरण चिकित्सा प्राप्त की है, जो मांसपेशियों की परत में विकसित हो गया है, लेकिन अभी तक मेटास्टेसाइज़ नहीं हुआ है .

मूत्राशय के कैंसर में मेटास्टेस

मूत्राशय के कैंसर के बाद के चरणों में, जब ट्यूमर ने मेटास्टेस का गठन किया है, प्रणालीगत कीमोथेरेपी निर्धारित की जाती है। अक्सर रोगी के जीवन को लम्बा करने और उसके जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने का यही एकमात्र तरीका है।

घातक कोशिकाओं पर कीमोथेरेपी दवाओं के प्रभाव को बढ़ाने के लिए, मूत्राशय के कैंसर से मेटास्टेस के साथ, विभिन्न दवाओं के संयोजन का उपयोग किया जाता है। मोनोकेमोथेरेपी (एक कीमोथेरेपी दवा का उपयोग) की तुलना में, कई दवाओं का उपयोग मूत्राशय के कैंसर के उपचार की प्रतिक्रिया को 70% तक बढ़ा देता है,और 30% तक रोगी छूट की उम्मीद कर सकते हैं।

जर्मनी में मूत्राशय के कैंसर से होने वाले मेटास्टेस के लिए, एमवीएसी / एमवीईसी योजना का मुख्य रूप से उपयोग किया जाता है:

• methotrexate
• + विनब्लास्टाइन
• +एड्रियामाइसिन (या एपिरुबिसिन)
• + सिस्प्लैटिन।

यौगिकों के एक नए वर्ग, टैक्सेन का भी उपयोग किया जाता है।

मूत्राशय कैंसर उत्तरजीविता - भविष्यवाणियां

बेशक, इस तरह के निदान वाले सभी रोगी इस सवाल से चिंतित हैं कि वे कितने समय तक मूत्राशय के कैंसर के साथ रहते हैं? इसका उत्तर उस चरण पर निर्भर करता है जिस पर कैंसर का पता चला है, चयनित चिकित्सा की शुद्धता और अन्य कारकों पर।

• यदि मूत्राशय का कैंसर पाया जाता है प्रारंभिक अवस्था में, तो इलाज की संभावना काफी अधिक है। अध्ययनों के अनुसार, मरीज इलाज के बाद 10 साल या उससे अधिक समय तक जीवित रहते हैं।

• पर देर से चरणमूत्राशय के कैंसर के बारे में, इस सवाल का जवाब कि रोगी कितने समय तक जीवित रहेगा, यह काफी हद तक इस्तेमाल किए गए उपचारों के लिए शरीर की प्रतिक्रिया पर निर्भर करता है, विशेष रूप से, कीमोथेरेपी दवाओं की प्रतिक्रिया पर। उचित उपचार के साथ, रोगी 2 साल या उससे अधिक समय तक बने मेटास्टेस के साथ भी जीवित रह सकते हैं।

सामान्य तौर पर, बाद के चरणों में, मूत्राशय के कैंसर में जीवन प्रत्याशा का पूर्वानुमान अन्य कैंसर के बाद के चरणों की तुलना में अधिक अनुकूल होता है।

अध्ययन योजना

परिचय।

एक विशेष समस्या मूत्राशय के सतही ट्यूमर का उपचार है, अर्थात्, आक्रमण के साथ ट्यूमर श्लेष्म परत (टा, टी है, टी 1 एन0 एम 0) से अधिक गहरा नहीं है। पर पिछले साल काब्लैडर का ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन (टीयूआर) सतही ब्लैडर कैंसर के इलाज का मुख्य तरीका बन गया है, जो व्यावहारिक रूप से सर्जिकल उपचार के अन्य अंग-संरक्षण विधियों की जगह ले रहा है। हालांकि, टीयूआर के बाद पुनरावृत्ति दर अत्यधिक उच्च (50-90%) है। रिलैप्स की घटना मूत्राशय के म्यूकोसा में नियोप्लास्टिक परिवर्तनों की विसरित प्रकृति, ट्यूमर के कीटाणुओं की बहुलता, पैपिलरी ट्यूमर से जुड़े सीटू में कार्सिनोमा के अवांछनीय फॉसी की उपस्थिति और सर्जरी के दौरान ट्यूमर कोशिकाओं के आरोपण की संभावना से जुड़ी होती है। इसके अलावा, सीटू में कैंसर साइटों की उपस्थिति में, बहुकेंद्रीय ट्यूमर के विकास के साथ कट्टरपंथी टीयूआर कभी-कभी संभव नहीं होता है। ये सभी कारक हमें उपचार के अतिरिक्त तरीकों और इंट्रावेसिकल थेरेपी के विभिन्न विकल्पों के उपयोग के माध्यम से मूत्राशय के कैंसर की पुनरावृत्ति को रोकने के तरीकों की तलाश करने के लिए मजबूर करते हैं।

कैंसर रोधी दवाओं का इंट्रावेसिकल उपयोग दवाईउपचारात्मक हो सकता है जब टीयूआर और (या) कार्सिनोमा के फॉसी के बाद अवशिष्ट ट्यूमर के प्रतिगमन को प्राप्त करने के लिए टपकाया जाता है, और उन मामलों में रोगनिरोधी होता है जहां दृश्य ट्यूमर और नकारात्मक मूत्र कोशिका विज्ञान की अनुपस्थिति में टीयूआर के बाद दवाएं दी जाती हैं। एंटीट्यूमर एजेंट की प्रकृति के अनुसार, इंट्रावेसिकल थेरेपी को 2 समूहों में विभाजित किया जाता है: कीमोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी। इंट्रावेसिकल उपचार या प्रोफिलैक्सिस के लिए एक आदर्श दवा में 2 मुख्य गुण होने चाहिए: संक्रमणकालीन सेल ब्लैडर कैंसर के खिलाफ उच्च एंटीट्यूमर प्रभावकारिता और न्यूनतम स्थानीय और प्रणालीगत विषाक्त दुष्प्रभाव, दोनों तीव्र और जीर्ण।

अब तक, सतही मूत्राशय के कैंसर के लिए इंट्रावेसिकल थेरेपी का सबसे आम तरीका साइटोस्टैटिक थेरेपी है। 1961 से इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी का उपयोग किया गया है, कई अलग-अलग दवाओं का उपयोग टपकाने वाले एजेंटों के रूप में किया गया है, लेकिन उनमें से केवल 3 ही प्रभावी पाए गए हैं: माइटोमाइसिन, डॉक्सोरूबिसिन, थियोफॉस्फामाइड। मिटोमाइसिन सी ने नैदानिक ​​​​अभ्यास में सबसे बड़ा उपयोग पाया है। परंपरागत रूप से, दवा को 6-8 सप्ताह के लिए 30-40 मिलीग्राम की खुराक पर साप्ताहिक रूप से प्रशासित किया जाता है, कभी-कभी मुख्य पाठ्यक्रम को 6-12 महीनों के लिए मासिक टपकाना के साथ पूरक किया जाता है। अधिकांश के अनुसार नैदानिक ​​अनुसंधानमाइटोमाइसिन सी के साथ एडजुवेंट इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी नियंत्रण समूह की तुलना में रिलेप्स की संख्या को काफी कम कर देता है। विभिन्न लेखकों के अनुसार, माइटोमाइसिन सी के साथ रोगनिरोधी कीमोथेरेपी का लाभ 7–33% (ट्यूर के बाद रिलेप्स की आवृत्ति के अनुसार) है। लैम 5 यादृच्छिक परीक्षणों का विश्लेषण प्रदान करता है, जिसमें सतही मूत्राशय कैंसर वाले 859 रोगी शामिल हैं। माइटोमाइसिन टपकाने वाले रोगियों के समूह में औसत पुनरावृत्ति दर 37% थी, जबकि केवल TURB से गुजरने वाले रोगियों के समूह में, 52% मामलों में रिलैप्स का निदान किया गया था (माइटोमाइसिन सी का लाभ औसतन 15% था)। इसी समय, अधिकांश अध्ययनों से पता चला है कि माइटोमाइसिन सी के साथ इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी से ट्यूमर प्रक्रिया की प्रगति की दर में कमी नहीं होती है। इस संबंध में, कई लेखक प्रारंभिक पश्चात की अवधि में एकल इंजेक्शन आहार का उपयोग करने का सुझाव देते हैं और एक अच्छे या मध्यवर्ती रोग (सोल्सोना ई।, 1999) वाले रोगियों में पारंपरिक लंबे समय तक अंतर्गर्भाशयी कीमोथेरेपी की तुलना में इस तकनीक की समान प्रभावशीलता की रिपोर्ट करते हैं।

1970 के दशक से, सतही मूत्राशय के कैंसर के इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी और इम्यूनोप्रोफिलैक्सिस की संभावना का अध्ययन किया गया है। प्रायोगिक और नैदानिक ​​अध्ययनों के डेटा से पता चलता है कि प्रतिरक्षात्मक रूप से सक्रिय दवाएं इस विकृति वाले रोगियों के उपचार में महत्वपूर्ण भूमिका निभा सकती हैं, जिसका ट्यूमर कोशिकाओं और कोशिकाओं दोनों पर प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष प्रभाव पड़ता है। विभिन्न चरणोंट्यूमर परिवर्तन, जो रोगनिरोधी इंट्रावेसिकल थेरेपी में बहुत महत्व रखता है।

गैर-विशिष्ट इम्युनोमोड्यूलेटर में से, सबसे अधिक अध्ययन की जाने वाली दवा बीसीजी वैक्सीन है, जिसका पहली बार 1976 में मोरालेस द्वारा नैदानिक ​​अभ्यास में उपयोग किया गया था। इंट्रावेसिकल बीसीजी थेरेपी है प्रभावी तरीकासतही आरएमपी की पुनरावृत्ति का उपचार और रोकथाम। लेकिन बीसीजी वैक्सीन, जब अंतःस्रावी रूप से उपयोग किया जाता है, में काफी स्पष्ट स्थानीय और प्रणालीगत विषाक्तता होती है, जो अक्सर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं और जटिलताओं (सिस्टिटिस, ग्रेन्युलोमा, बुखार) के विकास की ओर ले जाती है। एक जीवित टीका होने के कारण, बीसीजी रोगी और चिकित्सा कर्मियों को तपेदिक के संक्रमण का कारण बन सकता है, बीसीजी के इंट्रावेसिकल टपकाने के बाद होने वाली मौतों के मामलों का वर्णन किया गया है। बीसीजी वैक्सीन का इंट्रावेसिकल प्रशासन हेमट्यूरिया, सिस्टिटिस में contraindicated है जो पिछले टपकाने के बाद भी बना रहता है, मूत्राशय की क्षमता में कमी और तपेदिक का इतिहास है। बीसीजी थेरेपी की ये कमियां इंट्रावेसिकल उपचार और सतही मूत्राशय के कैंसर की पुनरावृत्ति की रोकथाम के लिए सुरक्षित दवाओं की तलाश करना आवश्यक बनाती हैं।

वर्तमान में, मूत्राशय के घातक ट्यूमर, जैसे इंटरफेरॉन-अल्फा, इंटरफेरॉन-बीटा, इंटरफेरॉन-गामा, इंटरल्यूकिन -2, इंटरल्यूकिन -1, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर, कीहोल के इम्यूनोथेरेपी के लिए कई पुनः संयोजक और देशी प्रतिरक्षात्मक रूप से सक्रिय दवाओं का उपयोग किया जाता है। मोलस्क हेमोसायनिन ”, ब्रोपाइरीमाइन, स्ट्रेप्टोकोकल अर्क ओके -432, आदि। अधिकांश एक विस्तृत श्रृंखलाइम्यूनोथेरेप्यूटिक एप्लिकेशन इंटरफेरॉन-ए 2 बी (आईएफएन-ए 2 बी) की विशेषता है। IFN-a2b ल्यूकोसाइट्स और मैक्रोफेज द्वारा निर्मित एक ग्लाइकोप्रोटीन है। IFN-a2b का एंटीट्यूमर प्रभाव इसके एंटीप्रोलिफेरेटिव, एंटीवायरल प्रभाव, एनके-कोशिकाओं (प्राकृतिक हत्यारों), टी- और बी-लिम्फोसाइट्स, फागोसाइटोसिस को उत्तेजित करने की क्षमता के कारण होता है।

मूत्राशय के कैंसर के उपचार के लिए IFN-a2b का उपयोग करने की संभावना और समीचीनता को कई में दिखाया गया है प्रायोगिक अध्ययनसेल संस्कृतियों और जानवरों में। सतही मूत्राशय के कैंसर की पुनरावृत्ति की रोकथाम के लिए एक एजेंट के रूप में IFN-a2b का उपयोग करते हुए अधिकांश नैदानिक ​​अध्ययन इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी के लिए समर्पित हैं। IFN-a2b की रोगनिरोधी प्रभावकारिता का अध्ययन करने के लिए, अधिकांश लेखकों ने 12 सप्ताह के लिए साप्ताहिक टपकाना के एक नियम का उपयोग किया और उसके बाद 1 वर्ष के लिए मासिक टपकाना।

पोर्टिलो एट अल द्वारा एक यादृच्छिक अध्ययन में। 30 रोगियों के समूह में TUR के प्रदर्शन के बाद IFN-a2b की इंट्रावेसिकल इम्युनोप्रोफिलैक्सिस, रोगियों की समान संख्या को नियंत्रण समूह में शामिल किया गया था। दवा की खुराक 60 मिलियन आईयू थी। सभी रोगियों में भविष्य कहनेवाला प्रतिकूल ट्यूमर था: T1G2-3 और आवर्तक T1G1। IFN समूह में 23.3% मामलों में और नियंत्रण समूह के 36.6% रोगियों में रिलैप्स विकसित हुए। उसी समय, आवर्तक ट्यूमर के बीच, नियंत्रण समूह में 35.7% मामलों में प्रगति (दीवार की मांसपेशियों की परत में आक्रामक वृद्धि) देखी गई और केवल 8.3% मामलों में IFN के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में। रिलैप्स-फ्री अवधि इम्यूनोथेरेपी समूह में 11.5 महीने और टीयूआर समूह में 6.7 महीने थी। उपचार के दौरान, कोई स्थानीय और सामान्य दुष्प्रभाव नहीं देखा गया। लेखकों का निष्कर्ष है कि IFN-a2b का इंट्रावेसिकल उपयोग सतही मूत्राशय के ट्यूमर की पुनरावृत्ति और प्रगति और उपचार की सुरक्षा को रोकने में प्रभावी है। स्पैनिश लेखकों द्वारा किए गए एक अन्य अध्ययन में, जिसमें 26 रोगी शामिल हैं और एक समान आहार में किए गए, दवा की खुराक 50 मिलियन आईयू थी। 38% मामलों में रिलैप्स देखे गए, प्रगति - 3.8% में, रिलैप्स-मुक्त अवधि की अवधि 25.7 महीने थी। Hoeltl ने IFN-a2b के निवारक प्रभाव की तुलना 100 मिलियन IU और 10 मिलियन IU की खुराक पर की। Ta/T1G1/G2 ट्यूमर वाले 44 रोगियों में, दोनों खुराक के नियमों में प्रभावकारिता समान थी, पुनरावृत्ति की औसत अवधि क्रमशः 22.36 और 22.23 महीने थी। IFN-a2b की कम खुराक का उपयोग करके इंट्रावेसिकल इम्युनोप्रोफिलैक्सिस के साथ एक अच्छा परिणाम प्राप्त करने की संभावना को अन्य कार्यों में भी दिखाया गया है।
5 दिनों के लिए IFN के लंबे समय तक टपकाने के 2 पाठ्यक्रमों का संचालन करते समय, रिलेप्स की घटनाओं में कमी और रिलैप्स-मुक्त अवधि की अवधि में वृद्धि पर भी ध्यान दिया जाना चाहिए।

हाल के वर्षों में, इंट्रावेसिकल थेरेपी की एक नई दिशा पर कई अध्ययन प्रकाशित किए गए हैं: साइटोस्टैटिक्स और बीसीजी वैक्सीन के साथ IFN-a2b का संयोजन। इंट्रावेस रूप से प्रशासित होने पर इसकी कम विषाक्तता के कारण, आईएफएन को अन्य एंटीकैंसर दवाओं के साथ सफलतापूर्वक जोड़ा जा सकता है, जिससे उनकी खुराक को कम करना संभव हो जाता है और तदनुसार, विपरित प्रतिक्रियाएंऔर उपचार की प्रभावशीलता में सुधार।

एंगेलमैन एट अल द्वारा एक अध्ययन में, 66 रोगियों सहित, माइटोमाइसिन सी (20 मिलीग्राम) और आईएफएन ए -2 बी (10 मिलियन आईयू) के साथ मोनोथेरेपी की प्रभावशीलता के साथ-साथ इन दो दवाओं के साथ संयोजन चिकित्सा का अध्ययन किया गया था। माइटोमाइसिन सी के साथ इलाज किए गए रोगियों के समूह में, 23% मामलों में रिलैप्स का निदान किया गया था, आईएफएन-ए 2 बी के साथ इलाज किए गए समूह में - 18% में, संयोजन चिकित्सा के साथ कोई रिलैप्स नोट नहीं किया गया था (मतलब अनुवर्ती अवधि - 6.2 महीने)। रोगनिरोधी उपयोग में IFN-a2b और माइटोमाइसिन सी की समान प्रभावशीलता को एक अन्य कार्य में भी दिखाया गया था। फ़िनिश लेखकों द्वारा एक यादृच्छिक अध्ययन में, 50 मिलीग्राम एपिरूबिसिन और आईएफएन-ए 2 बी के 10 मिलियन आईयू का संयोजन इन दवाओं (81 रोगियों, अनुवर्ती अवधि - 20 महीने) के साथ मोनोथेरेपी की तुलना में काफी अधिक प्रभावी था।

अध्ययन का उद्देश्य।

उद्देश्य ये पढाईसतही मूत्राशय कैंसर के लिए चार अलग-अलग उपचारों की प्रभावकारिता और तुलनात्मक मूल्यांकन का अध्ययन करना है: मूत्राशय के टीयूआर के बाद यूइंट्रॉन ए के साथ सहायक इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी, मूत्राशय के टीयूआर के बाद मिटोमाइसिन के साथ सहायक इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी, मूत्राशय के टीयूआर के बाद सहायक इंट्रावेसिकल माइटोमाइसिन और इंट्रॉन ए के साथ कीमोइम्यूनोथेरेपी, बाद के गतिशील अवलोकन के साथ टीयूआर मूत्राशय।

इस लक्ष्य को प्राप्त करने के लिए, निम्नलिखित कार्य निर्धारित किए गए थे:
प्रत्येक अध्ययन समूह में पुनरावृत्ति की आवृत्ति निर्धारित करें।
प्रत्येक अध्ययन समूह में ट्यूमर प्रक्रिया (मांसपेशियों की परत के आक्रमण का विकास) की प्रगति की आवृत्ति निर्धारित करें।
प्रत्येक अध्ययन समूह में पुनरावर्तन-मुक्त अवधि की अवधि निर्धारित करें।
प्रत्येक अध्ययन समूह में विषाक्तता और दुष्प्रभावों की प्रकृति और सीमा का आकलन करें।

शामिल करने के मापदंड।
मूत्राशय के हिस्टोलॉजिकली सत्यापित संक्रमणकालीन सेल कार्सिनोमा।
रोग का चरण जो रोगी को अध्ययन में शामिल करने की अनुमति देता है: चरण 0 (टा, टिस एनएक्सएम0) और चरण 1 (टी1एनएक्सएम0)।
पूर्व और सहवर्ती विशेष उपचार (कीमोथेरेपी, इम्यूनोथेरेपी, या विकिरण चिकित्सा) का अभाव।
आयु - 17 - 75 वर्ष।
WHO का दर्जा 2 से कम है।

बहिष्करण की शर्त:
पूर्व और सहवर्ती विशेष उपचार (कीमोथेरेपी, इम्यूनोथेरेपी, या विकिरण चिकित्सा)। आयु 17 वर्ष से कम या 75 वर्ष से अधिक है।
सक्रिय रोगी संक्रामक प्रक्रियाया विघटन के चरण में गंभीर अंतःक्रियात्मक रोग।
रोगी जो अनुवर्ती परीक्षाओं के लिए प्रोटोकॉल में भाग लेने वाले स्वास्थ्य सुविधा का दौरा करने में असमर्थ हैं।
WHO के पैमाने पर स्थिति 2 से अधिक है।

दवाओं के बारे में जानकारी।
पुनः संयोजक इंटरफेरॉन अल्फा -2 बी (इंट्रोन ए)

दवा का विवरण: इंट्रॉन ए - बाँझ,
पुनः संयोजक डीएनए प्रौद्योगिकी द्वारा निर्मित अत्यधिक शुद्ध IFN अल्फा-2बी का एक स्थिर रूप। रिकॉम्बिनेंट IFN alfa-2b एक पानी में घुलनशील प्रोटीन है जिसका आणविक भार लगभग 19,300 डाल्टन है। इंट्रोन ए को ई. कोलाई क्लोन से प्राप्त किया जाता है, जिसमें आनुवंशिक इंजीनियरिंग द्वारा मानव ल्यूकोसाइट से आईएफएन अल्फा -2 बी जीन के साथ एक प्लास्मिड पेश किया गया है।
Intron A गतिविधि को अंतर्राष्ट्रीय इकाइयों (IU) में मापा जाता है। Schering-Plow (USA) द्वारा निम्न में से प्रत्येक खुराक में दवा का उत्पादन किया जाता है: 3 IU / शीशी, 5 IU / शीशी, 10 IU / शीशी। इंट्रोन ए में 9 मिलीग्राम NaCl और 5 मिलीग्राम मानव सीरम एल्ब्यूमिन होता है। दवा इंजेक्शन के लिए एक lyophilized रूप में निर्मित होती है।
समाधान की तैयारी: इंट्रावेसिकल प्रशासन के लिए एक समाधान प्रशासन से तुरंत पहले 0.9% NaCl समाधान (खारा) के 50.0 मिलीलीटर जोड़कर तैयार किया जाता है। परिणामी मिश्रण को तब तक हिलाना चाहिए जब तक कि एक स्पष्ट समाधान प्राप्त न हो जाए।
भंडारण निर्देश: इंट्रोन एक बोतल को रेफ्रिजरेटर या फ्रीजर में t पर +2 से +8 C तक उपयोग किए जाने तक संग्रहित किया जाना चाहिए।
स्थिरता: तैयारी के तुरंत बाद इंट्रॉन ए समाधान का उपयोग किया जाना चाहिए।

मिटोमाइसिन

खरीद स्रोत: चिकित्सा संस्थान, फार्मेसी श्रृंखला
दवा का विवरण: मिटोमाइसिन एक एंटीट्यूमर एंटीबायोटिक है जिसे फंगस स्ट्रेप्टोमाइसेस कैस्पिटोसस से अलग किया जाता है, संरचनात्मक रूप से इसमें क्विनोन, एज़िरिडीन और यूरेथेन होते हैं। पदार्थ एक नीले-बैंगनी क्रिस्टल है, एक उच्च पिघलने बिंदु के साथ थर्मोस्टेबल और कार्बनिक सॉल्वैंट्स में आसानी से घुलनशील है।
दवा किओवा (जापान) द्वारा निर्मित है - मिटोमाइसिन सी - निम्नलिखित में से प्रत्येक खुराक में: 2 मिलीग्राम / शीशी, 10 मिलीग्राम / शीशी, 20 मिलीग्राम / शीशी और ब्रिस्टल-मायर्स स्क्विब (यूएसए) द्वारा - मुटामाइसिन - खुराक में: 5 मिलीग्राम / शीशी (10 मिलीग्राम मैनिटोल होता है), 20 मिलीग्राम / शीशी (40 मिलीग्राम मैनिटोल) और 40 मिलीग्राम / शीशी (80 मिलीग्राम मैनिटोल)।
समाधान की तैयारी: इंट्रावेसिकल प्रशासन के लिए मिटोमाइसिन समाधान प्रशासन से तुरंत पहले 0.9% NaCl समाधान (खारा) के 50.0 मिलीलीटर जोड़कर तैयार किया जाता है। परिणामी मिश्रण को तब तक हिलाना चाहिए जब तक कि एक घोल प्राप्त न हो जाए।
भंडारण निर्देश: प्रकाश से सुरक्षित, 15-25 डिग्री सेल्सियस के तापमान पर स्टोर करें।
स्थिरता: तैयारी के तुरंत बाद मिटोमाइसिन समाधान का उपयोग किया जाना चाहिए।
प्रशासन का मार्ग: इंट्रावेसिकल टपकाना।

उपचार योजना।
सभी रोगियों को निम्नलिखित पते पर लीड डेटा संग्रह केंद्र में पंजीकृत किया जाएगा: 125264 मॉस्को, दूसरा बोटकिन्स्की प्रोज़्ड, 3 एमएनआईओआई आईएम। पीए Gertsena Rusakova I. G. मरीजों को शामिल किए जाने के मानदंडों के अनुसार 4 समूहों में यादृच्छिक किया जाएगा।
मूत्राशय के ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन (टीयूआर) करने वाले सभी रोगियों के साथ उपचार शुरू होता है। मूत्राशय के एक मौलिक रूप से निष्पादित टीयूआर के लिए मानदंड हैं: 1. मूत्राशय में ट्यूमर की अनुपस्थिति (ट्यूमर बिस्तर से बायोप्सी नमूनों सहित)। 2. मूत्र कोशिका विज्ञान में ट्यूमर कोशिकाओं की अनुपस्थिति (नकारात्मक मूत्र कोशिका विज्ञान)।
मूत्राशय के टीयूआर के बाद समूह 1 के मरीजों को माइटोमाइसिन के साथ इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी से गुजरना पड़ता है।
माइटोमाइसिन को 2 घंटे के लिए प्रारंभिक पश्चात की अवधि (ऑपरेशन के अंत के बाद 6 घंटे से अधिक नहीं) में एक बार कैथेटर के माध्यम से 40 मिलीग्राम (भौतिक समाधान के 50.0 मिलीलीटर में) की खुराक पर इंट्रावेस रूप से प्रशासित किया जाता है, जिसके बाद दवा को खाली कर दिया जाता है। मूत्राशय गुहा से।

समूह 2 के मरीजों को इंट्रोन ए के साथ इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी से गुजरना पड़ता है।
मरीजों को 3 सप्ताह के अंतराल के साथ इम्यूनोथेरेपी के 5 पाठ्यक्रमों से गुजरना पड़ता है। प्रत्येक पाठ्यक्रम की अवधि 3 दिन है। दवा की एक एकल खुराक 6 मिलियन आईयू, 12 मिलियन आईयू की दैनिक खुराक, 36 मिलियन आईयू की एक कोर्स खुराक थी। उपचार की पूरी अवधि के लिए इंट्रोन ए की कुल खुराक 180 मिलियन आईयू है। दवा की दैनिक खुराक का आधा (6 मिलियन आईयू), 50 में पूर्व टेम्पोरा भंग,
बाँझ खारा के 0 मिलीलीटर को कैथेटर के माध्यम से पहले से खाली मूत्राशय में इंजेक्ट किया जाता है, इसके बाद मूत्राशय गुहा में 3 घंटे के लिए समाधान को बनाए रखा जाता है। इस दौरान रोगी नियमित रूप से शरीर की स्थिति बदलते हैं, जिसके बाद पेशाब के दौरान दवा निकल जाती है। इसके अलावा, इंट्रोन ए की दैनिक खुराक की दूसरी छमाही की शुरूआत और निकासी एक समान तरीके से की जाती है। कोर्स इंट्रोन ए के इंट्रावेसिकल टपकाने के पहले दिन से शुरू होता है। डिसुरिक घटना के कम होने के तुरंत बाद टपकाना शुरू होता है, लेकिन बाद में नहीं ऑपरेशन के दिन से 14 दिनों से अधिक।
उपचार आहार:
सप्ताह 0 - टर्ब
सप्ताह 1 - दिन 1 - इंट्रॉन ए का 12 मिलियन आईयू इंट्रावेसली (2 विभाजित खुराकों में)
दिन 2 - इंट्रोन ए का 12 मिलियन आईयू इंट्रावेसली (2 विभाजित खुराक में)
दिन 3 - इंट्रो ए के 12 मिलियन आईयू इंट्रावेसली (2 विभाजित खुराक में)
सप्ताह 2-3 - ब्रेक
पाठ्यक्रम हर 21 दिनों में 3.5 महीने के लिए दोहराया जाता है।
भविष्य में, इस समूह के रोगियों की निगरानी की जाती है।
मूत्राशय के टीयूआर के बाद समूह 3 के मरीजों को मिटोमाइसिन और इंट्रॉन ए के साथ इंट्रावेसिकल केमोइम्यूनोथेरेपी से गुजरना पड़ता है।
मिटोमाइसिन और इंटोन ए की शुरूआत एक ही खुराक में और समान योजनाओं के अनुसार समूह 1 और 2 में की जाती है।
भविष्य में, इस समूह के रोगियों की निगरानी की जाती है।
समूह 4 के रोगी मूत्राशय के टीयूआर से गुजरते हैं, सहायक इंट्रावेसिकल थेरेपी नहीं की जाती है। मरीजों की निगरानी गतिशील रूप से की जाती है।

उपचार से पहले रोगी की जांच।
रोगी का पूरा इतिहास और परीक्षा, जिसमें सामान्य स्थिति का निर्धारण, सहवर्ती गैर-कैंसर रोग और उनके लिए प्राप्त उपचार शामिल हैं।
प्रयोगशाला अध्ययनों में शामिल हैं सामान्य विश्लेषणल्यूकोसाइट फॉर्मूला और प्लेटलेट काउंट के साथ रक्त, यूरिनलिसिस, जैव रासायनिक विश्लेषणरक्त, ईकेजी।
ट्यूमर बायोप्सी के साथ सिस्टोस्कोपी।
मूत्राशय का अल्ट्रासाउंड और पेट की गुहा.
फेफड़ों की रेडियोग्राफी।

उपचार के दौरान रोगी की जांच।

परीक्षा का कोई भी तरीका अनिर्धारित और अतिरिक्त रूप से उपस्थित चिकित्सक के निर्णय द्वारा निर्धारित किया जा सकता है।

उपचार रोकने के लिए मानदंड।
ट्यूमर की पुनरावृत्ति या प्रकटन दूर के मेटास्टेस.
विषाक्तता का विकास, अपरिवर्तनीय या ग्रेड IV के रूप में परिभाषित।
प्रोटोकॉल आवश्यकताओं के साथ रोगी गैर-अनुपालन।
रोगी ने अध्ययन में भाग लेने से इनकार कर दिया।

सांख्यिकी के प्रश्न।

अध्ययन के परिणामों का सांख्यिकीय प्रसंस्करण एमएनआईओआई में किया जाएगा। उपयुक्त सांख्यिकीय विधियों का उपयोग करते हुए पीए हर्ज़ेन।

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ऑन्कोलॉजिकल पैथोलॉजी की संरचना में, मूत्राशय के ट्यूमर लगभग 4% हैं, और ऑन्कोलॉजिकल यूरोलॉजिकल रोगों में - लगभग 40%। हाल के वर्षों में, मूत्राशय के कैंसर की घटनाओं में वृद्धि हुई है। इस प्रकार, 1998 में बेलारूस गणराज्य में यह संकेतक प्रति 100 हजार लोगों पर 10.8 तक पहुंच गया, जबकि 1991 में यह प्रति 100 हजार लोगों पर 7.7 था।

मूत्राशय के संक्रमणकालीन सेल कार्सिनोमा (टीसीसीसी) इस स्थानीयकरण का सबसे विशिष्ट ऊतकीय प्रकार का कैंसर है। यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि सभी नए निदान किए गए मूत्राशय के ट्यूमर में से 75-85% सतही हैं, अर्थात। स्टेज टी a, T1 और Tis (कार्सिनोमा) बगल में, सीआईएस)। टा - उपकला तक सीमित एक ट्यूमर; T1 - ट्यूमर जो तहखाने की झिल्ली पर आक्रमण करता है, लेकिन मूत्राशय की मांसपेशियों की परत पर नहीं; टिस कार्सिनोमा एक फ्लैट (पैपिलरी नहीं) इंट्रापीथेलियल ट्यूमर है। इस प्रकार, सतही मूत्राशय के कैंसर के मामले में, ट्यूमर द्वारा मांसपेशियों की परत पर कोई आक्रमण नहीं होता है, क्षेत्रीय और दूर के मेटास्टेस व्यावहारिक रूप से नहीं होते हैं, और ऐसे ट्यूमर के उपचार के लिए स्थानीय प्रभाव काफी पर्याप्त हैं। अधिकतर मामलों में प्रारंभिक उपचारसतही एससीसीएम के लिए, मूत्राशय के ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन (टीयूआर) का उपयोग किया जाता है। रोगियों की विशेषताओं और फॉलो-अप की अवधि के आधार पर, 80% सतही ट्यूमर टीयूआर के बाद फिर से शुरू हो जाते हैं, 2-50% एक मांसपेशी-आक्रामक ट्यूमर में प्रगति करते हैं। इंट्रावेसिकल थेरेपी व्यापक रूप से पुनरावृत्ति को रोकने और सतही मूत्राशय के कैंसर के इलाज के लिए उपयोग की जाती है। हालांकि, वर्तमान में इस चिकित्सा के लिए विशिष्ट संकेतों पर कोई सहमति नहीं है, इष्टतम दवा का चयन नहीं किया गया है, और रखरखाव चिकित्सा की आवश्यकता पर परस्पर विरोधी विचार हैं।

एडजुवेंट इंट्रावेसिकल थेरेपी को निर्धारित करने की आवश्यकता के मुद्दे को संबोधित करने के लिए, ट्यूमर की घातकता की डिग्री प्राथमिक महत्व की है। स्टेज चाहे जो भी हो, ग्रेड 3 के ट्यूमर 70% मामलों में पुनरावृत्ति करते हैं, और 3 साल के भीतर प्रगति का जोखिम 45% है। ट्यूमर के लिए टी 1G3, प्रगति दर 52% तक पहुँच जाती है, और प्रगति का औसत समय 12.7 वर्ष है। पहले 5 वर्षों के दौरान, 35% रोगियों में, 16% में - निदान के बाद 5 से 10 वर्षों के भीतर, और 12% में - 10 से 15 वर्षों में ट्यूमर की प्रगति देखी गई। पहले 5 वर्षों के भीतर 25% रोगी कैंसर से मर जाते हैं और अन्य 10% 5-15 वर्षों के भीतर मर जाते हैं। इस तरह के प्रतिकूल रोग का निदान ट्यूमर के चरण की परवाह किए बिना निम्न-श्रेणी के एससीबीसी वाले रोगियों में इंट्रावेसिकल थेरेपी की आवश्यकता होती है।

कार्सिनोमा बगल में(सीआईएस) एक अत्यधिक आक्रामक ट्यूमर के रूप में जाना जाता है जिसमें आक्रामक वृद्धि और मेटास्टेसिस की उच्च क्षमता होती है। जब सहवर्ती सीआईएस का पता लगाया जाता है, तो रोग के बढ़ने का उच्च जोखिम होता है। उदाहरण के लिए, ट्यूमर T . की उपस्थिति में 1G3 CIS की उपस्थिति से रोग के बढ़ने का जोखिम काफी बढ़ जाता है (5 वर्षों में 65%)। इसलिए, मूत्राशय में सीआईएस के एक छोटे से फोकस का भी पता लगाना इंट्रावेसिकल थेरेपी के लिए एक संकेत माना जाता है।

स्टेज टी और 7 साल के भीतर 7% रोगियों में निम्न-श्रेणी के ट्यूमर की प्रगति होती है, यदि प्रगति के लिए कोई अन्य जोखिम कारक मौजूद नहीं हैं, तो उनका इलाज अकेले ट्रांसयूरेथ्रल रिसेक्शन से किया जा सकता है। हालांकि, कई टा ट्यूमर इंट्रावेसिकल थेरेपी के लिए एक सापेक्ष संकेत हैं। निम्न-श्रेणी के टा ट्यूमर की पुनरावृत्ति का उपचार केवल TURBT को दोहराने से किया जा सकता है, लेकिन यदि TURBT के बाद पहले 2 वर्षों के भीतर पुनरावृत्ति होती है, तो इंट्रावेसिकल थेरेपी पर विचार किया जाना चाहिए। चरण T1 में, ट्यूमर कोशिकाओं की रक्त तक पहुंच होती है और लसीका वाहिकाओंमूत्राशय की सबम्यूकोसल परत में। इस मामले में, प्रगति दर 30% या उससे अधिक तक पहुंच जाती है, जिसके लिए इंट्रावेसिकल थेरेपी की आवश्यकता होती है (तालिका 1, जर्नल का पेपर संस्करण देखें)।

टीयूआर (मूत्राशय में अवशिष्ट ट्यूमर का संकेत), बार-बार ट्यूमर पुनरावृत्ति, और सहवर्ती यूरोटेलियल डिसप्लेसिया के तुरंत बाद सकारात्मक यूरिनलिसिस के मामलों में एडजुवेंट इंट्रावेसिकल थेरेपी का संकेत दिया जाता है।

3404 रोगियों से जुड़े 21 अध्ययनों के आंकड़ों के एक पूल में, केवल 49% रोगियों ने एक भी टीयूआर के बाद विश्राम नहीं किया। यह निष्कर्ष निकाला गया है कि इंट्रावेसिकल थेरेपी का उपयोग केवल उन रोगियों में किया जाना चाहिए जिनमें रोग की पुनरावृत्ति या प्रगति का उच्च जोखिम होता है।

दूसरे शब्दों में, उन रोगियों को इंट्रावेसिकल थेरेपी दी जानी चाहिए, जो ट्यूमर की विशेषताओं के आधार पर, टीयूआर (तालिका 2, जर्नल का पेपर संस्करण देखें) के बाद पुनरावृत्ति का उच्च जोखिम रखते हैं। उच्च जोखिम वाले रोगियों के लिए, उपचार का लक्ष्य ट्यूमर की प्रगति को रोकना है, जिससे सिस्टेक्टोमी से बचा जा सकता है और एससीबीसी से मृत्यु के जोखिम को कम किया जा सकता है। जब कम जोखिम वाले रोगियों में इंट्रावेसिकल थेरेपी का उपयोग किया जाता है, तो उपचार का लक्ष्य ट्यूमर पुनरावृत्ति की दर को कम करना होता है, जिससे रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार होता है और आवर्तक ट्यूमर के उपचार के लिए स्वास्थ्य देखभाल की लागत कम होती है।

कार्रवाई, संकेत, प्रशासन के समय और प्रभावशीलता के विभिन्न तंत्रों के साथ दो मुख्य प्रकार की इंट्रावेसिकल थेरेपी पर ध्यान देना आवश्यक है - इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी और इम्यूनोथेरेपी।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी

जैसा कि ऊपर उल्लेख किया गया है, यदि ट्यूमर एक प्रतिकूल रोग का निदान के साथ समूह से संबंधित है, तो ट्यूमर की पुनरावृत्ति और एक मांसपेशी-आक्रामक ट्यूमर में प्रगति को रोकने के लिए टीयूआर के बाद इंट्रावेसिकल थेरेपी का उपयोग करने की सलाह दी जाती है। इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी का उपयोग करते समय, पहला लक्ष्य काफी प्राप्त करने योग्य होता है, जबकि दूसरा संदिग्ध होता है।

सतही मूत्राशय के ट्यूमर की पुनरावृत्ति क्यों होती है? एच. अकाज़ा एट अल। सुझाव दें कि पुनरावृत्ति के चार कारण हैं, जो परस्पर अनन्य नहीं हैं: 1) ट्रांसयूरेथ्रल लकीर के दौरान मूत्राशय के उपकला में ट्यूमर कोशिकाओं का आरोपण ("बिखरना"); 2) सूक्ष्म ट्यूमर के साथ वृद्धि; 3) गैर-कट्टरपंथी तुर; 4) मूत्राशय के नए ("द्वितीय प्राथमिक") ट्यूमर की उपस्थिति।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के नियंत्रित परीक्षणों में भाग लेने वाले 3614 रोगियों के उपचार के परिणामों के विश्लेषण से पता चला है कि 3 वर्षों के भीतर रिलेप्स की संख्या औसतन 14% कम हो गई थी। शल्य चिकित्सा. थियोटीईएफ, डॉक्सोरूबिसिन हाइड्रोक्लोराइड, माइटोमाइसिन सी, एपिरूबिसिन हाइड्रोक्लोराइड, और एटोग्लुसिड, सबसे अधिक इस्तेमाल की जाने वाली दवाएं, अल्पकालिक पुनरावृत्ति दर को क्रमशः 17%, 16%, 12%, 12% और 26% कम कर देती हैं। विभिन्न कीमोथेरेपी दवाओं के नियंत्रित तुलनात्मक अध्ययन आम तौर पर उनकी प्रभावशीलता में कोई महत्वपूर्ण अंतर प्रदर्शित करने में विफल रहे हैं।

थियोटीईएफ।यह अल्काइलेटिंग दवा संयुक्त राज्य अमेरिका में पैपिलरी एससीबीसी के उपचार के लिए एफडीए द्वारा अनुमोदित एकमात्र इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी एजेंट है। इसके उपयोग से ट्यूमर की पुनरावृत्ति का खतरा औसतन 16% (-5-41%) कम हो जाता है। थियोटीईएफ थेरेपी के परिणाम नए और अधिक महंगे कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों की तुलना में हैं, अगर मेडिकल रिसर्च काउंसिल (एमआरसी) के अध्ययन के 367 रोगियों ने कम सांद्रता पर दवा प्राप्त की, उन्हें पूल किए गए विश्लेषण से बाहर रखा गया।

मिटोमाइसिन सी. नियंत्रित अध्ययनों ने अन्य इंट्रावेसिकल कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों की तुलना में सबसे महंगे कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों, माइटोमाइसिन सी के लिए कोई लाभ नहीं दिखाया है। ट्यूमर के लिए टी ए / टी 1, माइटोमाइसिन सी के साथ पूर्ण प्रतिगमन दर लगभग 36% है, और रिलेप्स दर औसतन 12% (1-42%) कम हो जाती है। टीयूआर के तुरंत बाद माइटोमाइसिन सी का एक एकल टपकाना सतही मूत्राशय के कैंसर में प्रारंभिक ट्यूमर पुनरावृत्ति की दर को कम करता है, जिसमें पुनरावृत्ति का कम जोखिम होता है, लेकिन यह प्रभाव समय के साथ कम हो जाता है। रखरखाव चिकित्सा उपचार के परिणामों में सुधार नहीं करती है, और लंबे पाठ्यक्रम कीमोथेरेपी के छोटे पाठ्यक्रमों से बेहतर नहीं हैं।

डॉक्सोरूबिसिन- एंथ्रासाइक्लिन एंटीबायोटिक कार्रवाई की एक विस्तृत एंटीट्यूमर स्पेक्ट्रम के साथ। इसके आवेदन में रिलेप्स की संख्या औसतन 16% कम हो जाती है। प्रभावकारिता में महत्वपूर्ण अंतर के बिना 1 मिलीग्राम / एमएल पर 30 से 90 मिलीग्राम की खुराक का उपयोग किया गया है। सबसे अच्छे परिणाम तब देखे जाते हैं जब दवा के एकल प्रारंभिक पश्चात के टपकाने का उपयोग किया जाता है, रखरखाव चिकित्सा उन्हें सुधार नहीं करती है। ए कामत एट अल। मौखिक क्विनोलोन एंटीबायोटिक्स इंट्रावेसिकल डॉक्सोरूबिसिन के साथ संयुक्त होने पर एक सहक्रियात्मक प्रभाव उत्पन्न करने के लिए पाए गए हैं।

एपिरूबिसिन।डॉक्सोरूबिसिन का एपिमर - स्नेह के तुरंत बाद एकल इंट्रावेसिकल टपकाना के रूप में एपिरूबिसिन एससीबीसी की पुनरावृत्ति की घटनाओं को औसतन 26% (अकेले टीयूआर के साथ 60% और एपिरुबिसिन के साथ सहायक उपचार के साथ 34%) कम कर सकता है। डॉक्सोरूबिसिन और थियोटीईएफ जैसे कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों के उपयोग पर अन्य अध्ययनों की तरह, एपिरूबिसिन रखरखाव में अतिरिक्त प्रभावकारिता नहीं दिखाई गई।

एटोग्लुसिड -एक अल्काइलेटिंग एजेंट। के. कुर्थ एट अल। एक यादृच्छिक परीक्षण में एटोग्लुसिड और डॉक्सोरूबिसिन की प्रभावशीलता की तुलना करते समय, एटोग्लुसीड अधिक प्रभावी पाया गया जब अकेले डॉक्सोरूबिसिन या टीयूआर की तुलना में इंट्रावेस रूप से प्रशासित किया गया। नियंत्रण समूह की तुलना में, एटोग्लुसिड ने पुनरावृत्ति दर को 31%, डॉक्सोरूबिसिन को केवल 13% कम कर दिया।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के दीर्घकालिक परिणाम. एससीबीसी चरण टी . के साथ 2535 रोगियों के मेटा-विश्लेषण में चरण III इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के 6 यादृच्छिक परीक्षणों में शामिल a या T1 (अनुवर्ती औसत 7.7 वर्ष), एक सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण था (P<0,01) снижение частоты рецидивов у 1629 пациентов, получавших тиоТЭФ, доксорубицин, эпирубицин, митомицин внутрипузырно или пиридоксина гидрохлорид внутрь, по сравнению с 906 пациентами, пролеченными только ТУР мочевого пузыря . Эти результаты демонстрируют долговременное снижение риска рецидива опухоли в среднем на 7%. Адъювантное лечение не влияло на частоту прогрессирования, сроки до появления отдаленных метастазов и выживаемость.

वास्तव में, जबकि अधिकांश अध्ययन पहले 2-3 वर्षों में रिलैप्स दरों को कम करने में कीमोथेरेपी के लाभ को प्रदर्शित करते हैं, रिलैप्स दरों में दीर्घकालिक कमी और रोग की प्रगति और मृत्यु दर में कमी का कोई सबूत नहीं है। 22 यादृच्छिक संभावित नियंत्रित परीक्षणों में शामिल सतही सीआरसीएम वाले 3899 रोगियों के उपचार परिणामों के विश्लेषण में, डी। लैम एट अल। पाया गया कि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के साथ इलाज किए गए 7.5% रोगियों में और टीयूआर के बाद 6.9% रोगियों में रोग की प्रगति हुई।

एच. अकाज़ा एट अल। इन टिप्पणियों की व्याख्या करने के लिए परिकल्पना। लेखकों का मानना ​​​​है कि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी प्राथमिक ट्यूमर के टीयूआर के दौरान ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार के साथ-साथ गैर-कट्टरपंथी टीयूआर के बाद कैंसर या अवशिष्ट ट्यूमर के अवशिष्ट सूक्ष्म फॉसी के खिलाफ प्रभावी है, लेकिन नए "प्राथमिक" के बाद के उद्भव को नहीं रोकता है। " ट्यूमर, जो, जाहिरा तौर पर, प्रगति की ओर ले जाता है। यह सिद्धांत बहुत प्रशंसनीय लगता है और सतही मूत्राशय के कैंसर से मृत्यु का कारण बनने वाली बीमारी की प्रगति को रोकने के तरीकों को खोजने की आवश्यकता पर जोर देता है। एच. अकाज़ा एट अल की धारणा कि "द्वितीय प्राथमिक" ट्यूमर के खिलाफ इंट्रावेसिकल थेरेपी अप्रभावी है, डेटा पर आधारित है जो टीयूआर के बाद कई बार रिलेप्स की आवृत्ति को दर्शाती है। जबकि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी टीयूआर के बाद पहले 3-6 महीनों के दौरान पुनरावृत्ति के जोखिम को कम करती है, जैसे-जैसे स्नेह बढ़ता है, पुनरावृत्ति दर में अंतर कम महत्वपूर्ण हो जाता है। लेखक यह कहकर इसकी व्याख्या करते हैं कि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी कोशिकाओं या सूक्ष्म ट्यूमर के आरोपण के कारण पुनरावृत्ति को प्रभावित कर सकती है, लेकिन एक नए ट्यूमर की उपस्थिति के कारण "रिलैप्स" का जोखिम नहीं। इस तरह के ट्यूमर का निदान एक लकीर के बाद अधिक दूरस्थ शब्दों में किया जाता है।

हालांकि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी रोग की प्रगति को प्रभावित नहीं करती है, लेकिन अच्छी तरह से और मध्यम रूप से विभेदित ट्यूमर और निम्न चरण (टी ए, ग्रेड 1-2) जो प्रारंभिक प्रस्तुति में कई ट्यूमर के साथ उपस्थित होते हैं या अनुवर्ती के दौरान उच्च पुनरावृत्ति दर रखते हैं। ऐसे रोगियों के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी स्पष्ट रूप से लाभकारी होगी, क्योंकि यह रिलैप्स की संख्या को कम कर सकती है, या कम से कम रिलैप्स के समय को बढ़ा सकती है।

तत्काल सहायक पोस्टऑपरेटिव इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के उपयोग में रुचि है। उपचार की यह विधि पुनरावृत्ति के पहले तंत्र पर आधारित है, अर्थात् आरोपण के दौरान ट्यूमर कोशिकाओं का आरोपण, या "बिखरना"। तथ्य यह है कि मूत्राशय में टीयूआर के बाद, उपकला अस्तर के बिना क्षेत्र दिखाई देते हैं, जिसके परिणामस्वरूप अंतर्निहित ऊतक मूत्राशय के लुमेन में सामग्री के संपर्क में आते हैं। ऐसी साइटों की उपस्थिति और टीयूआर के दौरान बड़ी संख्या में ट्यूमर कोशिकाओं के विलुप्त होने से लस घाव में ट्यूमर कोशिकाओं का आरोपण हो सकता है।

तत्काल पोस्टऑपरेटिव कीमोथेरेपी के सबसे महत्वपूर्ण अध्ययनों में से एक एच। ज़िन्के एट अल द्वारा एक संभावित यादृच्छिक परीक्षण था। जिन्होंने थियोटीईएफ (60 मिलीग्राम), डॉक्सोरूबिसिन (50 मिलीग्राम) और खारा के तत्काल सहायक प्रशासन की तुलना की। थियोटीईएफ के साथ इलाज किए गए केवल 30% रोगियों में, डॉक्सोरूबिसिन के साथ इलाज किए गए 32% रोगियों में और नियंत्रण समूह के 71% रोगियों में रिलैप्स देखे गए। यह इस प्रकार है कि पुनरावृत्ति दर में 40% की कमी ट्यूमर कोशिका आरोपण की रोकथाम के कारण है। हालाँकि, यह बहुत ही असंभव लगता है। और यह काफी अविश्वसनीय है कि थियोटीईएफ की एक खुराक के बाद, एक सूक्ष्म या अवशिष्ट ट्यूमर को ठीक किया जा सकता है। हालांकि, अन्य नैदानिक ​​अध्ययनों में इसी तरह के परिणाम प्राप्त हुए हैं। उदाहरण के लिए, यूरोपियन ऑर्गनाइजेशन फॉर रिसर्च एंड ट्रीटमेंट ऑफ कैंसर (ईओआरटीसी) ने एक नियंत्रण समूह में पानी के साथ एपिरूबिसिन (80 मिलीग्राम) की एक खुराक की तुलना करते हुए 431 रोगियों में एक अध्ययन किया। अध्ययन ने ट्यूमर पुनरावृत्ति की घटनाओं को कम करने में एपिरूबिसिन के तत्काल प्रशासन के एक महत्वपूर्ण लाभ का प्रदर्शन किया। पी. स्कैलहैमर द्वारा की गई समीक्षा में टीयूआर के 1-2 सप्ताह बाद बीसीजी रखरखाव के बाद बीसीजी इम्यूनोथेरेपी के प्रेरण पाठ्यक्रम के साथ तत्काल इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी के संयोजन के मुद्दे को उठाया गया है। यह माना जाता है कि इस तरह की संयुक्त कीमोइम्यूनोथेरेपी पुनरावृत्ति और ट्यूमर की प्रगति दोनों की घटनाओं को काफी कम कर सकती है।

इंट्रावेसिकल इम्यूनोथेरेपी

सतही मूत्राशय के कैंसर के लिए इम्यूनोथेरेपी 1976 में ए. मोरालेस एट अल के बाद व्यापक हो गई। बीसीजी वैक्सीन के प्रभावी इंट्रावेसिकल उपयोग पर प्रकाशित डेटा। बाद के अध्ययनों से पता चला है कि इंट्रावेसिकल बीसीजी इम्यूनोथेरेपी पुनरावृत्ति दर को कम कर सकती है और एससीसीएम की प्रगति को रोक सकती है। इसे सतही मूत्राशय के कैंसर के लिए सबसे प्रभावी इंट्रावेसिकल उपचार माना जाता है। रोग की प्रगति की दर को कम करने में बीसीजी थेरेपी कीमोथेरेपी से काफी बेहतर है। नियंत्रित तुलनात्मक अध्ययनों ने थियोटीईएफ, डॉक्सोरूबिसिन और माइटोमाइसिन सी के प्रशासन पर बीसीजी की श्रेष्ठता का प्रदर्शन किया है। बीसीजी इम्यूनोथेरेपी कीमोथेरेपी के साथ 14% की तुलना में औसतन 40% की पुनरावृत्ति दर को कम करती है।

एक नियंत्रित संभावित अध्ययन में 94 रोगियों को शामिल करते हुए, एम। मेलेकोस एट अल। नियंत्रण समूह में 59% से बीसीजी उपचार समूह में 32% तक की कमी का प्रदर्शन किया। एस क्रेगे एट अल। 102 रोगियों में से 26 (25%) की तुलना में अकेले टीयूआर के साथ इलाज किए गए 122 रोगियों में से 56 (46%) में पुनरावृत्ति पाई गई, जिन्होंने 6 सप्ताह के लिए सप्ताह में एक बार इंट्रावेसिकल बीसीजी प्राप्त किया और फिर महीने में एक बार टीयूआर के बाद 4 महीने के लिए।

एच. हेर एट अल।, 86 रोगियों के उपचार के परिणामों का मूल्यांकन करते हुए, पाया गया कि बीसीजी के उपचार में एक मांसपेशी-आक्रामक ट्यूमर की प्रगति का समय काफी बढ़ गया है। इस अध्ययन में, बीसीजी समूह में 28% की तुलना में नियंत्रण समूह में 35% मामलों में प्रगति हुई। इसके अलावा, बीसीजी के उपयोग से मृत्यु दर 37% से घटकर 12% (P .) हो गई< 0,01). Цистэктомия потребовалась 42% пациентов в контрольной группе и только 26% пациентов, пролеченных БЦЖ. У больных в группе БЦЖ среднее время до цистэктомии увеличилось с 8 до 24 мес .

दीर्घकालिक अनुवर्ती अध्ययनों ने ट्यूमर पुनरावृत्ति में औसतन 40% की कमी (60% से 20% तक) और बीसीजी के साथ ट्यूमर पुनरावृत्ति में 28% से 14% तक की कमी दिखाई है। साउथवेस्टर्न कैंसर ग्रुप (एसडब्ल्यूओजी) ने पाया कि बिना कॉमोरबिड सीआईएस के सतही ट्यूमर वाले मरीजों के लिए, बीसीजी थेरेपी (पी = 0.015) के बाद 37% की तुलना में डॉक्सोरूबिसिन के साथ इलाज के बाद पांच साल का विश्राम-मुक्त अस्तित्व 17% है।

डी। लैम द्वारा डबल-ब्लाइंड नियंत्रित अध्ययन से पता चला है कि विटामिन ए के 40,000 आईयू, विटामिन बी के 100 मिलीग्राम का उपयोग 6, 2.0 ग्राम विटामिन सी और 400 आईयू विटामिन ई बीसीजी प्राप्त करने वाले रोगियों में रिलैप्स की संख्या को 40% तक कम कर सकते हैं।

U. Nseyo और D. Lamm ने TUR और TUR की तुलना अकेले बाद के इंट्रावेसिकल BCG इम्यूनोथेरेपी के साथ 6 नैदानिक ​​​​अध्ययनों के परिणामों को संक्षेप में किया और 6 में से 5 अध्ययनों में BCG थेरेपी का एक महत्वपूर्ण लाभ पाया। एक अध्ययन जिसमें बीसीजी की कोई श्रेष्ठता नहीं पाई गई, उसमें केवल 77 रोगी शामिल थे, और नियंत्रण समूह में अपेक्षाकृत कम पुनरावृत्ति दर 42% थी।

बीसीजी इम्यूनोथेरेपी सीआईएस के उपचार में अत्यधिक प्रभावी है। 1500 से अधिक रोगियों से जुड़े कई अध्ययनों में, बीसीजी उपचार के साथ सीआईएस के पूर्ण प्रतिगमन की दर औसतन 70% थी। तुलना के लिए: कीमोथेरेपी के दौरान पूर्ण प्रतिगमन की आवृत्ति थियोटीईएफ के लिए औसतन 38-50%, डॉक्सोरूबिसिन के लिए 48% और माइटोमाइसिन सी के लिए 53% होती है। औसतन, केमोथेरेपी प्राप्त करने वाले 20% से कम रोगी लंबी अवधि में बिना किसी विश्राम के जीते हैं। एसडब्ल्यूओजी अध्ययन में, सीआईएस के रोगियों में डॉक्सोरूबिसिन के साथ पूर्ण प्रतिगमन का 34% और बीसीजी (पी) के साथ 70% मौका था।< 001) . Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет составила 18% для доксорубицина и 45% для БЦЖ. В настоящее время БЦЖ считается препаратом выбора для лечения СIS, поскольку может повышать выживаемость больных и позволяет в ряде случаев избежать цистэктомии.

एच. अकाज़ा एट अल। सतही मूत्राशय के कैंसर वाले 157 रोगियों ने बीसीजी उपचार के साथ अपने अनुभव साझा किए। सीआईएस के 32 रोगियों और टी ट्यूमर वाले 125 रोगियों के लिए पूर्ण प्रतिगमन दर 84.4% और 66.4% तक पहुंच गई। ए / टी 1, क्रमशः। यह माना जाता है कि बीसीजी वैक्सीन रेजिमेन का अनुकूलन पूर्ण प्रतिगमन की आवृत्ति को 87% तक बढ़ा सकता है और 83% रोगियों में एक लंबी विश्राम-मुक्त अवधि प्रदान कर सकता है। इस बात के भी प्रमाण हैं कि बीसीजी के एक 6-सप्ताह के पाठ्यक्रम की प्रभावकारिता में बीसीजी रखरखाव (86% से 92%, पी) के साथ काफी सुधार किया जा सकता है।<0,04) . Следует помнить, что CIS - высокоагрессивный мультифокальный рак. Неэффективность 6-недельного курса БЦЖ должна рассматриваться как сигнал, предупреждающий о том, что больному требуется немедленное обследование для исключения мышечной инвазии или CIS уретры и верхних мочевых путей .

बीसीजी का उपयोग अवशिष्ट अनसेक्टेबल ब्लैडर कैंसर के इलाज के लिए 35 से 84% सफलता दर के साथ किया जाता है। हालांकि, बीसीजी थेरेपी को एक शोधनीय ट्यूमर के सर्जिकल हटाने के विकल्प के रूप में नहीं माना जाना चाहिए। मांसपेशी-आक्रामक कैंसर के उपचार के लिए, मोनोथेरेपी के रूप में बीसीजी के इंट्रावेसिकल प्रशासन की सिफारिश नहीं की जाती है। स्टेज T . में SCCM वाले 13 रोगियों की रिपोर्ट में बीसीजी के साथ 2 या अधिक का इलाज किया गया, केवल एक रोगी को न तो स्थानीय पुनरावृत्ति थी और न ही मेटास्टेस, 10 विकसित प्रसार रोग, 7 रोगियों की मेटास्टेस से मृत्यु हो गई।

इस प्रकार, इंट्रावेसिकल बीसीजी थेरेपी का संकेत सीआईएस या टी ट्यूमर है। 1 और/या G3 जिन्हें पूरी तरह से या अपूर्ण रूप से विच्छेदित किया गया है। उन रोगियों के लिए बीसीजी उपचार की सिफारिश की जाती है जो निम्न-चरण, अच्छी तरह से विभेदित ट्यूमर के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी में विफल रहे हैं। कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों के विपरीत, गंभीर प्रणालीगत संक्रमण की संभावना के कारण ट्यूमर के उच्छेदन के तुरंत बाद बीसीजी को प्रशासित नहीं किया जाना चाहिए।

बीसीजी की इष्टतम खुराक स्पष्ट रूप से स्थापित नहीं की गई है, लेकिन वर्तमान में दो व्यावसायिक रूप से उपलब्ध दवाओं, थेरासीस-कनॉट और टाइस-ऑर्गनॉन के लिए सिफारिशें हैं। आज, बीसीजी वैक्सीन "इमुरॉन" का इंट्रावेसिकल उपयोग उपलब्ध हो गया है। वर्तमान में यह माना जाता है कि इंट्रावेसिकल बीसीजी थेरेपी के प्रभावी होने के लिए कम से कम 10 मिलियन जीवित जीवों की आवश्यकता होती है। बीसीजी के साथ उपचार आमतौर पर टीयूआर के 2 सप्ताह बाद शुरू होता है। टपकाने के बाद, रोगियों को इंजेक्शन वाले तरल को लगभग 2 घंटे तक रखना चाहिए। मूत्राशय की पूरी सतह के साथ दवा के संपर्क को सुविधाजनक बनाने के लिए, रोगी को नियमित अंतराल पर शरीर की स्थिति बदलने की सलाह दी जाती है। टपकाने के दौरान कैथेटर को लुब्रिकेट करने के लिए स्नेहक के अत्यधिक उपयोग से व्यवहार्य माइकोबैक्टीरिया की संख्या में चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी हो सकती है और मूत्राशय के श्लेष्म के साथ बीसीजी का खराब संपर्क हो सकता है। इसलिए, कैथेटर का उपयोग जिसमें स्नेहन की आवश्यकता नहीं होती है, रुचि का है।

सहायक देखभाल

इंट्रावेसिकल बीसीजी उपचार की प्रभावशीलता बढ़ाने के महत्वपूर्ण तरीकों में से एक रखरखाव चिकित्सा है। जे विटजेस एट अल। एक खराब रोगनिरोध के साथ आवर्तक सतही एससीसीसी वाले 104 रोगियों के अपने अध्ययन के परिणाम प्रकाशित किए, जिसमें रोगियों को हर 3 महीने में यूरिनलिसिस, सिस्टोस्कोपी और मूत्राशय बायोप्सी सहित फॉलो-अप के बाद इंट्रावेसिकल बीसीजी टपकाना का 6-सप्ताह का कोर्स प्राप्त हुआ। उपचार के अप्रभावी प्रारंभिक पाठ्यक्रम वाले 65 रोगियों में से 57 को चिकित्सा के अतिरिक्त 6-सप्ताह का पाठ्यक्रम निर्धारित किया गया था। बीसीजी का एक 6-सप्ताह का कोर्स 36% रोगियों में प्रोफिलैक्टिक रूप से इलाज किया गया, 37% रोगियों में सीआईएस के साथ, और 41% रोगियों में अवशिष्ट ट्यूमर के लिए इलाज किया गया। बीसीजी का एक 6-सप्ताह का कोर्स प्राप्त करने वाले रोगियों की पूरी आबादी के लिए दक्षता 37.5% थी। बीसीजी का दूसरा 6-सप्ताह का कोर्स प्रोफिलैक्टिक रूप से इलाज किए गए 65% रोगियों में, सीआईएस के 71% रोगियों में और 40% रोगियों में अवशिष्ट ट्यूमर के इलाज में सफल रहा। दूसरा कोर्स प्राप्त करने वाले सभी 57 रोगियों के लिए बीसीजी की प्रभावशीलता 59.6% थी। बीसीजी के दूसरे 6-सप्ताह के पाठ्यक्रम से इनकार करने वाले 6 रोगियों में से, 4 की मृत्यु हो गई, और उनमें से 3 ने मूत्राशय की मांसपेशियों की परत में आक्रमण किया।

डब्ल्यू कैटेलोना एट अल। ने बताया कि सतही एससीबीसी वाले 100 में से 44% रोगियों में बीसीजी के एक 6-सप्ताह के पाठ्यक्रम के बाद पूर्ण प्रतिगमन था, जबकि बीसीजी के दूसरे 6-सप्ताह के पाठ्यक्रम के बाद पूर्ण प्रतिगमन की कुल संख्या बढ़कर 63% हो गई। इस प्रकार, कुछ मामलों में बीसीजी का एक एकल प्रेरण 6-सप्ताह का कोर्स सतही मूत्राशय के कैंसर के लिए इष्टतम चिकित्सा प्रदान नहीं करता है।

हालांकि बीसीजी के दो 6-सप्ताह के पाठ्यक्रम एक से बेहतर हैं, 6+6 आहार उतना प्रभावी नहीं है जितना कि एसडब्ल्यूओजी अध्ययन में डी. लैम द्वारा प्रस्तावित 6+3 आहार। जिन रोगियों ने बीसीजी का 6-सप्ताह का इंडक्शन कोर्स प्राप्त किया, उसके बाद 3, 6 महीने के बाद बीसीजी के तीन साप्ताहिक टपकाना और फिर 3 साल के लिए हर 6 महीने में, रिलैप्स की आवृत्ति काफी कम थी, और रिलैप्स-फ्री अवधि इससे अधिक लंबी थी। केवल इंडक्शन कोर्स प्राप्त करने वाले रोगियों में। बीसीजी टपकाने के केवल तीन सप्ताह के रखरखाव पाठ्यक्रम के बाद, सीआईएस के 87% रोगियों में पूर्ण प्रतिगमन था, सीआईएस वाले 83% रोगियों में या तेजी से आवर्ती टी ट्यूमर थे। a/T1 SCCM पुनरावृत्ति के बिना थे।

बीसीजी थेरेपी के दौरान, कई प्रतिरक्षाविज्ञानी परिवर्तन देखे जाते हैं, जैसे मोनोन्यूक्लियर ल्यूकोसाइट्स (सीडी 4+ और सीडी 8+ लिम्फोसाइट्स, मैक्रोफेज, बी-लिम्फोसाइट्स) के साथ मूत्राशय की दीवारों में घुसपैठ और मूत्र में विभिन्न साइटोकिन्स की एकाग्रता में वृद्धि (इंटरल्यूकिन -1) , -2, -6, -8, -10, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर और इंटरफेरॉन-γ)। मूत्र में साइटोकिन्स के स्तर पर बीसीजी थेरेपी की प्रभावशीलता की निर्भरता के अध्ययन ने उत्तरार्द्ध का एक उच्च रोगसूचक महत्व दिखाया। इस प्रकार, जे। फ्लेशमैन एट अल। मूत्र में इंटरल्यूकिन -2 और / या इंटरल्यूकिन -2 के अवरोधक के स्तर के पूर्वानुमान संबंधी मूल्य का पता चला; एफ सेंट एट अल। ट्यूमर पुनरावृत्ति के लिए मूत्र इंटरल्यूकिन -2 स्तरों के भविष्य कहनेवाला मूल्य का प्रदर्शन किया।

छठे बीसीजी टपकाने के बाद अधिकांश रोगियों में मूत्र संबंधी साइटोकिन का स्तर चरम पर होता है, लेकिन पिछली प्रेरण चिकित्सा वाले रोगियों में, साइटोकिन का स्तर 3 सप्ताह के बाद चरम पर होता है। साप्ताहिक बीसीजी टपकाने का एक लंबा कोर्स प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को दबा सकता है और उपचार की विषाक्तता को बहुत बढ़ा सकता है। कीमोथेरेपी के विपरीत, जिसमें खुराक में वृद्धि से साइटोटोक्सिसिटी में वृद्धि होती है, बीसीजी के लिए खुराक-प्रतिक्रिया वक्र घंटी के आकार का होता है। बीसीजी का एक ओवरडोज एंटीट्यूमर प्रभाव को कम कर सकता है और यहां तक ​​कि ट्यूमर के विकास को भी प्रोत्साहित कर सकता है।

बीसीजी को प्रशासित करने के लिए सर्वोत्तम आहार पर चर्चा करते समय, इस उपचार की विषाक्तता को ध्यान में रखा जाना चाहिए। एसडब्ल्यूओजी अध्ययन में, अकेले इंडक्शन बीसीजी प्राप्त करने वाले 9% रोगियों की तुलना में रखरखाव चिकित्सा प्राप्त करने वाले 26% रोगियों में चिकित्सा, खुराक में कमी, या आइसोनियाज़िड प्रशासन को बंद करने की आवश्यकता वाले विषाक्त प्रभाव हुए।< 0,0001) .

इस प्रकार, रोगियों के एक उपसमूह को बाहर करना तर्कसंगत लगता है जिनके लिए रखरखाव बीसीजी चिकित्सा की नियुक्ति विशेष रूप से इंगित की जाती है। कैंसर की प्रगति के लिए एक अच्छा पूर्वानुमान वाले रोगियों में जो दूसरी पंक्ति की चिकित्सा के रूप में बीसीजी प्राप्त करते हैं क्योंकि इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी पुनरावृत्ति को रोकने में विफल रही है, रखरखाव चिकित्सा की विषाक्तता का उच्च जोखिम इसके उपयोग को उचित नहीं ठहराता है। इस उपसमूह में, 6-सप्ताह के इंडक्शन कोर्स या 6-सप्ताह के इंडक्शन के बाद 3 महीने बाद तीन साप्ताहिक इंस्टालेशन का उपयोग करना संभवतः उपयुक्त है। हालांकि, अगर मरीज के पास सीआईएस और/या टी . है 1G3, रखरखाव चिकित्सा आवश्यक है। यह विशेष रूप से सच है अगर प्रेरण पाठ्यक्रम के दौरान महत्वपूर्ण विषाक्तता के कोई संकेत नहीं थे।

बीसीजी थेरेपी के साइड इफेक्ट

बीसीजी थेरेपी साइड इफेक्ट से जटिल हो सकती है। बीसीजी के प्रशासन के साथ आने वाले अधिकांश लक्षण रोगी के स्वास्थ्य के लिए खतरा पैदा नहीं करते हैं, हालांकि, अधिक गंभीर जटिलताएं हैं जिनके लिए तत्काल उपचार की आवश्यकता होती है। बीसीजी थेरेपी का सबसे आम दुष्प्रभाव सिस्टिटिस 90% रोगियों में होता है। डिसुरिया बीसीजी थेरेपी के लिए एक भड़काऊ प्रतिक्रिया के परिणामस्वरूप विकसित होता है जो 3-4 टपकाने के बाद पहले नहीं होता है। अक्सर, सिस्टिटिस के लक्षण 24 घंटों के भीतर हल हो जाते हैं। गैर-स्टेरायडल विरोधी भड़काऊ और / या एंटीकोलिनर्जिक दवाएं कुछ हद तक डिसुरिया को कम कर सकती हैं। हालांकि, यदि तीव्र चिड़चिड़े लक्षण 72 घंटों से अधिक समय तक बने रहते हैं, तो आइसोनियाज़िड दिया जा सकता है। उपचार 1-2 सप्ताह तक या सिस्टिटिस के लक्षणों से राहत मिलने तक जारी रखा जाना चाहिए। कुछ यूरोलॉजिस्ट बीसीजी टपकाने के एक दिन पहले और 3 दिनों के लिए आइसोनियाज़िड 300 मिलीग्राम की सलाह देते हैं। बीसीजी को तब तक प्रशासित नहीं किया जाना चाहिए जब तक कि पिछले प्रशासन के सभी दुष्प्रभाव हल नहीं हो जाते। यह हेमट्यूरिया के विकास में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जो 20-30% रोगियों में होता है।

अन्य गैर-जीवन-धमकी देने वाली जटिलताओं (20%) में सामान्य कमजोरी, थकान और उनींदापन शामिल हैं। 10-15% रोगियों में निम्न-श्रेणी का बुखार (38 डिग्री सेल्सियस से कम) हो सकता है, लेकिन यह आमतौर पर 24 घंटों के भीतर हल हो जाता है। इन हल्के अल्पकालिक दुष्प्रभावों को सामान्य संक्रमण के अधिक गंभीर लक्षणों से अलग करना महत्वपूर्ण है। .

39.5 डिग्री सेल्सियस से अधिक के शरीर के तापमान वाले किसी भी रोगी को अस्पताल में भर्ती कराया जाना चाहिए और बीसीजी सेप्सिस के रूप में इलाज किया जाना चाहिए। यदि समय पर उपचार शुरू नहीं किया जाता है, तो सेप्सिस रोगी की मृत्यु का कारण बन सकता है। बीसीजी सेप्सिस के उपचार के लिए वर्तमान सिफारिशें आइसोनियाजिड 300 मिलीग्राम, रिफैम्पिसिन 600 मिलीग्राम और प्रेडनिसोन 40 मिलीग्राम प्रति दिन हैं। प्रेडनिसोलोन के साथ उपचार तब तक जारी रहता है जब तक कि सेप्सिस के लक्षण दूर नहीं हो जाते (1-2 सप्ताह के भीतर बाद में खुराक में कमी के साथ), आइसोनियाज़िड और रिफैम्पिसिन - 3-6 महीने। बीसीजी सेप्सिस के इतिहास वाले मरीजों को अब बीसीजी प्राप्त नहीं करना चाहिए।

इस प्रकार, इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी सतही मूत्राशय के कैंसर में अल्पकालिक पुनरावृत्ति दर को कम करती है। हालांकि, पुनरावृत्ति दर में कोई दीर्घकालिक कमी नहीं है, और इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी मांसपेशी-आक्रामक ट्यूमर की प्रगति की दर को प्रभावित नहीं करती है। इसके अलावा, एडजुवेंट इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी अस्तित्व को प्रभावित नहीं करती है। कई या अक्सर आवर्तक अच्छी तरह से और मध्यम रूप से विभेदित टा ट्यूमर वाले रोगियों के लिए इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी की सिफारिश की जा सकती है।

कीमोथेरेपी के विपरीत, बीसीजी इम्यूनोथेरेपी, रिलेप्स की आवृत्ति को कम करने के अलावा, ट्यूमर के बढ़ने की घटनाओं में कमी लाती है और एससीसीएम के रोगियों के जीवित रहने में वृद्धि करती है। सतही मूत्राशय के कैंसर (सीआईएस, स्टेज टी) की पुनरावृत्ति और प्रगति के लिए उच्च जोखिम वाले रोगियों में बीसीजी इम्यूनोथेरेपी का संकेत दिया गया है। 1, खराब विभेदित ट्यूमर), साथ ही अत्यधिक और मध्यम रूप से विभेदित टा ट्यूमर में इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी की अप्रभावीता के मामलों में।

इंट्रावेसिकल कीमोथेरेपी की सीमित प्रभावशीलता और बीसीजी की उच्च विषाक्तता पुनरावृत्ति की रोकथाम और सतही मूत्राशय के कैंसर के उपचार के लिए नए तरीकों की खोज की आवश्यकता है। इस तरह के दृष्टिकोणों में नए कीमोथेरेप्यूटिक एजेंटों के उपयोग के साथ-साथ नए इम्यूनोलॉजिकल एजेंट (इंटरफेरॉन-α, इंटरल्यूकिन -2, कीहोल मोलस्क हेमोसायनिन), कीमोथेराप्यूटिक एजेंटों का इलेक्ट्रोफोरेटिक प्रशासन, फोटोडायनामिक थेरेपी का उपयोग और इंट्रावेसिकल थर्मोकेमोथेरेपी शामिल हैं। उनमें से कई ने उत्साहजनक परिणाम दिखाए हैं, लेकिन नैदानिक ​​​​अभ्यास में एक नए प्रकार के उपचार को पेश करने से पहले और अधिक शोध की आवश्यकता है।

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