Pošaljite svoj dobar rad u bazu znanja jednostavno je. Koristite obrazac u nastavku

Studenti, diplomanti, mladi znanstvenici koji koriste bazu znanja u svom studiju i radu bit će vam vrlo zahvalni.

Domaćin na http://www.allbest.ru/

Mikrobna kontaminacija lijekovi i načine kako ga smanjiti

1. Utjecaj mikroorganizama na kvalitetu lijekova. Iizvora mikrobne kontaminacije

Lijekovi kontaminirani (kontaminirani) mikroorganizmima predstavljaju opasnost za bolesnika.

Tijelo odrasle osobe se u procesu evolucije različitim sustavima prilagodilo zaštiti od mikroflore (deskvamacija epidermisa, kisela sredina želuca, lizozim u suznoj tekućini itd.), ali najvažniji organi i biološke tekućine (mozak, srce, krv, cerebrospinalna tekućina) su uvijek sterilni. Zaštitni mehanizmi novorođenčeta su nesavršeni, a kod bolesne osobe su oslabljeni, stoga se rizik od infekcije naglo povećava pri korištenju nesterilnih vanjskih oblika doziranja (masti, ulja, itd.). Opasnost od infekcije tijela također je velika kod uvođenja injekcijskih otopina, u liječenju ozljeda, opeklina, ozeblina.

Mikroorganizmi sadržani u obliku lijeka mogu uzrokovati razgradnju djelatne i pomoćne tvari. To dovodi do gubitka terapeutskog učinka lijeka, promjene izgleda oblik doziranja, ponekad do stvaranja toksičnih proizvoda. Za razliku od patogeni mikroorganizmi mnogi saprofiti imaju veliki skup enzima i sposobni su razgraditi široku paletu tvari, proteina, lipida itd.

Intenzitet razaranja oblika lijekova i tvari ovisi o njihovoj koncentraciji, vlažnosti, temperaturi okoline, kao io prirodi i stupnju početne kontaminacije. Važan je i rok trajanja lijekova.

Izvori mikrobne kontaminacije lijekova mogu biti:

zrak u zatvorenom prostoru. Poznato je da 1 litra zraka u velikom gradu sadrži od 1000 do milijun plinova. različite čestice, koji su nositelji mikroflore - na jedan mikroorganizam otpada 1000 suspendiranih čestica;

početni lijekovi i pomoćne tvari životinjskog, biljnog i sintetskog podrijetla (na primjer, jako kontaminirane - pankreatin, pepsin, glukoza, talk, škrob, agar itd.);

disperzijski mediji, uključujući pročišćenu vodu, mikrobna kontaminacija koja se javlja tijekom prijevoza, skladištenja;

Pomoćni materijali (filtracija - vata, papir, gaza; ambalaža - papir, boce, limenke, kutije, čepovi);

· ljudski. U mirnom stanju, osoba emitira do 200 tisuća različitih čestica (ljuske, epidermalne stanice, itd.) U 1 minuti, dok se kreće - do 1 milijun, tako da prisutnost značajnog broja posjetitelja u prodajnom prostoru ljekarne, unošenje prašine i prljavštine izvana dovodi do povećanja u zraku mikroflore koja prodire u industrijske prostore;

Djelatnici ljekarne. Čak iu posebnoj odjeći u čistim prostorijama zaposlenici u okoliš ispuštaju do 2 milijuna čestica veličine od 0,5 mikrona do 5 mikrona, 300 tisuća čestica veličine 5 mikrona i više od 160 čestica koje sadrže mikroorganizme.

· Glavni izvori onečišćenja su usta i nos. Tijekom razgovora povećava se broj čestica koje osoba emitira;

· tehnološki proces(oprema, uređaji, uređaji).

2 . Pojam mikrobne čistoće lijekova i sterilnostivijesti

Postoje četiri kategorije mikrobiološke čistoće oblika lijekova i pripravaka:

Injekcije, infuzije, oftalmološki oblici, pripravci za unošenje u sterilne tjelesne šupljine, na otvorene rane, opekline, sterilni pripravci za novorođenčad;

Pripravci koji se koriste lokalno, transdermalno, intervaginalno, za inhalaciju i ubrizgavanje u ušnu i nosnu šupljinu;

Oblici doziranja za oralnu primjenu;

Pripravci za rektalnu primjenu.

Nesterilni lijekovi (tvari, razni oblici pripravaka - tablete, kapsule, granule, otopine, suspenzije, sirupi, masti, čepići i sl.) mogu biti kontaminirani mikroorganizmima. Omogućuju prisutnost ograničenog broja mikroorganizama, u nedostatku određenih vrsta bakterija koje predstavljaju opasnost za ljudsko zdravlje.

Postoje različite kategorije lijekova, prema kojima je prikazan zahtjev za mikrobiološku čistoću, na primjer: prema OFS 42-0067-07 XII GF

	Proizvodi koji podliježu zahtjevu "sterilnosti"	Preparati moraju biti sterilni
	Za lokalnu, vanjsku, intravaginalnu primjenu Za umetanje u šupljine uha, nosa Respiratorni · Transdermalni flasteri	Ukupan broj aerobnih bakterija i gljivica (ukupno) nije veći od 100 po 1 g ili 1 ml, odnosno po 1 flasteru (uključujući ljepljivu stranu i bazu) Odsutnost enterobakterija i drugih gram-negativnih bakterija po 1 flasteru (uključujući ljepljivu stranu i podlogu) Ne više od 10 enterobakterija i drugih gram-negativnih bakterija u 1 g ili 1 ml ostalih lijekova Odsutnost Pseudomonas aeruginosa u 1 g ili 1 ml, ili po 1 flasteru (uključujući ljepljivu stranu i podlogu) Odsutnost Staphylococcus aureusa u 1 g ili 1 ml ili 1 flasteru (uključujući ljepljivu stranu i podlogu)

Pojam "sterilnost" znači odsutnost vitalnih mikroorganizama bilo koje vrste u pripravku.

Ispitivanje sterilnosti prvo je predloženo za cjepiva, toksine, serume, adrenalin, inzulin. Tridesetih godina prošlog stoljeća Test sterilnosti uveden je u farmakopeje Ujedinjenog Kraljevstva i SAD-a.

Lijekovi za injekcije i infuzije, kapi za oči, masti i filmovi te drugi pripravci i tvari za koje postoje odgovarajuće upute u dokumentaciji moraju biti sterilni, odnosno ne sadržavati mikroorganizme. (OFS 42-0066-07 XII Državna farmakopeja)

Regulatorni dokumenti koji reguliraju sanitarni režim ljekarničkih organizacija i mikrobiološku kontrolu kvalitete lijekova su:

- "Smjernice za mikrobiološku kontrolu u ljekarnama", 1985.;

- Naredba Ministarstva zdravstva Ruske Federacije br. 53 od 25. ožujka 1994. "O jačanju kontrole kvalitete lijekova";

- Naredba br. 118 od 14. lipnja 1994. "O akreditaciji regionalnih (teritorijalnih) kontrolnih i analitičkih laboratorija (Centri za kontrolu kvalitete lijekova) i certificiranju lijekova u Ruskoj Federaciji";

- Naredba br. 309 Ministarstva zdravstva Ruske Federacije od 21. listopada 1997. "O odobrenju uputa za sanitarni režim ljekarničkih organizacija (ljekarni)".

- Državna farmakopeja

3 . Oblici doziranja koji zahtijevajuuvjeti optičke proizvodnje

3.1 Kapi za oči

Kapi za oči - prema definiciji Globalnog fonda - službeni oblik doziranja namijenjen za ukapavanje u oko. Nanesite vodu ili uljne otopine, fine suspenzije ili emulzije ljekovite tvari dozirano u kapima. Moraju se proizvoditi u aseptičnim uvjetima. Kapi ne smiju sadržavati tvari kao što su esencijalna ulja, otopine s jakim kiselim ili alkalnim svojstvima. Češće u ljekarnama čine vodene otopine ljekovite tvari za kapi za oči, losione, ispiranja, ispiranje sluznice očiju.

Zaštitnu funkciju oka obavlja lizozim, prirodna antibiotska tvar sadržana u suznoj tekućini, koja lizira mikroorganizme koji ulaze u spojnicu. Kod bolesti oka sadržaj lizozima u suznoj tekućini obično se smanjuje, a konjunktiva je nezaštićena od djelovanja mikroorganizama. Infekcija oka nesterilnim otopinama može izazvati ozbiljne posljedice, ponekad do gubitka vida.

Glavna metoda sterilizacije kapi za oči je toplinska - zasićena para u parnom sterilizatoru na 120 ± 2 stupnja Celzijusa, nekoliko otopina (atropin sulfat, dikain, kalijev jodid, askorbinska kiselina, levomicetin, natrijev jodid, natrijev sulfacil, novokain, etilmorfin). hidroklorid, kapi sastava riboflavinskog kompleksa itd.) steriliziraju se tekućom parom na 100 stupnjeva.

Ako tvari ne podnose niti takav režim sterilizacije kao što je gore opisano, tada se kapi za oči pripremaju u aseptičnim uvjetima u sterilnom otapalu (pročišćena voda, 0,9% otopina natrijevog klorida ili otopina termostabilne tvari). Primijeniti metodu sterilizacije filtracijom.

Toplinske metode se ne koriste s otopinama resorcinola, stipse, kolargola, protargola, tripsina, lidaze, antibiotika (osim levomicetina), citrala, adrenalin hidroklorida i nekih drugih tvari.

3.2 Masti za oči

Masti za oči- Ovo je oblik lijeka namijenjen za primjenu na sluznicu oka. Na kvalitetu masti za oči postavljaju se visoki zahtjevi: ne smiju sadržavati čvrste čestice oštrih rubova (koje mogu ozlijediti rožnicu oka) i iritanse.

Masti za oči trebaju se lako i najbolje spontano i ravnomjerno rasporediti po vlažnoj površini konjunktive, biti sterilne. Moraju se proizvoditi u aseptičnim uvjetima. Posebnu pozornost treba posvetiti izboru baza za oftalmološke masti, ako nisu navedene u receptu ili u RD.

Masti koje lako užegnu i poprimaju nadražujuća svojstva neprikladne su podloge za masti za oči.

Vrste vazelina "za masti za oči" je proizvod pročišćen od redukcijskih tvari, podvrgnut vrućoj filtraciji i sterilizaciji. Smjesa od 1 g vazelina, 5 ml destilirane vode, 2 ml razrijeđene sumporne kiseline i 0,1 ml 0,1 N. otopina kalijevog permanganata se zagrijava uz mućkanje 5 minuta u kipućoj vodenoj kupelji. Ružičasta boja (redukcijska sredstva) treba ostati u sloju vode.

Smjesa se rastali, filtrira u otopljenom stanju i sterilizira kako je opisano u članku "Sterilizacija". Pripremljenu podlogu potrebno je čuvati u sterilnim, dobro zatvorenim staklenkama. Baza, zbog prisutnosti lanolina, ima dovoljnu hidrofilnost i lako se raspoređuje po sluznici.

Vazelin vrste "za masti za oči" možete nabaviti u apoteci na sljedećoj adresimetodologija: vazelin se zagrijava 1-2 sata na temperaturi od 150 ° C aktivni ugljik(1-2% težine vazelina). Istodobno se uklanjaju hlapljive nečistoće, tvari za bojenje se adsorbiraju. Vazelin se zatim filtrira kroz filter papir pomoću vrućeg lijevka za filter.

Kao osnova za masti za oči koristi se svježe pripremljena glicerinska mast (7% škrobna pasta na glicerinu), koja se odlikuje dovoljnom otpornošću na djelovanje mikroflore, oštrom hidrofilnošću i neutralnošću. Glicerinska mast ima nedostatak prilično snažnog učinka uklanjanja vode i iritirajućeg učinka koji je povezan s tim. Međutim, ovaj nedostatak je donekle ublažen obavijajućim učinkom škroba.

3.3 Oblici doziranja za injekcije

Postoje dva oblika unošenja tekućine u organizam - injekcija (injectio - injekcija) i infuzija (infusio - infuzija). Razlika između njih leži u činjenici da su prve relativno male količine tekućine ubrizgane štrcaljkom, a druge velike količine koje se daju kap po kap ili mlazom.

Infuzijske otopine mogu održavati tjelesne funkcije bez izazivanja pomaka u fiziološkoj ravnoteži ili vraćanja te ravnoteže u normalu. Obično sadrže makronutrijente karakteristične za krvnu plazmu, ali mogu biti i zasićeni mikroelementima koji imaju važnu fiziološku funkciju.

Široka uporaba injekcijskih oblika doziranja u medicinskoj praksi postala je moguća kao rezultat istraživanja učinkovite načine sterilizacija, izum posebnih posuda (ampula) za čuvanje sterilnih oblika lijeka.

Ideja o davanju ljekovitih tvari s oštećenjem kože pripada liječniku A. Fourcroixu (1785.). Po prvi put supkutanu injekciju srebrnim vrhom produženim u iglu primijenio je ruski liječnik P. Lazarev (1851.). Godine 1852. češki liječnik Sh.G. Pravac je predložio moderan dizajn šprice.

Suspenzije se ne mogu ubrizgati u krv, mogu se koristiti emulzije, ali samo s promjerom čestica koji ne prelazi promjer eritrocita (ne više od 1 mikrona). Ovo su emulzije za parenteralnu prehranu te emulzije koje djeluju kao prijenosnici kisika.

U usporedbi s drugim oblicima doziranja koji se proizvode u ljekarnama - otopinama za unutarnju i vanjsku primjenu, prašcima, mastima, za koje samo u nekim slučajevima postoje farmakopejski članci, sastav gotovo svih otopina za injekcije i infuzije je reguliran. Stoga su regulirani načini osiguravanja njihove sterilnosti i stabilnosti.

Kako bi se osigurala minimalna kontaminacija mikroorganizmima, otopine se pripremaju u aseptičnim uvjetima. Sterilne otopine moraju se pripremati u posebnim čistim sobama s višestupanjskim sustavom dovodna i ispušna ventilacija. Zrak u zatvorenom prostoru mora zadovoljavati nacionalne standarde čistoće.

Proizvedene otopine za injekcije moraju biti prozirne, stabilne, sterilne i nepirogene, u nekim slučajevima - ispunjavati posebne zahtjeve.

3.4 Oblici doziranja za novorođenčad i djecu mlađu od 1 godine

Svi lijekovi za novorođenčad (za unutarnju i vanjsku primjenu, kapi za oči, ulja za njegu kože) moraju biti sterilni. Otopine za unutarnju primjenu za novorođenčad izrađuju se u aseptičnim uvjetima, težinsko-volumenskom metodom u destiliranoj vodi bez dodatka stabilizatora i konzervansa. Razlog za ove zahtjeve su specifične karakteristike djetetovo tijelo, odnosno nezrelost svih organskih sustava djeteta, a posebno središnjeg živčanog sustava.

Ljekoviti pripravci za djecu prve godine života za oralnu primjenu ne smiju sadržavati više od 50 gljivica i bakterija ukupno u 1 g ili 1 ml u odsutnosti Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

3.5 Oblici doziranja s antibioticima

Antibiotici su vrlo učinkoviti lijekovi moderne medicine. Prioritet njihova otkrića pripada engleskom mikrobiologu A. Flemingu (1928.) koji je za to dobio Nobelovu nagradu. L. Pasteur i I.I. Mečnikov je predvidio otkriće antibiotika, ali prvi se pojavio tek 1939.-1940. Kod nas je prvi put istraživanje penicilina započeo Z.V. Ermolijeva (1942). Pojam "antibiotik" predložio je 1942. američki znanstvenik S.A. Waksman da se odnosi na tvari koje potječu od mikroorganizama i imaju izravan antimikrobni učinak, tj. izravno na uzročnika bolesti. Trenutno se antibiotici dobivaju ne samo iz mikroorganizama, već i iz drugih prirodnih izvora (uključujući biotehnološke metode), kao i sintetskim i polusintetskim metodama. U današnje vrijeme može se koristiti ne samo za suzbijanje patogena u tijelu, već i za odgađanje razvoja maligne neoplazme infektivni endokarditis itd.

Razlozi za potrebu proizvodnje antibiotika u aseptičnim uvjetima:

Uništavanje mikroorganizmima u nesterilnim pripravcima (uništavanje penicilina enzimima koje proizvode bakterije, poput β-laktamaze);

Povećana pirogenost, mogućnost intoksikacije tijela;

Uništavanje drugih tvari lijeka produktima antagonističke borbe antibiotika i mikroorganizama.

Bibliografija

mikroorganizam medicinal injection aseptičan

1. Državna farmakopeja XII broj 1 - 150, 160 - 162, 216.

2. Tehnologija ljekovitih oblika. Krasnjuk I.I. 2004. - 27-42, 75, 187 - 194, 382, ​​​​396 str.

3. Naredba od 21. listopada 1997. br. 309 "O odobrenju uputa o sanitarnom režimu ljekarničkih organizacija (ljekarni)"

Domaćin na Allbest.ru

...

Slični dokumenti

Mikroflora gotovih oblika doziranja. Mikrobna kontaminacija lijekova. Načini sprječavanja mikrobnog kvarenja gotovih ljekovitih tvari. Norme mikroba u nesterilnim oblicima doziranja. Sterilni i aseptični pripravci.

prezentacija, dodano 06.10.2017


Državna regulativa u području prometa lijekova. Krivotvorenje lijekova kao važan problem današnjeg farmaceutskog tržišta. Analiza stanja kontrole kvalitete lijekova u sadašnjoj fazi.

seminarski rad, dodan 07.04.2016


Digitalno kodiranje lijekova. Utjecaj različitih čimbenika na potrošačka svojstva i kvalitetu lijekova, načini zaštite robe po fazama životni ciklus. farmakološki učinak, indikacije lijekova na bazi čage.

seminarski rad, dodan 28.12.2011


Organizacija i regulacija industrijske proizvodnje lijekova. Metode dobivanja tableta, dražeja i granula. Sastav želatinske mase za proizvodnju kapsula. Metode punjenja aerosolnih limenki. Injekcijski oblici doziranja.

test, dodan 17.07.2009


Obilježja glavnih vrsta interakcija lijekova: sinergizam i antagonizam. Inkompatibilnost lijekova u otopinama za infuziju. Interakcije između lijekova i hrane. Inhibitori angiotenzin-konvertirajućeg enzima.

prezentacija, dodano 21.10.2013


Ustroj i funkcije sustava kontrole i izdavanja dozvola. Provođenje pretkliničkih i kliničkih studija. Registracija i ispitivanje lijekova. Sustav kontrole kvalitete u proizvodnji lijekova. Validacija i implementacija GMP pravila.

sažetak, dodan 19.09.2010


Povijest razvoja oblika lijekova. Nomenklatura i klasifikacija oblika lijekova. Prašci i njihovi derivati. Kapsule, kapsule, tablete. Izvorni oblici lijekova na bazi prašaka. Suvremeni oblici doziranja na bazi prašaka.

seminarski rad, dodan 13.03.2016


Prostorije i uvjeti skladištenja farmaceutskih proizvoda. Značajke kontrole kvalitete lijekova, Pravila dobre prakse skladištenja. Osiguranje kvalitete lijekova i proizvoda u ljekarničkim organizacijama, njihova selektivna kontrola.

sažetak, dodan 16.09.2010


Proučavanje karakteristika, klasifikacija i propisivanje lijekova koji se koriste u liječenju ateroskleroze. Proučavanje raspona antisklerotičnih lijekova i dinamike prijave u ljekarnu za lijekove ove skupine.

seminarski rad, dodan 14.01.2018


Pojam bioraspoloživosti lijekova. Farmakotehnološke metode za procjenu razgradnje, otapanja i oslobađanja ljekovite tvari iz lijekova razne forme. Prolaz lijekova kroz membrane.

Danas kontrola kvalitete i sigurnost lijekova koji dolaze na potrošačko tržište postaje jedna od glavnih briga. U farmaceutskoj industriji uvodi se sustav osiguranja kvalitete lijekova, od njihovog nastanka do prodaje i upotrebe od strane potrošača. Jedan od najvažnijih parametara koji karakterizira kvalitetu oblika lijeka je njegova mikrobiološka čistoća.

Puno lijekovi služe kao sredina za razvoj mikroorganizama. Lijekovi kontaminirani (kontaminirani) mikroorganizmima predstavljaju opasnost za bolesnika. Tijelo odrasle osobe se u procesu evolucije uz pomoć raznih sustava prilagodilo zaštiti od mikroflore (deskvamacija epidermisa, kisela sredina želuca, lizozim u suznoj tekućini itd.), ali najvažniji organi a biološke tekućine (mozak, srce, krv, cerebrospinalna tekućina) uvijek su sterilne. Zaštitni mehanizmi novorođenčeta su nesavršeni, a kod bolesne osobe su oslabljeni, stoga se rizik od infekcije naglo povećava pri korištenju nesterilnih vanjskih oblika doziranja (masti, ulja, itd.). Opasnost od infekcije tijela također je velika kod uvođenja injekcijskih otopina, u liječenju ozljeda, opeklina, ozeblina.

Mikroorganizmi sadržani u obliku lijeka mogu uzrokovati razgradnju djelatne i pomoćne tvari. To dovodi do gubitka terapijskog učinka lijeka, promjene izgleda oblika doziranja, a ponekad i do stvaranja toksičnih produkata. Za razliku od patogenih mikroorganizama, mnogi saprofiti imaju veliki skup enzima i sposobni su razgraditi širok raspon tvari, proteina, lipida itd.

Intenzitet razaranja oblika lijekova i tvari ovisi o njihovoj koncentraciji, vlažnosti, temperaturi okoline, kao io prirodi i stupnju početne kontaminacije. Važan je i rok trajanja lijekova.

Izvori mikrobne kontaminacije:
zrak u zatvorenom prostoru. Poznato je da 1 litra zraka u velikom gradu sadrži od 1 tisuću do 1 milijun različitih čestica koje su nositelji mikroflore - na jedan mikroorganizam otpada 1000 lebdećih čestica;
početni ljekoviti i pomoćni sastojci životinjskog, biljnog i sintetskog podrijetla (na primjer, visoko kontaminirani - pankreatin, pepsin, glukoza, talk, škrob, agar itd.);
disperzijski mediji, uključujući pročišćenu vodu, mikrobna kontaminacija koja se javlja tijekom prijevoza, skladištenja;
pomoćni materijali (filtracija - vata, papir, gaza; ambalaža - papir, boce, limenke, kutije, čepovi);
ljudski. U mirnom stanju, osoba u 1 minuti oslobađa do 200 tisuća različitih čestica (ljuske, epidermalne stanice, itd.), Dok se kreće - do 1 milijun, tako da prisutnost značajnog broja posjetitelja u prodajnom prostoru ljekarne, unošenje prašine i prljavštine izvana dovodi do povećanja u zraku mikroflore koja prodire u industrijske prostore;
osoblje ljekarne. Čak iu posebnoj odjeći u čistim prostorijama zaposlenici u okoliš ispuštaju do 2 milijuna čestica veličine od 0,5 mikrona do 5 mikrona, 300 tisuća čestica veličine 5 mikrona i više od 160 čestica koje sadrže mikroorganizme.
Glavni izvori onečišćenja su usta i nos. Tijekom razgovora povećava se broj čestica koje osoba emitira;
tehnološki proces (oprema, uređaji, uređaji).

NA posljednjih godina Problem mikrobne kontaminacije lijekova postao je predmet rasprava na međunarodnim simpozijima, sastancima Svjetske federacije farmaceuta i drugih komisija, budući da brojni farmaceutski proizvodi služe kao supstrat za razmnožavanje mikroorganizama.

Jer Budući da je ljekarna zdravstvena ustanova, mora zadovoljiti visoku sanitarnu razinu. Stoga su mjere usmjerene na smanjenje mikrobne kontaminacije zraka u ljekarničkim prostorijama, opreme i ruku osoblja od velike važnosti za smanjenje, au nekim slučajevima i potpuno uklanjanje mikrobne kontaminacije lijekova.

Pitanja i odgovori o provedbi prevencije unakrsne kontaminacije u proizvodnji temeljene na riziku i "Smjernica o postavljanju granica izloženosti temeljenih na zdravlju za korištenje u identifikaciji rizika u proizvodnji različitih lijekova u zajedničkim pogonima"

Pitanje #1: Jesu li granice utjecaja na zdravlje (HBEL) obvezne za sve lijekove?

Odgovor: da, HBEL mora biti postavljen za sve lijekove.

Toksikološke ili farmakološke podatke na kojima se temelji HBEL izračun potrebno je povremeno ponovno procjenjivati ​​tijekom životnog ciklusa lijeka.

Pitanje #2: Postoji li neki okvir koji bi se mogao upotrijebiti za određivanje značaja HBEL-a koji daje široke smjernice o potrebnoj pokrivenosti u upravljanju rizikom kvalitete (QRM) i potrebnim kontrolama?

Odgovor: Prvo, mora se priznati da opasnost varira na kontinuiranoj skali, bez pouzdanih graničnih točaka, tako da se kontrola rizika treba provoditi na proporcionalnoj osnovi. Međutim, kao široki hipotetski model, razmotrite donju sliku koja prikazuje povećanje razine opasnosti proizvoda (crveno predstavlja najveću opasnost) koja bi trebala biti popraćena proporcionalnim povećanjem razine kontrole kako bi se spriječila potencijalna unakrsna kontaminacija u zajedničke proizvodne pogone. Trenutne HBEL vrijednosti trebale bi se koristiti u QRM studijama kako bi se odredile potrebne učinkovite mjere kontrole.

Dijagram se temelji na izvornom konceptu koji je objavio ISPE. Izvor: ISPE Baseline® Vodič za farmaceutsko inženjerstvo, svezak 7 - Proizvodnja farmaceutskih proizvoda temeljena na riziku, Međunarodno društvo za farmaceutsko inženjerstvo (ISPE), drugo izdanje, srpanj 2017.

Pitanje #3: Kako bi proizvođači trebali koristiti HBEL vrijednosti?

Odgovor: Uloga HBEL-ova u određivanju granica klirensa objašnjena je u odgovoru na pitanje # 6. Međutim, svrha rezultirajućih HBEL-ova nadilazi opravdavanje granica klirensa.

Nakon što se završi procjena utjecaja na zdravlje i validacija HBEL-a, dobiveni podaci trebaju se koristiti u procesu upravljanja rizikom kvalitete kako bi se odredile kontrole koje treba provesti i procijenila prikladnost postojećih organizacijskih i tehničkih kontrola ili potreba za njihovom dopunom . Tamo gdje se identificiraju potrebne kontrole za novu opremu/postrojenje, ovaj proces upravljanja rizikom kvalitete treba provesti prospektivno.

Predviđa se da će za lijekove koji su potencijalno štetniji za ljude/životinje biti potrebne sofisticiranije organizacijske i tehničke kontrole. Stoga, korištenjem strukturiranog procesa upravljanja rizikom kvalitete, proizvođači trebaju uzeti u obzir rizike od unakrsne kontaminacije do razine utvrđene na temelju HBEL-a. U ispitivanju QRM-a proizvođači bi trebali procijeniti koliko se lako takve količine kontaminacije mogu susresti i ne otkriti, kako na razini serije tako i na razini jedinice doziranja.

Razina detalja u QRM procesu trebala bi biti razmjerna potencijalnoj šteti koju ukazuje HBEL i prikladnosti kontrolnih mjera potkrijepljenih praktičnim i znanstvenim dokazima.

Proizvođači trebaju biti svjesni da prethodno primijenjene mjere kontrole unakrsne kontaminacije možda neće adekvatno kontrolirati rizike unakrsne kontaminacije u kontekstu HBEL pristupa.

Kako bi se pružilo doista potpuno povjerenje u učinkovitost kontrolnih mjera, može biti potrebno dodatno proučavanje radne prakse, istraživanja i analize.

Tamo gdje kontrolne mjere ne mogu adekvatno osigurati da se potencijalna kontaminacija dosljedno kontrolira do razina ispod HBEL-a, odgovarajuće proizvode treba proizvoditi u namjenskim proizvodnim pogonima.

Pitanje #4: Koje su kvalifikacije osobe koja postavlja granice utjecaja na zdravlje (HBEL)?

Odgovor: granice izloženosti na temelju procjene utjecaja na zdravlje trebala bi odrediti osoba s dovoljno iskustva i znanja u području toksikologije/farmakologije, upoznata s farmaceutskim proizvodima i iskusna u postavljanju takvih granica izloženosti na temelju procjene utjecaja na zdravlje, kao što su granice izloženosti za opasnih industrijskih čimbenika (OEL) ili prihvatljivog dnevnog unosa (PDE).

U slučajevima kada su stručnjaci podugovoreni za određivanje HBEL-a, ugovori moraju biti sklopljeni u skladu sa zahtjevima odjeljka 7 prije početka radova.stručnjaci) kao kvalificirani izvođač.

Pitanje #5: Koje su odgovornosti kupaca prema ugovornim proizvođačima u vezi s podacima koji podupiru procjenu HBEL-a?

Odgovor: Kupci moraju ugovornim proizvođačima dati ili potpunu procjenu HBEL-a ili podatke kako bi omogućili ugovornom proizvođaču da sam provede procjenu HBEL-a. U svakom slučaju, procjena HBEL-a, uključujući izvore podataka i informacije o relevantnim stručnjacima, treba biti dostavljena na zahtjev tijekom inspekcije proizvođača.

Pitanje #6: Kako se mogu postaviti granice čišćenja?

Odgovor: unatoč činjenici da kako bi se opravdale granice čišćenja (prema treći odlomak uvoda) EMA smjernice (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) se mogu koristiti, nisu namijenjene za postavljanje granica čišćenja na izračunatoj razini HBEL.

Za postojeće proizvode treba zadržati granice pročišćavanja koje je proizvođač povijesno uspostavio i koristio, a može se razmotriti provedba granica upozorenja kada se uzmu u obzir mogućnosti procesa pročišćavanja, budući da pružaju dovoljno jamstva da će odstupanja iznad HBEL ograničenja će biti spriječena. Sličan bi se postupak trebao koristiti prilikom uspostavljanja razina upozorenja za čišćenje proizvoda koji se prvi put uvode u postrojenje.

Ako rezultati premašuju granicu upozorenja za čišćenje, treba pokrenuti istragu i, prema potrebi, korektivne radnje kako bi se izvedba procesa čišćenja dovela unutar granica upozorenja. Ponovljena odstupanja iznad granice upozorenja za čišćenje smatrat će se neprihvatljivim jer ukazuju da je metoda čišćenja nekontrolirana. Odgovarajuće priznate statističke metode mogu se koristiti za određivanje je li proces čišćenja kontroliran ili ne.

Pitanje #7: Kada mijenjate proizvod proizveden u zajedničkim proizvodnim pogonima, je li potrebno provesti analitička ispitivanja nakon kojih slijedi validacija čišćenja?

Odgovor: pretpostavlja se da će se analitičko testiranje provesti pri svakoj promjeni proizvoda, osim ako nije drugačije opravdano, uz propisno dokumentiran proces upravljanja rizikom kvalitete (QRM). QRM proces trebao bi uzeti u obzir barem svako od sljedećeg:

• ponovljivost procesa čišćenja (ručno čišćenje općenito je manje ponovljivo od automatskog);
• opasnost koja proizlazi iz pripravka;
• može li se osloniti na vizualni pregled kako bi se utvrdila čistoća opreme na granici zaostale kontaminacije koju opravdava HBEL.

Pitanje broj 8. Koji su zahtjevi za vizualni pregled navedeni u odgovoru na pitanje broj 7?

Odgovor: kada se koristi za određivanje čistoće opreme vizualnim pregledom, proizvođači bi trebali uspostaviti prag na kojem se proizvod lako može uočiti kao ostatak. Ovo također treba uzeti u obzir mogućnost vizualnog pregleda opreme, na primjer, u uvjetima osvjetljenja i na udaljenostima utvrđenim u tom području.

Vizualni pregled treba uključiti sve površine u kontaktu s proizvodom na kojima može ostati kontaminacija, uključujući one koje zahtijevaju rastavljanje opreme kako bi se dobio pristup radi pregleda izravno i/ili uz pomoć instrumenata (npr. ogledalo, izvor svjetla, boreskop), ako ta se područja ne mogu pregledati ni na koji drugi način. U vizualni pregled uključene su i beskontaktne površine na kojima se proizvod može zadržati tijekom istovara ili premještanja za korištenje u sljedećim serijama.

Trebaju biti dostupne pisane upute koje identificiraju sva područja koja zahtijevaju vizualni pregled, a odgovarajući zapisi trebaju jasno pokazati da su svi pregledi obavljeni.

Operateri koji obavljaju vizualne preglede moraju proći posebnu obuku u ovom procesu, uključujući periodične provjere vida. Njihova kompetencija mora biti potvrđena praktičnom procjenom.

Pitanje #9: Je li prihvatljivo, kao mjera za kontrolu rizika od unakrsne kontaminacije, jednostavno odvojiti lijekove opće terapijske klasifikacije u posebno područje za njih?

Odgovor: proizvođači ne mogu, kao mjeru za sprječavanje rizika za sigurnost ljudi i životinja, jednostavno odvojiti lijekove opća grupa od drugih vrsta droga. Iako ovo može spriječiti kontaminaciju lijekova iz drugih klasa, ovaj pristup ne isključuje mogućnost unakrsne kontaminacije unutar klasa tih lijekova. Pristup koji se koristi za kontrolu unakrsne kontaminacije između pojedinačnih proizvoda unutar iste klase proizvedenih u istom određenom području trebao bi slijediti načela navedena u odgovoru na pitanje 3. Trebao bi uključiti provedbu odgovarajućih organizacijskih i tehničkih kontrola kako bi se spriječila kontaminacija između takvih lijekova unutar granica specifičnih za HBEL lijek.

Pitanje broj 10. Je li prihvatljivo koristiti indikator LD 50 za određivanje HBEL-a lijekova?

Odgovor: ne, LD 50 nije prikladna polazna točka za određivanje HBEL-a lijekova.

Pitanje broj 12. Što treba uzeti u obzir pri proizvodnji veterinarskih lijekova za različite životinjske vrste u istom proizvodnom pogonu?

Odgovor: Smjernice za postavljanje granica izloženosti temeljenih na zdravlju navode da se granična vrijednost prijenosa obično izvodi iz vrijednosti HBEL za ljude.

Međutim, kada postoji zabrinutost oko poznate osjetljivosti određene životinjske vrste (npr., kao s monenzinom u konja), kada se ocjenjuju proizvodi proizvedeni u zajedničkim pogonima/opremi korištenjem HBEL pristupa, znanje o njegovoj specifičnoj toksičnosti kod životinja.

Pitanje #13: Treba li HBEL ponovno procijeniti tijekom svih faza razvoja istražnog lijeka (IDP)?

Odgovor: granice izloženosti temeljene na zdravlju trebale bi se utvrditi korištenjem svih dostupnih podataka, posebno, budući da se baza znanja za ILS koja se koristi kao osnova za postavljanje HBEL-a stalno razvija, treba je redovito pregledavati kako bi se uzeli u obzir svi relevantni novi podaci.

Uvod….3

1. Mikrobiološki zahtjevi za lijekove i osiguranje njihove kvalitete…5

1.1 Sterilni i nesterilni lijekovi…5

1.2 Načela mikrobiološke kontrole ljekovitih pripravaka ....7

1.3 Antimikrobni konzervansi u medicinskim proizvodima….9

2. Izvori i metode za smanjenje mikrobne kontaminacije….18

2.1. Izvori mikrobne kontaminacije lijekova…18

2.2 Metode za smanjenje mikrobne kontaminacije….24

2.3 Preživljavanje mikroskopskih gljiva u nesterilnim lijekovima i pomoćne tvari za njihovu proizvodnju…26

Zaključak….33

Literatura….….35

Uvod (izvadak)

Posljednjih godina sve se više koriste meki oblici lijekova - masti, paste, linimenti, čepići i dr. terapija lijekovima. Zbog općeg pogoršanja stanja okoliša (osobito u nizu područja izloženih radioaktivnom onečišćenju zbog nesreće u nuklearnoj elektrani Černobil), dolazi do porasta dermatoloških, ginekološke bolesti, maligni tumori kože i dr., u čijem se liječenju najčešće koriste meki oblici lijekova. U područjima vojnih sukoba u republikama ZND-a, u kojima su se nedavno dogodile velike nesreće, također postoji velika potreba za lokalnim pripravcima (uključujući meke oblike doziranja) za liječenje rana, opeklina i upalni procesi. Osim toga, oko 70% lijekova u receptima liječnika kozmetoloških medicinskih ustanova su meki oblici doziranja.

Glavni dio (odlomak)

Farmaceutska djelatna tvar (API) ili ljekovita tvar - svaka tvar ili smjesa tvari namijenjena za proizvodnju lijekova i njihova je aktivna komponenta. Takve tvari pokazuju farmakološku aktivnost u liječenju, prevenciji ili dijagnozi bolesti. Sirovine - sirovine namijenjene za proizvodnju API-ja. Pomoćna sredstva - materijali koji se koriste kao dodaci u proizvodnji API-ja. API se dobiva kemijskom sintezom i biosintezom pomoću stanica proizvođača (bakterija, gljiva) ili se izolira iz sirovina prirodnog podrijetla (životinjskog, biljnog, mineralnog).

Zaključak (ulomak)

Mikrobi koji žive na ljekovitom biljnom materijalu mogu uključivati ​​predstavnike normalne epifitne i fitopatogene mikroflore. Mikrobna kontaminacija biljnih ljekovitih sirovina ovisi o početnoj kontaminaciji, ali se može povećati u fazama primarne obrade, mljevenja, dovođenja u standardno stanje. Oštećenje sirovina nastaje uglavnom pri visokoj vlažnosti, što pridonosi razmnožavanju truležnih mikroorganizama.

Epifitska mikroflora [od grč. epi, na + fiton, biljka] predstavljaju mikroorganizmi koji žive na površini biljaka. Mikroorganizmi-epifiti ne štete biljci, au nekim se slučajevima natječu s fitopatogenim mikrobima. Kao izvor hrane, epifitska mikroflora koristi biljne izlučevine i njihove različite površinske kontaminante.

Književnost

1. Antimikrobni konzervansi u sastavu gotovih lijekova \\ N.A. Ljapunov, E.G. Žemrova, E.P. Bezuglaya, E.V. Dunay \\Farmacija - 2004. - br. 1\

2. L. A. Bochkareva, E. V. Gritsevskaya, I. T. Gilmutdinov i dr., Ekspresne informacije "Napredna iskustva u kemijsko-farmaceutskoj industriji", br. 1, 14 - 17 (1979.).

3. Gunar O.V. Preživljavanje mikroskopskih gljiva u nesterilnim lijekovima i pomoćnim tvarima za njihovu proizvodnju // - 2006 - br. 1 - str. 54-56

4. Studija prikladnosti metode membranske filtracije pomoću predfiltera za kontrolu mikrobiološke čistoće nesterilnih lijekova Zhemerova E. G., Derkach N. Z., Dunay E. V., Litkevich S. A., Miroshnichenko A. P., Shermukhamedova O. G. ., Poddubnaya T. L. (Državna znanstvena Centar za lijekove, Državno poduzeće "Znanstveno-stručni centar za farmakopeju") Farmakom. 2002, broj 4, str. 22-30 (prikaz, ostalo). Biblija 12. Rus.; res. ukrajinski, engleski

5. Medicinska mikrobiologija, Pozdeev O.K. Pokrovski V.I.

6. Mikrobiologija i imunologija / Pod uredništvom A.A. Vorobyov.- M.: Medicina, 2001.

7. Smjernice Fitopatogena mikroflora. mikrobiološke metode za proučavanje ljekovitih sirovina i gotovih oblika doziranja "za studente farmaceutskog fakulteta u predmetu" mikrobiologija "(Državna medicinska akademija Omsk, 2005.)

Sprječavanje unakrsne kontaminacije

u proizvodnji

5.18. Treba isključiti kontaminaciju sirovina ili proizvoda drugim sirovinama ili proizvodima. Ovaj rizik od slučajne unakrsne kontaminacije proizlazi iz nekontroliranog širenja prašine, plinova, para, aerosola ili mikroorganizama pri rukovanju materijalima i proizvodima, od ostataka na opremi i odjeći osoblja. Stupanj rizika ovisi o vrsti onečišćenja i proizvodu koji je kontaminiran. Najopasniji kontaminanti uključuju visoko senzibilizirajuće tvari, biološke lijekove koji sadrže žive mikroorganizme, određene hormone, citotoksične lijekove i druge visoko aktivne tvari. Najopasnija je kontaminacija lijekova namijenjenih injekcijama, kao i lijekova koji se uzimaju u velikim dozama i/ili dulje vrijeme.

5.19. Treba poduzeti odgovarajuće tehničke i/ili organizacijske mjere kako bi se spriječila unakrsna kontaminacija, na primjer:

proizvodnja u namjenskim prostorima (obavezna za proizvode kao što su penicilini, živa cjepiva, lijekovi koji sadrže žive bakterije i neki drugi biološki proizvodi) ili proizvodnja po principu proizvodnih ciklusa (vremenski odvojene kampanje) nakon čega slijedi odgovarajuće čišćenje;

dostupnost i organizacija zračnih komora i ispušnih uređaja;

smanjenje rizika od kontaminacije uzrokovane recirkulacijom ili ponovnim ulaskom neobrađenog ili nedovoljno obrađenog zraka;

skladištenje zaštitne odjeće u zatvorenom prostoru u kojem se rukuje proizvodima, što stvara posebno visok rizik od unakrsne kontaminacije;

primjena metoda čišćenja i dekontaminacije s poznatom učinkovitošću, budući da je neučinkovito očišćena oprema obično izvor unakrsne kontaminacije;

korištenje "zatvorenih sustava" proizvodnje;

kontrola ostataka i primjena naljepnica koje pokazuju status čišćenja opreme.

5.20. Mjere za sprječavanje unakrsne kontaminacije i njihovu učinkovitost treba povremeno provjeravati u skladu s odobrenim postupcima.

Validacija

5.21. Aktivnosti validacije trebaju podržati ove Uredbe; treba ih provoditi u skladu s utvrđenim postupcima. Rezultati i zaključci moraju biti dokumentirani.

5.22. Prilikom uvođenja novog industrijskog propisa ili novog načina proizvodnje potrebno je dokazati njihovu prikladnost za serijsku proizvodnju. Mora se dokazati da proces, uz korištenje navedenih materijala i opreme, dosljedno proizvodi proizvode potrebne kvalitete.

5.23. Značajne promjene proizvodnog procesa, uključujući sve promjene opreme ili sirovina koje mogu utjecati na kvalitetu proizvoda i/ili ponovljivost procesa, moraju biti validirane.

5.24. Procesi i postupci trebali bi biti podvrgnuti periodičnoj revalidaciji (ponovnoj validaciji) kako bi se osiguralo da ostaju prikladni za postizanje određenih rezultata.

izvorsirovine

5.25. Nabava sirovina odgovoran je posao u kojem treba sudjelovati osoblje koje ima detaljne i potpune podatke o dobavljačima.

5.26. Sirovine treba kupovati samo od ovlaštenih dobavljača kako je navedeno u relevantnim specifikacijama i, ako je moguće, izravno od proizvođača. Preporuča se da se specifikacije proizvođača za sirovine dogovore s dobavljačima. Proizvođač i dobavljač moraju dogovoriti sve aspekte proizvodnje i kontrole sirovina u pogledu zahtjeva za rukovanje, označavanje, pakiranje, postupke odbijanja i rješavanje zahtjeva.

5.27. U svakoj isporuci potrebno je provjeriti cjelovitost pakiranja i plombi, te usklađenost podataka navedenih na otpremnici s naljepnicama dobavljača.

5.28. Ako se jedna isporuka sirovina sastoji od različitih serija, tada se svaka serija mora smatrati zasebnom serijom za uzorkovanje, ispitivanje i izdavanje odobrenja za uporabu.

5.29. Sirovine koje se nalaze u skladišnom prostoru moraju biti odgovarajuće označene (vidi točku 5.13 Dijela I. ovih Pravila). Oznake moraju sadržavati najmanje sljedeće informacije:

naziv proizvoda i po potrebi interni tvornički kod;

serijski broj proizvođača i/ili serijski broj dodijeljen nakon prihvaćanja;

gdje je primjenjivo, status sadržaja (na primjer: u karanteni, u probi, dopušteno, odbijeno);

datum isteka ili, ako je primjenjivo, datum nakon kojeg je potrebna ponovna kontrola.

Ako se koriste potpuno kompjuterizirani sustavi skladištenja, nije potrebno uključiti sve te podatke na etiketu.

5.30. Moraju postojati odgovarajući postupci ili mjere kako bi se osigurala autentičnost sadržaja svakog spremnika sa sirovinama. Spremnici iz kojih su uzeti uzorci moraju biti označeni (vidi stavak 6.13 Dijela I. ovog Pravilnika).

5.31. Koristite samo sirovine koje je odobrio odjel kontrole kvalitete i kojima nije istekao rok trajanja.

5.32. Sirovine smiju puštati u promet samo ovlaštene osobe nakon pisanog postupka kako bi se osiguralo da su ispravne sirovine točno izvagane ili izmjerene u čiste i propisno označene spremnike.

5.33. Potrebno je izvršiti neovisnu provjeru svake sirovine i njezine mase ili volumena; ovaj pregled mora biti dokumentiran.

5.34. Sirovine izdane za svaku seriju trebale bi se držati zajedno i jasno označene.

Tehnološke operacije:

poluproizvodi i rasuti proizvodi

5.35. Prije početka bilo koje procesne operacije, moraju se poduzeti koraci kako bi se osiguralo da su radno područje i oprema očišćeni i slobodni od bilo kakve sirovine, proizvoda, ostataka proizvoda ili dokumentacije koja nije povezana s planiranom operacijom.

5.36. Intermedijeri i proizvodi u rasutom stanju trebaju se skladištiti pod odgovarajućim uvjetima.

5.37. Kritični procesi moraju biti validirani (vidi paragrafe 5.21 5.24 - "Validacija" - Dio I ovih Pravila).

5.38. Potrebno je provesti i dokumentirati sve potrebne kontrole u procesu proizvodnje i kontrole radne okoline.

5.39. Svako značajno odstupanje od očekivanog rezultata treba dokumentirati i istražiti.

Materijali za pakiranje

5.40. Nabavi, kontroli i rukovanju primarnim i tiskanim materijalima za pakiranje treba posvetiti istu pozornost kao i sirovinama.

5.41. Posebnu pozornost treba obratiti na tiskane materijale. Treba ih pohraniti u odgovarajuće sigurnim uvjetima kako bi se spriječio pristup neovlaštenim osobama. Izrezane naljepnice i druge razbacane tiskane materijale treba skladištiti i transportirati odvojeno u zatvorenim spremnicima kako bi se spriječilo njihovo miješanje. Dozvolu za korištenje materijala za pakiranje smiju izdavati samo posebno ovlaštene osobe u skladu s odobrenim i dokumentiranim postupkom.

5.42. Svakoj pošiljci ili seriji primarnih ili tiskanih materijala za pakiranje mora se dodijeliti identifikacijski broj ili identifikacijska oznaka.

5.43. Istekli ili neupotrebljivi tiskani ili primarni materijali za pakiranje moraju se uništiti zajedno s dokumentacijom.

Poslovi pakiranja

5.44. Pri planiranju postupaka pakiranja posebnu pozornost treba posvetiti smanjenju rizika od unakrsne kontaminacije, miješanja ili zamjene. Proizvode nije dopušteno pakirati. razne vrste u neposrednoj blizini jedno drugoga, osim u slučajevima kada se radi o fizičkoj odvojenosti.

5.45. Prije početka operacija pakiranja, moraju se poduzeti koraci kako bi se osiguralo da su radni prostor, linije za pakiranje, tiskarski strojevi i druga oprema čisti i bez bilo kakvih prethodno korištenih lijekova, materijala ili dokumenata koji nisu potrebni za planiranu operaciju. Čišćenje linije treba provesti prema odgovarajućem postupku.

5.46. Naziv i broj serije zapakiranih proizvoda moraju biti naznačeni na svakom pakirnom mjestu ili retku.

5.47. Po primitku proizvoda i materijala za pakiranje u prostor za pakiranje potrebno je provjeriti njihovu količinu, identitet i usklađenost s uputama za pakiranje.

5.48. Primarni materijali za pakiranje moraju biti čisti prije početka postupka punjenja. Treba paziti da se spriječi i ukloni bilo kakva kontaminacija poput krhotina stakla i metalnih čestica.

5.49. Kao opće pravilo, označavanje treba izvršiti što je prije moguće nakon pakiranja i pečaćenja. Ako se to ne dogodi, potrebno je poduzeti potrebne mjere kako bi se osiguralo da ne dođe do zabune ili pogrešnog označavanja.

5.50. Ispravnost svih postupaka ispisa (npr. brojeva serija, datuma isteka) bilo da se provode kao zasebni korak procesa ili u procesu pakiranja treba pažljivo kontrolirati i dokumentirati. Posebnu pozornost treba obratiti na ručno označavanje koje treba redovito provjeravati.

5.51. Moraju se poduzeti posebne mjere opreza kada se koriste izrezane naljepnice i stavljaju žigovi izvan linije za pakiranje. Poželjno je koristiti naljepnice na roli umjesto izrezanih naljepnica kako biste spriječili zabune.

5.52. Potrebno je izvršiti provjere kako bi se osiguralo da svi elektronički čitači kodova, brojači naljepnica i slični uređaji rade ispravno.

5.53. Označavanje materijala za pakiranje, naneseno tiskanjem ili utiskivanjem, mora biti čitljivo i otporno na blijeđenje ili habanje.

5.54. Prilikom praćenja procesa pakiranja proizvoda na liniji treba provjeriti najmanje sljedeće:

Općenito izgled paketi;

kompletnost paketa;

korištenje odgovarajućih vrsta proizvoda i materijala za pakiranje;

ispravnost primjene bilo koje oznake;

ispravan rad upravljačkih uređaja na liniji.

Uzorci uzeti s linije za pakiranje ne smiju se vraćati na liniju.

5.55. Ukoliko se tijekom pakiranja proizvoda dogode nepredviđene okolnosti, oni se mogu vratiti u proizvodnju samo nakon posebnog pregleda, istrage i uz dopuštenje osobe s odgovarajućim ovlaštenjima. Ove radnje moraju biti formalizirane u obliku protokola, koji treba voditi na propisani način.

5.56. Ako se tijekom bilance utvrdi značajna ili neuobičajena razlika između količine proizvoda u rasutom stanju, tiskanog materijala za pakiranje i broja proizvedenih jedinica gotovog proizvoda, uzrok razlike treba istražiti i utvrditi prije nego što se odobri puštanje.

5.57. Nakon završetka postupaka pakiranja, svi preostali materijali za pakiranje koji nose serijski broj moraju se uništiti i dokumentirati. Neoznačena ambalaža vraća se u skladište prema odobrenoj proceduri.

Gotovi proizvodi

5.58. Prije izdavanja dozvole za puštanje u promet, gotov proizvod mora se držati u karanteni pod uvjetima koje je odredio proizvođač.

5.59. Prije dobivanja dopuštenja za puštanje u promet mora se provesti procjena gotovog proizvoda i dokumentacije, a postupak je naveden u poglavlju 6. („Kontrola kvalitete“) ovih Pravila.

5.60. Nakon puštanja u promet, gotov proizvod mora se skladištiti kao prodajna zaliha pod uvjetima koje je odredio proizvođač.

Odbačeno, ponovno korišteno

te vraćene materijale i proizvode

5.61. Odbijeni materijali i proizvodi moraju biti jasno označeni i pohranjeni odvojeno u ograničenim područjima. Moraju se vratiti dobavljaču, reciklirati (ako je primjenjivo) ili uništiti. Sve poduzete radnje moraju biti dokumentirane i odobrene od strane osoba s odgovarajućim ovlaštenjima.

5.62. Recikliranje odbijenih proizvoda dopušteno je u iznimnim slučajevima, pod uvjetom da nema pogoršanja kvalitete gotovog proizvoda i da su ispunjeni svi zahtjevi specifikacije. Prerada se provodi u skladu s odobrenim industrijskim propisima nakon procjene mogućeg rizika te dokumentacije.

5.63. Ponovna uporaba svih ili dijela prethodno proizvedenih serija odgovarajuće kvalitete spajanjem sa serijom istog proizvoda u određenoj fazi proizvodnje, predviđena industrijskim propisima, mora biti odobrena unaprijed, uzimajući u obzir procjenu uključenih rizika , uključujući svaki mogući utjecaj na rok trajanja. Aktivnosti ponovne upotrebe treba dokumentirati.

5.64. Potrebu za dodatnom kontrolom svakog gotovog proizvoda koji je prošao preradu ili proizvoda u koji su uključeni reciklirani proizvodi utvrđuje odjel kontrole kvalitete.

5.65 Proizvode vraćene s tržišta, nad kojima je proizvođač izgubio kontrolu, treba uništiti, osim ako se ne potvrdi sukladnost njihove kvalitete s utvrđenim zahtjevima. Odluka o ponovnoj prodaji, ponovnom označavanju ili ponovnoj uporabi može se donijeti samo nakon posebne analize koju provodi odjel za kontrolu kvalitete u skladu s pisanim postupkom. U tom slučaju potrebno je uzeti u obzir prirodu proizvoda, njegovu pozadinu i stanje, usklađenost s posebnim uvjetima skladištenja i vrijeme proteklo od datuma izdavanja. Ukoliko postoji sumnja u kvalitetu proizvoda, nije dopuštena ponovna uporaba ili ponovno puštanje u promet, ali je dopuštena kemijska obrada radi regeneracije aktivnih sastojaka. Sve poduzete radnje moraju biti dokumentirane.

Poglavlje6. KONTROLA KVALITETE

Načelo

Kontrola kvalitete obuhvaća uzorkovanje, ispitivanje i provjeru ispunjavanja zahtjeva iz specifikacija, uputa i drugih dokumenata, organizaciju rada, dokumentaciju i izdavanje dozvola za puštanje u promet. Svrha kontrole kvalitete je spriječiti korištenje ili prodaju materijala ili proizvoda koji ne udovoljavaju utvrđenim zahtjevima. Kontrola kvalitete nije ograničena na laboratorijski rad, ona bi trebala biti uključena u sve odluke koje se tiču ​​kvalitete proizvoda. Temeljno načelo za zadovoljavajući rad odjela kontrole kvalitete je njegova neovisnost o proizvodnim odjelima (vidi također poglavlje 1. dijela I. ovih Pravila).

Opći zahtjevi

6.1. Svaki proizvođač lijekova trebao bi imati odjel za kontrolu kvalitete. Ovaj odjel bi trebao biti neovisan od ostalih odjela. Voditelj ovog odjela mora imati odgovarajuće kvalifikacije i iskustvo, a na raspolaganju mu mora biti jedan ili više kontrolnih laboratorija. Odjel mora imati dovoljno resursa kako bi se osiguralo da se sve aktivnosti kontrole kvalitete provode učinkovito i pouzdano.

6.2. Glavne odgovornosti voditelja odjela kontrole kvalitete sažete su u Poglavlju 2. Dijela I. ovih Pravila. Odjel kontrole kvalitete kao cjelina može imati i druge odgovornosti, kao što je uspostavljanje, potvrđivanje i provedba svih postupaka kontrole kvalitete, pohranjivanje referentnih uzoraka sirovina, materijala i proizvoda, osiguravanje ispravnog označavanja paketa sirovina i proizvoda, praćenje proizvoda stabilnost, sudjelovanje u ispitivanju tvrdnji o kvaliteti proizvoda itd. Sve te odgovornosti trebaju se provoditi u skladu s odobrenim postupcima i dokumentirati prema potrebi.

6.3. Prilikom ocjenjivanja kvalitete gotovog proizvoda treba uzeti u obzir sve relevantne čimbenike, uključujući uvjete proizvodnje, rezultate kontrola unutar procesa, pregled proizvodne dokumentacije (uključujući dokumentaciju o pakiranju), sukladnost sa specifikacijama gotovog proizvoda i inspekciju konačnog pakiranja proizvoda. gotov proizvod.

6.4. Osoblje za kontrolu kvalitete mora imati pristup proizvodnim područjima kako bi uzeli uzorke i proveli potrebne studije.

Pravila za dobru laboratorijsku kontrolu kvalitete

6.5. Prostor i oprema kontrolnih laboratorija moraju udovoljavati općim i posebnim zahtjevima za područja kontrole kakvoće iz poglavlja 3. dijela I. ovoga Pravilnika.

6.6. Osoblje, prostor i oprema laboratorija moraju biti primjereni vrsti i obujmu proizvodnje. U nekim slučajevima dopušteno je korištenje laboratorija trećih strana, pod uvjetom da su u skladu sa zahtjevima navedenim u Poglavlju 7. („Aktivnosti prenesene na drugu organizaciju (outsourcing)”) Dijela I. ovih Pravila i unos odgovarajućih unosa u dokumente kontrole kvalitete.

Dokumentacija

6.7. Dokumentacija referentnih laboratorija mora biti u skladu s načelima navedenim u Poglavlju 4. Dijela I. ovoga Pravilnika. Važan dio ove dokumentacije odnosi se na kontrolu kvalitete. Sljedeća dokumentacija trebala bi biti dostupna u odjelu za kontrolu kvalitete:

tehnički podaci;

postupci uzorkovanja;

metode i dokumenti o provedenim ispitivanjima (uključujući analitičke radne listove i/ili laboratorijske dnevnike);

analitička izvješća i/ili potvrde;

rezultate praćenja proizvodnog okruženja, ako je potrebno;

protokoli za validaciju metode ispitivanja, gdje je primjenjivo;

postupci i protokoli za kalibraciju instrumenata i održavanje opreme.

6.8. Sva dokumentacija o kontroli kvalitete koja se odnosi na evidenciju proizvodnje serije proizvoda mora se čuvati godinu dana nakon isteka roka valjanosti serije i najmanje pet godina nakon što je ovlaštena osoba ocijenila sukladnost serije u propisanom roku. način (točka 2.4, podtočka c dijela I. ovih pravila).

6.9. Za neke vrste podataka (na primjer, rezultati analitičkih ispitivanja, izlaz gotovih proizvoda, parametri proizvodnog okruženja itd.), preporučljivo je pohraniti zapise u obliku koji vam omogućuje procjenu trendova (trendova) u promjeni parametara .

6.10. Uz podatke koji su dio dosjea o seriji, druge izvorne podatke, poput laboratorijskih dnevnika i/ili zapisa, treba čuvati i biti lako dostupni.

Izbor uzorka

6.11. Uzorkovanje treba provesti u skladu s odobrenim pisanim postupcima koji definiraju:

metoda uzorkovanja;

korištena oprema;

količinu uzorka koji treba uzeti;

postupci dijeljenja odabranog uzorka na dijelove (ako je potrebno);

vrsta i stanje spremnika korištenih za uzorkovanje;

identifikaciju spremnika s odabranim uzorcima i spremnika iz kojih su uzeti uzorci;

sve posebne mjere opreza koje je potrebno poduzeti, osobito pri uzorkovanju sterilnih i opasnih tvari;

uvjeti skladištenja;

postupci čišćenja i skladištenja opreme za uzorkovanje.

6.12. Odabrani kontrolni uzorci moraju predstavljati reprezentativni uzorak serije sirovina, materijala za pakiranje ili gotovih proizvoda. Mogu se uzeti i dodatni uzorci za praćenje najvažnijih koraka u procesu (npr. početak ili završetak).

6.13. Na naljepnici spremnika s uzetim uzorcima mora biti naznačen njegov sadržaj, broj serije, datum uzorkovanja, kao i oznaka pakiranja iz kojeg su ti uzorci uzeti.

6.14. Dodatni zahtjevi za kontrolne i arhivske uzorke dati su u Prilogu 19. ovog Pravilnika.

Testiranje

6.15. Metode kontrole kvalitete trebaju biti validirane, uz izuzetak metoda utvrđenih farmakopejskim standardima kvalitete. Sva ispitivanja navedena u registracijskom dosjeu moraju se provesti u skladu s odobrenim metodama.

6.16. Dobiveni rezultati ispitivanja moraju se zabilježiti i provjeriti kako bi se osiguralo da su međusobno usklađeni. Sve izračune treba pažljivo provjeriti.

6.17. Provedene testove treba zabilježiti, dokumentirajući najmanje sljedeće podatke:

naziv polaznog materijala, materijala za pakiranje ili proizvoda i, ako je potrebno, oblik doziranja;

broj serije dodijeljen nakon prihvaćanja i, prema potrebi, proizvođačev broj serije i naziv proizvođača i/ili dobavljača;

rezultate ispitivanja, uključujući zapažanja, izračune i poveznice na sve dokumente koji sadrže rezultate provedenih analiza;

datumi testiranja;

prezimena i inicijale osoba koje su provele testiranje;

prezimena i inicijale osoba koje su provjeravale izvedbu ispitivanja i rezultate izračuna, ako je primjenjivo;

jasnu izjavu o odobrenju ili odbijanju proizvoda (ili drugu odluku o statusu proizvoda), datum i potpis odgovorne osobe.

6.18. Sve kontrole unutar procesa, uključujući one koje u proizvodnom području obavlja proizvodno osoblje, moraju se provoditi u skladu s postupcima koje je odobrio odjel za kontrolu kvalitete, a njihovi rezultati moraju biti dokumentirani.

6.19. Posebnu pozornost treba obratiti na kvalitetu laboratorijskih reagensa, volumetrijskog laboratorijskog stakla i titracijskih otopina, standardnih uzoraka i medija za kulture. Njihova priprema i priprema moraju biti u skladu sa zahtjevima uputa odobrenih na propisani način.

6.20. Laboratorijske otopine reagensa moraju biti označene datumom pripreme i potpisima izvođača. Na etiketi bi trebao biti naznačen rok valjanosti nestabilnih reagensa i medija za kulture te njihovi specifični uvjeti skladištenja. Za titrirane otopine treba navesti datum posljednjeg titriranja i odgovarajući faktor korekcije.

6.21. Gdje je primjenjivo, datum primitka svake tvari korištene za ispitivanje (npr. reagensi i referentni materijali) treba biti naveden na spremniku, s odgovarajućim uputama za njihovu upotrebu i skladištenje. U nekim slučajevima, nakon primitka ili prije uporabe reagensa, može biti potrebno testirati ga na identitet i/ili druga ispitivanja.

6.22. Životinje koje se koriste za kontrolu komponenata, početnih materijala ili proizvoda treba, ako je potrebno, staviti u karantenu prije rukovanja. Njega i kontrola životinja moraju biti organizirani kako bi se osiguralo da su prikladne za namjeravanu upotrebu. Životinje moraju biti označene, a zapisi o prethodnom rukovanju moraju biti dokumentirani.

Dokument

... kontrolirati kvaliteta uzeti u obzir ljekovito oblicima. Proizvodna tvrtka ljekovito fondovi - organizacija provođenje proizvodnja ljekovito sredstava u skladu s zahtjevi savezni...