Dom » ljepotu i zdravlje » Anksiolitičko djelovanje. Jaka sredstva za smirenje i drugi psihotropni lijekovi: klasifikacijske značajke, glavne razlike

Anksiolitičko djelovanje. Jaka sredstva za smirenje i drugi psihotropni lijekovi: klasifikacijske značajke, glavne razlike

1.1. s izraženim sedativnim i hipnotičkim učinkom: diazepam, fenazepam;

1.2. s minimalnim sedativnim i hipnotičkim učinkom ("dnevni" anksiolitici): medazepam, tofisopam itd.

Agonisti receptora serotonina: buspiron

Antagonisti središnjih H1-histaminskih i M-kolinergičkih receptora: hidroksizin

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, anksiolitici se brzo i potpuno apsorbiraju kroz gastrointestinalni trakt, njihova bioraspoloživost je oko 90%. Maksimalna koncentracija u krvi postiže se unutar 1-2 sata.Većina primijenjenog anksiolitika veže se na proteine krvi. Velika većina lijekova u ovoj skupini metabolizira se u jetri (uglavnom uz sudjelovanje citokroma P450 3A4) i izlučuje se iz tijela u metaboliziranom obliku u urinu. Gotovo svi anksiolitici dobro prodiru kroz krvno-moždanu i placentnu barijeru.

Mehanizmi djelovanja anksiolitika

Anksiolitici serije benzodiazepina djeluju u interakciji sa specifičnim benzodiazepinskim receptorima (oni su agonisti ovih receptora), koji su dio postsinaptičkog kompleksa GABA A receptora u CNS-u. Benzodiazepini povećavaju osjetljivost GABA receptora na medijator (GABA), što uzrokuje povećanje učestalosti otvaranja kanala u citoplazmatskoj membrani neurona za dolazne struje kloridnih iona. Kao rezultat, dolazi do povećanja inhibitornog učinka GABA-e i inhibicije interneuronskog prijenosa u odgovarajućim dijelovima CNS-a.

Buspiron se razlikuje od ostalih anksiolitika po kemijskoj strukturi i mehanizmu djelovanja. Buspiron ima jak afinitet za serotonergičke 5-HT 1A receptore i nema značajan afinitet za GABAergični sustav, uključujući benzodiazepinske receptore. Lijek ima umjereni afinitet za D2-dopaminske receptore.

Sedativni i djelomično anksiolitički učinci mogu se postići blokiranjem središnjih histaminskih (H1) receptora, budući da histaminergičke strukture mozga reguliraju mnoge temeljne procese, uključujući ciklus spavanja i buđenja, razinu budnosti i agresivnost, prehrambeno ponašanje, a također i stanje kognitivnih funkcija. Blokada histaminskih receptora hidroksizinom smanjuje razinu budnosti, što dovodi do smanjenja razine anksioznosti.

Farmakološki učinci i indikacije za uporabu

Referentni predstavnik benzodiazepinske skupine je diazepam. Ima izražen anksiolitički, sedativni, hipnotički učinak. Osim toga, karakterizira ga mišićno relaksantno, antikonvulzivno i potencirajuće djelovanje. Diazepam se koristi za neurotične poremećaje, nesanicu, lokalne grčeve skeletnih mišića. Diazepam je svestrani antikonvulziv. Koristi se kao premedikacija.

U pravilu se diazepam propisuje oralno. Početna dnevna doza je 0,005-0,01, ako je potrebno, postupno se povećava. Za postizanje brzog anksiolitičkog, izraženog sedativnog učinka, ublažavanja napadaja, diazepam se primjenjuje parenteralno (intravenozno, intramuskularno). Intravenska primjena diazepama ne smije se provoditi sporo, kontrolirajući funkciju disanja zbog moguće inhibicije respiratornog centra.

"Dnevni" anksiolitici imaju pretežno antianksiozni učinak s aktivirajućom komponentom, poboljšavajući mentalne funkcije, eliminirajući sputavajući učinak straha, tjeskobe i sumnje u sebe. Sedativni, hipnotički, mišićni relaksantni učinci su minimalno izraženi. "Dnevni" anksiolitici u manjoj mjeri narušavaju mentalnu i fizičku izvedbu, pažnju, psihomotorne reakcije. Doze se biraju pojedinačno, počevši od minimalnih: medazepam 0,005 / dan, tofisopam 0,05-0,1 / dan

Kod primjene anksiolitika bilježi se pospanost, ataksija, poremećena koordinacija pokreta, smanjenje pamćenja i pažnje. Ove pojave nastaju zbog sedativnih i opuštajućih učinaka lijekova i kombiniraju se s pojmom "toksičnost ponašanja". U većine bolesnika ovi učinci su ovisni o dozi, s vremenom im dolazi do prilagodbe, pa su najizraženiji kod bolesnika koji prvi put primaju lijek. U starijih bolesnika nuspojave anksiolitici se javljaju češće i u nižim dozama. Anksiolitici se ne preporučuju za upotrebu kao hipnotici kod osoba bilo koje dobi s apnejom u snu zbog opasnosti od prestanka disanja tijekom spavanja.

Primjena anksiolitika serije benzodiazepina može dovesti do nastanka ovisnosti o lijekovima (mentalne i/ili fizičke). Rizik od ovisnosti povećava se s produljenom primjenom, osobito pri visokim dozama, kao i u bolesnika s anamnezom ovisnosti o drogama i alkoholu. Liječenje anksioliticima može se provoditi samo pod liječničkim nadzorom. Tijek liječenja treba biti što kraći. Nakon prestanka uzimanja lijeka, pacijent može osjetiti sindrom ustezanja (anksioznost, depresija, nesanica, mučnina, tremor). Kako bi se to spriječilo, dozu lijeka treba postupno smanjivati. Komisija za mirenje SZO (1996.) ne preporuča kontinuirano korištenje benzodiazepinskih lijekova dulje od 2-3 tjedna.

Nebenzodiazepinski anksiolitici uključuju buspiron i hidroksizin. Buspiron je agonist receptora serotonina. Ne utječe na benzodiazepinske receptore i stoga nema stimulativni učinak na GABAergijski sustav. Lijek nema sedativni učinak, nema opuštajuće i antikonvulzivne učinke. Anksiolitički učinak javlja se kasnije u usporedbi s benzodiazepinima. Preporučena početna doza je 0,005 3 puta dnevno.

Hidroksizin je antagonist središnjih H1-histaminskih i M-kolinergičkih receptora. Ima izraženo sedativno i umjereno anksiolitičko djelovanje. Za razliku od benzodiazepina, dugotrajna upotreba Hidroksizin ne izaziva ovisnost. Antikolinergičko djelovanje može se očitovati suhim ustima, zadržavanjem mokraće, zatvorom. Liječenje počinje s dozom od 0,025-0,5 / dan.

Anksiolitici (sredstva za smirenje) - grupa lijekovi, otklanjanje tjeskobe, anksioznosti, smanjenje mentalne napetosti, izazivanje opuštanja mišića, stabilizacija kršenja autonomnih funkcija.

Godine 1967. SZO je uveo pojam "anksiolitici" kako bi definirao lijekove koji se u Rusiji najčešće nazivaju sredstva za smirenje (od lat. mirno - učiniti mirnim, spokojnim). Glavni lijekovi u ovoj skupini su derivati benzodiazepina. Sredstva za smirenje različite kemijske strukture - hidroksizin, mebikar, afobazol - koriste se rjeđe.

Klasifikacija sredstava za smirenje (anksiolitici)

1. "Veliki" (jaki) lijekovi za smirenje.
1.1. Derivati benzodiazepina: bromodihidroklorofen benzodiazepin("fenazepam"), diazepam("Seduxen"), lorazepam("Lorafen"), oksazepam("Nozepam").
1.2. Derivati difenilmetana: hidroksizin("Atarax").
1.3. Sredstva za smirenje različitih kemijskih skupina: tetrametiltetraazabiciklooktandion("Mebicar"), afobazol, proroksan("Prorok").
2. "Mali" (dnevni) lijekovi za smirenje.
2.1. Derivati benzodiazepina: medazepam("Rudotel"), tofisopam("Grandaxin"),
2.2. Ostale grupe: buspiron("Spitomin"), aminofenska kiselina("Fenibut"),

Glavno svojstvo lijekova za smirenje - smanjenje mentalne aktivnosti bez poremećaja svijesti, fizičkog, intelektualnog statusa - povezano je sa supresijom limbičkog sustava mozga zbog pojačanog djelovanja inhibitornog medijatora GABA.

Na sl. 4.14 prikazuje dijagram strukture i funkcije benzodiazepinskog receptora spojenog na GAM K receptor i kloridni kanal.

Riža. 4.14.

BR, benzodiazepinski receptor; molekula benzodiazepina je prikazana kao trokut; GABA-R, GABA receptor; CL- - klorid koji prolazi kroz kloridno uže

Aktivacija GABA receptora benzodiazepinima dovodi do otvaranja kanala za klor i hiperpolarizacije postsinaptičke membrane. U nedostatku GABA, benzodiazepini ne utječu na provodljivost klora u neuronskoj membrani. Međutim, nisu svi učinci benzodiazepina posredovani kompleksom GABA-benzodiazepinskih receptora. U visokim koncentracijama benzodiazepini uzrokuju san i amneziju, u čijoj provedbi mogu biti uključeni i drugi mehanizmi - inhibicija apsorpcije adenozina, propusnost kalcija.

Intrareceptorske interakcije očituju se u aktivirajućem (1) učinku GABA i benzodiazepinskih agonista na kloridni kanal, povećavajući učestalost njegovog otvaranja. Istovremeno, benzodiazepinski agonisti pojačavaju (2) vlastiti učinak GABA-e na kloridni kanal i povećavaju afinitet GABA-A receptora za agoniste (4), a potonji zauzvrat povećavaju vezanje benzodiazepina (5 ). Barbiturati se vežu na specifični receptor (BR), male doze povećavaju (6) vrijeme koje kanal provede u otvorenom stanju (nakon njegove aktivacije GABA), a u visokim ga izravno otvaraju (7). Oni također povećavaju (8) afinitet GLBA receptora za agoniste i potiču vezivanje potonjih na benzodiazepinski receptor. Vezna mjesta GABA i benzodiazepina na GLBA receptoru prikazana su na Sl. 4.15.

Riža. 4.15.

sivi krugovi su mjesta vezanja barbiturata, crni krugovi su mjesta vezanja benzodiazepina

Specifični benzodiazepinski receptori pronađeni su u stanicama CNS-a. Benzodiazepinski receptori se nazivaju mjesto (mjesto) vezanja benzodiazepina u kompleksu GABA-A receptora. Benzodiazepini, alosterički u interakciji s GABA-A receptorskim mjestom, povećavaju afinitet gama-aminomaslačne kiseline za te receptore, dok povećavaju protok kloridnih iona u neurone zbog povećanog otvaranja ionskih kanala. Povećava se inhibicijski postsinaptički potencijal, što smanjuje ekscitabilnost neurona. Kompleks GABA-A receptora predstavljen je s pet proteinskih podjedinica - dvije α, dvije β i jedna γ. Shematski dijagram kompleksa receptora α1β2γ2 - GABA-A prikazan je na Sl. 4.16.

Svaka podjedinica ima podtipove (α1_6, β1_3, γ1_3, itd.). GABA-A receptori, tvoreći različite kombinacije podtipova podjedinica, imaju različita svojstva, raspodjelu u mozgu, farmakološke i kliničke učinke.

Slika 4.16.

α1β2γ2 su proteinske podjedinice. U središtu je kloridni ionski kanal. GABA tužiti– GABA vezno mjesto na granici α1β2; BZD stranica mjesto vezanja benzodiazepina na sučelju α1γ2

Mehanizam djelovanja lijekova za smirenje povezan je sa smanjenjem pod njihovim utjecajem ekscitabilnosti subkortikalnih područja mozga (limbički sustav, talamus, hipotalamus), odgovornih za provedbu emocionalnih reakcija, te inhibicijom interakcije između ovih struktura i moždanu koru. Pojava emocija obično se povezuje s limbičkim sustavom, koji se temelji na Peipets krugu. limbički sustav - kompleks živčanih struktura terminalnog, diencefalona i srednjeg mozga (cingularni i parahipokampalni girus, hipokampus, hipotalamus, talamus, amigdala i druge formacije) uključenih u regulaciju sna, budnosti, koncentracije pažnje, dubine emocija, u formiranju motivacije ponašanja. Limbički sustav je pod kontrolom frontalnog korteksa; utječe na rad svih kortikalnih područja velikog mozga. amigdala - nakupina sive tvari koja leži duboko u temporalnom režnju ispred hipokampusa u neposrednoj blizini udice. Ova struktura je dio limbičkog sustava mozga i kontrolira motoričke i autonomne reakcije tijela povezane s emocijama. Prema modernim konceptima, emocionalno uzbuđenje nastaje u hipokampusu, zatim prelazi u hipotalamus i kroz prednje jezgre talamusa do cingulatnog vijuga.

Sredstva za smirenje smanjuju ekscitabilnost subkortikalnih regija mozga i imaju inhibitorni učinak na polisinaptičke spinalne reflekse, uzrokujući tako opuštanje mišića. Sredstva za smirenje imaju inhibicijski učinak na tijek ekscitacije u Peipetsovom krugu, prikazanom na Sl. 4.17.

Slika 4.17.

Za razliku od neuroleptika, lijekovi za smirenje nemaju izražen antipsihotski učinak na delusionalne i halucinatorne poremećaje. U različitim stupnjevima posjeduju četiri farmakodinamička svojstva: anksiolitičko, hipnotičko, miorelaksantno i antikonvulzivno.

Anksiolitik (antifobična ) i umirujući učinak - najvažnija karakteristika tableta za smirenje. Sredstva za smirenje otklanjaju osjećaj straha, tjeskobe, napetosti, tjeskobe. Stoga se koriste za liječenje raznih psihogenih poremećaja: neurastenije, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, histerije, psihopatije. Zbog činjenice da se strah, anksioznost može manifestirati tijekom čekanja kirurška operacija, ozbiljni stresni učinci, sredstva za smirenje koriste se ne samo u psihijatriji.

hipnotički učinak izraženo u olakšavanju početka sna, pojačavanju djelovanja hipnotika; također se pojačava učinak narkotika i lijekova protiv bolova.

Učinak opuštanja mišića Sredstva za smirenje povezana su s učinkom na središnji živčani sustav, a ne s perifernim učinkom sličnim kurareu, pa se ponekad nazivaju i središnjim mišićnim relaksansima. Ovaj učinak je često pozitivan čimbenik u korištenju sredstava za smirenje za ublažavanje napetosti, straha, uzbuđenja, međutim, ograničava primjenu lijekova s izraženim svojstvom relaksacije mišića kod pacijenata čiji rad zahtijeva brzu, koncentriranu reakciju (vozači i sl. ).

Antikonvulzivno djelovanje omogućuje korištenje nekih sredstava za smirenje (diazepam) za ublažavanje konvulzivnog sindroma.

Prilikom odabira lijeka za smirenje potrebno je uzeti u obzir razlike u spektru njihovog djelovanja. Neki lijekovi imaju sva svojstva karakteristična za sredstva za smirenje (npr. diazepam), drugi imaju izraženiji anksiolitički učinak. Neki lijekovi (npr. mezapam("Rudotsl")) imaju relativno slabo svojstvo opuštanja mišića, pa su prikladnije za korištenje tijekom dana i često se nazivaju dnevnim sredstvima za smirenje. Međutim, u relativno velikim dozama svi lijekovi za smirenje mogu pokazati sva farmakološka svojstva karakteristična za ovu skupinu lijekova.

midazolam("Dormicum") - lijek kratkog djelovanja, poluživot - 1-12 sati.Uz dugotrajnu primjenu može izazvati simptome ustezanja sljedeći dan u obliku povećane anksioznosti. Nakon njegovog otkazivanja, nesanica se može vratiti.

flunitrazepam, klonazepam, lorazepam("Lorafen"), n itrazepam- benzodiazepini prosječnog trajanja djelovanja, imaju poluvijek od 12-40 sati, uzrokuju pospanost ujutro ako se koriste kao tablete za spavanje.

Diazepam("Seduxen"), klordiazepoksid("Elenium"), bromodihidroklorofenilbenzodiazepin("Fenazepam") - benzodiazepini dugog djelovanja s poluživotom od 40-250 sati. Kada se uzimaju, postoji opasnost od nakupljanja kod starijih osoba i kod osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre, ali uzrokuju manje izražen povratni učinak i sindrom ustezanja. Učinak “rebound”-a nastaje kada prestanete ili smanjite unos lijeka zbog činjenice da se lijek vrlo brzo izlučuje iz tijela. Očituje se pogoršanjem stanja bolesnika zbog porasta bolesti, čije je uklanjanje bilo usmjereno djelovanjem lijeka.

Različiti lijekovi za smirenje djelotvorni su kod različitih neurotičnih stanja i stanja sličnih neurozi. neuroze - to su slomovi osobnosti, bolno proživljeni i popraćeni somatovegetativnim i emocionalno-afektivnim poremećajima. Oni nemaju uzročnu vezu s organskom promjenom u mozgu, kao što se odnose na funkcionalni poremećaji. Značajke neuroza:

sklonost dugotrajnom protoku;
nije popraćeno halucinacijama i deluzijama;
nisu popraćeni smanjenjem kritičkog stava bolesnika prema njegovoj bolesti.

Razlog nastanka neuroze: kombinacija psihogenog čimbenika s određenim okolnostima, odnosno: niska ili nedovoljna razina zaštite od određene vrste stresa.

Anksiolitici, odnosno sredstva za smirenje, poboljšavaju prilagodbu osobe na uvjete okoline uklanjanjem emocionalne nestabilnosti, smanjenjem osjećaja napetosti, tjeskobe, straha, tjeskobe.

Diazepam("Seduxen", "relium", "valium") ublažava sve vrste anksioznosti kod neuroza, napadi panike, nesanica, opsesije prisutnošću rituala, sa sindromom Gilles de la Tourette (manifestira se u djetinjstvu i karakterizira ga višestruki motorički tikovi), normalizira noćni san. Često se propisuje parenteralno za liječenje upornih opsesija, može se koristiti za ublažavanje epileptičnog statusa.

Klordiazepoksid("Librium", "Elenium") - povijesno prvi od benzodiazepinskih sredstava za smirenje. Ima izražen antianksiozni, anksiolitički i miorelaksirajući učinak. Koristi se u liječenju opsesivno-kompulzivnih stanja različite prirode, neuroze, za ublažavanje emocionalnog stresa, napadaja panike.

lorazepam("Lorafen") ima snažno antifobično i hipnotičko djelovanje, učinkovito se koristi kod svih vrsta neuroza za liječenje hipohondrijskih, senestopatskih poremećaja te pomaže u stabilizaciji autonomnog živčanog sustava.

Hidroksizin("Atarax") - lijek koji ne izaziva ovisnost, koristi se za liječenje astenije, blagih fobičnih manifestacija. Lijek je snažan vegetativni korektor, indiciran za liječenje različitih somatskih poremećaja, ublažava osjećaj valunga, kratkoću daha neurogenog podrijetla, mučninu, vrtoglavicu, znojenje.

Sredstva za smirenje našli su široku primjenu ne samo u psihijatrijskoj i neurološkoj praksi, već iu drugim područjima praktične medicine.

Glavna područja upotrebe sredstava za smirenje:

liječenje stanja popraćenih anksioznošću;
premedikacija – priprema za kirurška intervencija;
kao tablete za spavanje;
uklanjanje konvulzija (uz pomoć intravenske primjene diazepama);
liječenje odvikavanja od alkohola.

Nuspojave su povezane s poremećajem središnjeg živčanog sustava: depresija, pospanost, poremećena koordinacija pokreta (ataksija), konvulzije, poremećaj govora (dizartrija). Mogući su psihotični učinci (paradoksalna agitacija, nesanica), druge nuspojave iz gastrointestinalnog trakta - mučnina, proljev, povraćanje.

Moguće je postati ovisan o benzodiazepinima i razviti ovisnost o drogama.

Osobama koje obavljaju poslove koji zahtijevaju brzu psihičku reakciju i preciznu koordinaciju pokreta (vozači vozila, piloti) većina lijekova propisuje se samo ako su suspendirane s posla. Derivati benzodiazepina koji nemaju hipnotički učinak, slabo utječu na mišićni tonus ("dnevna sredstva za smirenje") - medazepam("Rudotel"), tofisopam("Grandoxin") - manje je vjerojatno da će uzrokovati pospanost tijekom dana. Sredstva za smirenje ne ublažavaju depresiju i ne koriste se za liječenje depresivnih stanja.

Unatoč relativno niskoj toksičnosti glavnih sredstava za smirenje (benzodiazepini, derivati propandiola), mogu se koristiti samo uz odgovarajuće indikacije i pod liječničkim nadzorom. Njihova nerazumna i nekontrolirana uporaba može uzrokovati nuspojave, psihičku ovisnost i druge nuspojave. Također treba imati na umu da alkohol pojačava djelovanje sredstava za smirenje, pa ne smijete piti alkoholna pića tijekom njihovog korištenja.

Sredstva za smirenje (anksiolitici) su skupina psihotropnih lijekova koji smanjuju ili otklanjaju strah, tjeskobu, nemir, razdražljivost, emocionalnu napetost, t.j. imaju anti-neurotski učinak.

Po kemijska struktura Sredstva za smirenje dijele se u nekoliko skupina:

1. Derivati propandiola (glicerol)- meprobamat.
2. derivati benzodiazepina- alprazolam, bromazepam, gidazepam, diazepam, klonazepam, lorazepam, medazepam, oksazepam, temazepam, tofisopam, triazolam, fenazepam, flunitrazepam, estazolam, klordiazepoksid.
3. Derivati azapirona- Buspiron.
4. Ostale izvedenice- benactizin, hidroksizin, mebikar, meksidol, oksilidin.

Derivati benzodiazepina:
Oni su glavna skupina lijekova za smirenje. Imaju najizraženiji antineurotski učinak i manja je vjerojatnost da će izazvati nuspojave od drugih skupina lijekova.
Benzodiazepini kada se uzimaju oralno dobro se apsorbiraju i brzo prodiru u krv. Diazepam i klordiazepoksid se puno bolje apsorbiraju i prodiru u mozak kada se uzimaju oralno nego kada se daju intramuskularno, što je važno zapamtiti kod ublažavanja akutne anksioznosti. Najviša koncentracija u krvi nakon oralne primjene varira za pojedine lijekove i postiže se u prosjeku nakon 1-4 sata, što je također od velike kliničke važnosti.
Benzodiazepini su velikim dijelom (80-95%) vezani za albumin u krvi (diazepam - 95%, oksazepam - 90%, alprazolam - oko 85%).
Trajanje antineurotičkog djelovanja uvelike ovisi o poluživotu lijeka:
T 1/2 benzodiazepinska sredstva za smirenje i njihovi aktivni metaboliti:

GOSTIONICA	T 1/2	Aktivni metaboliti T 1/2
Trajanje djelovanja (T 1/2 više od 20 sati)
Klordiazepoksid	9-18	Desmetilklordiazepoksid (10-18), demoxepam (35-50)
Diazepam	33; 53 (kada se ponovno uzme)	N-desmetildiazepam (50-99), oksazepam (5-12)
Medazepam	1-2	Diazepam
bromazepam	12-24	-
lorazepam	10-20	-
Nitrazepam	28-31	-
flunitrazepam	15-25	7-aminoflunitrazepam (23), N-desmetilflunitrazepam (31)
alprazolam	12-15	-
Klonazepam	40	-
Benzodiazepini srednjeg trajanja djelovanja (T 1/2 oko 10 sati)
oksazepam	5-12	-
temazepam	8-16	-
benzodiazepini kratkog djelovanja (T 1/2 oko 5 sati)
midazolam	2	-
triazolam	2-3	7a-hidroksitriazolam (4-8)

Neki benzodiazepini ne stvaraju aktivne metabolite; odmah se pretvaraju u spojeve topive u vodi i brzo se izlučuju iz tijela, pa te lijekove bolesnici puno lakše podnose, čak i ako dođe do kršenja funkcije jetre ili interakcije s drugim lijekovima koji se metaboliziraju u jetri.
Benzodiazepini se izlučuju uglavnom putem bubrega, crijeva (10%) u obliku konjugata, kao i 0,5-2% doze - nepromijenjeni.
Brzina eliminacije benzodiazepina također ovisi o njihovoj lipofilnosti. Lijekovi koji su topljiviji u lipidima, poput diazepama, brže prodiru u BBB i stoga se brže manifestira njihov psihotropni učinak. Međutim, to je brže i završava zbog preraspodjele lijeka u perifernim masnim tkivima. Lijekovi koji su manje topljivi u lipidima, kao što su lorazepam i oksazepam, djeluju sporije, ali dulje.
Derivati propandiola (meprabomat):
Dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Podvrgava se biotransformaciji u jetri s stvaranjem neaktivnih metabolita. T_1/2 iz plazme-10 sati Prolazi kroz placentu, prodire u majčino mlijeko (koncentracija u majčinom mlijeku je 2-4 puta veća od koncentracije u krvnoj plazmi majke). Izlučuje se uglavnom putem bubrega (8-19% nepromijenjeno).
Derivati azaspirodekandiona (buspirona):
Kada se uzima oralno, brzo se i potpuno apsorbira, iako je bioraspoloživost samo 4%, Cmax - 40-90 minuta, T1 / 2 - 2-3 sata; prolazi intenzivnu biotransformaciju u jetri s stvaranjem aktivnog metabolita (1-pirimidinilpiperazin).

Sredstva za smirenje (anksiolitici): farmakološka svojstva, upute za poboljšanje, problemi sigurnosti primjene

S. Yu. Shtrygol, dr. med. sci., profesor, T. V. Kortunova, kandidat farm. znanosti, izvanredni profesor, Nacionalno farmaceutsko sveučilište, Harkov; D. V. Shtrygol, dr. sc. znanosti, izv. prof. Nacionalno sveučilište unutarnjih poslova, Harkov

Sredstva za smirenje (od lat. tranquillium - "smirujuća") jedna su od najvažnijih skupina psihotropnih lijekova. U posljednje vrijeme se sve više nazivaju anksioliticima (od latinskog anxius - "tjeskobni" i grčkog. lysis - "otapanje"). Postoje i drugi, manje uobičajeni nazivi - ataraktika (od grčkog ataraxia - "umirenost"), psihosedativi, anti-neurotični lijekovi.

U opća klasifikacija psihotropni lijekovi, sredstva za smirenje, zajedno s neurolepticima, tradicionalno spadaju u klasu psiholeptika, tj. općenito lijekova depresivnog, depresivnog tipa djelovanja. Međutim, kao što će biti prikazano u nastavku, značajan broj lijekovi iz različitih skupina može pokazati anti-anksiozna (zapravo umirujuća) svojstva. Konkretno, takva svojstva su svojstvena nekim antidepresivima - lijekovima koji općenito imaju stimulirajući učinak na mentalne procese. Istodobno, takav klasični lijek za smirenje kao što je dipazepam ima antidepresivni učinak. Ovi preklapajući spektri farmakološke aktivnosti naizgled potpuno različitih lijekova ukazuju na polimodalnost psihotropnih učinaka, na iznimnu složenost mehanizama različitih psihičkih poremećaja koji nastaju uz sudjelovanje mnogih neurotransmitera, te na zajedništvo nekih neurokemijskih i neurofizioloških poveznica ovih poremećaja.

Sredstva za smirenje su poznata već oko 50 godina. Razvoj prvih lijekova u ovoj skupini datira iz 1950-ih godina, razdoblja rađanja znanstvene psihofarmakologije. Povijest primjene anksiolitika započela je uvođenjem meprobamata (meprotana) u kliničku praksu 1955. godine, klordiazepoksida (elenija) 1959. godine. Godinu dana nakon klordiazepoksida, na farmaceutskom tržištu pojavio se diazepam (seduxen, sibazon, relanij). Danas grupa lijekova za smirenje ima više od 100 lijekova. Njihova aktivna potraga i usavršavanje se nastavlja. Samo u najpopularnijoj seriji derivata 1,4-benzodiazepina sintetizirano je više od 3 tisuće spojeva, od kojih se više od 40 koristi u kliničkoj praksi.

Najvažnije svojstvo lijekova za smirenje je uklanjanje tjeskobe, osjećaja tjeskobe i straha, smanjenje unutarnje napetosti, povećane razdražljivosti, nesanice i drugih manifestacija neurotičnih, neuroznih, psihopatskih i psihopatskih stanja, autonomnih disfunkcija. Stoga su glavni cilj primjene sredstava za smirenje različiti anksiozno-fobični sindromi nepsihotične razine - akutni i kronični, koji se razvijaju u okviru tzv. graničnih stanja.

Osim stvarnog anksiolitika, glavni klinički i farmakološki učinci trankvilizatora uključuju sedativ, miorelaksant, antikonvulziv, hipnotik, vegetostabilizirajući i amnestičan. Mnogi anksiolitici također mogu uzrokovati ovisnost o lijekovima. Međutim, u pojedinačnim tabletama za smirenje ta su svojstva izražena u različitim stupnjevima, što se uvijek mora uzeti u obzir pri odabiru lijeka za određenog bolesnika. Poboljšanje skupine koja se razmatra provodi se u smjeru stvaranja lijekova s izoliranim anksiolitičkim svojstvima, što dovodi do minimiziranja nuspojava. Doista, sedativno i hipnotičko djelovanje mnogih klasičnih lijekova za smirenje dovodi do neželjene letargije, pospanosti, smanjene pažnje (osim ako ne govorimo o njihovoj upotrebi kao hipnoticima). Miorelaksantni učinak važan je u liječenju živčanih bolesti praćenih povišenim mišićnim tonusom, kao i u anesteziologiji; u bolesnika s graničnim mentalnim poremećajima obično je nepoželjan. Što se tiče amnestičkih svojstava, tj. sposobnosti oštećenja pamćenja, ona su gotovo uvijek manifestacija nuspojave.

Među psihotropnim lijekovima, sredstva za smirenje najčešće se koriste u bolničkim i ambulantnim uvjetima. Opseg njihove uporabe nadilazi psihijatriju, pokrivajući mnoge somatske bolesti, neurologiju, kirurgiju, anesteziologiju (premedikacija, ataralgezija), onkologiju, dermatologiju, gerontologiju, pedijatriju, porodništvo i ginekologiju, narkologiju (za zaustavljanje odvikavanja od alkohola) i niz druga područja medicine. Ovi lijekovi se također koriste u zdravi ljudi za ublažavanje negativnih učinaka emocionalnog stresa. Kako ističe V. I. Borodin, od 10 do 15% ukupnog stanovništva u raznim zemljama svijeta jednom godišnje dobije recepte za jedno ili drugo sredstvo za smirenje. Posebno se često propisuju benzodiazepini. Dugo ih uzima oko 2% stanovništva.

S obzirom na tako raširenu i veliku važnost lijekova za smirenje, preporučljivo je sistematizirati aktualne podatke o ovoj skupini lijekova, uključujući klasifikaciju, mehanizme djelovanja, farmakološke učinke, kao i nuspojave i sigurnost primjene. Potonje je zbog činjenice da se trenutno u psihofarmakologiji prioritet daje sigurnosti liječenja, a pažnja je usmjerena na važnost uspoređivanja klinička učinkovitost(korist liječenja) i neželjene, nuspojave ili podnošljivost lijekova (rizik liječenja).

Klasifikacija lijekova za smirenje. Većina ranih klasifikacija lijekova za smirenje temelji se na karakteristikama njihove kemijske strukture, trajanju djelovanja i kliničkoj upotrebi.

Dakle, po broju lijekova prednjače derivati benzodiazepina, među kojima postoje lijekovi dugog djelovanja (na primjer, diazepam, fenazepam, cinazepam, nitrazepam, flunitrazepam), srednjeg djelovanja (klordiazepoksid, lorazepam, nozepam, alprazolam itd.) i kratkog djelovanja (midazolam, triazolam). DO derivat difenilmetana uključuje benactizin (amizil), derivat 3-metoksibenzojeve kiseline- trioksazin, do estera supstituiranog propandiola - meprobamata, do derivati kinuklidina- oksilidin, do derivata azaspirodekandiona - buspirona.

Tradicionalno, tzv "dnevna sredstva za smirenje" kod kojih prevladava sam anksiolitički učinak i minimalno su izraženi sedativni, hipnotički, relaksirajući mišići - mezapam (rudotel), trioksazin, tofisopam (grandaxin); anksiolitički učinak također prevladava kod gidazepama, tofisopama, dikalijevog klorazepata (tranxena). Ovi lijekovi se mogu davati ambulantno tijekom dana.

Takav pristup klasifikaciji, međutim, ne uzima u obzir mehanizam djelovanja lijekova za smirenje, što je posebno važno kako za razumijevanje farmakodinamike i prirode nuspojava, tako i za određivanje glavnih smjerova razvoja nove generacije lijekova za smirenje. droge. Progresivne klasifikacije anksiolitika temeljene na mehanizmu djelovanja počinju se pojavljivati ne samo u znanstvenim publikacijama, već iu najnovijim izdanjima obrazovne literature o farmakologiji. Konkretno, prof. D. A. Kharkevich svrstava najvažnije tablete za smirenje u agonisti benzodiazepinskih receptora(diazepam, fenazepam, itd.), agonisti receptora serotonina(buspiron) i droge raznih vrsta(amizil i drugi).

Najcjelovitiju klasifikaciju sredstava za smirenje prema mehanizmu djelovanja razvili su T. A. Voronina i S. B. Seredenin na Istraživačkom institutu za farmakologiju Ruske akademije medicinskih znanosti. Ova je klasifikacija data u tablici. jedan.

Stol 1. Klasifikacija najvažnijih sredstava za smirenje (prema)

Mehanizam djelovanja	Predstavnici
Tradicionalni anksiolitici
Izravni agonisti GABAA-benzodiazepinskog receptorskog kompleksa (GABA - γ-aminomaslačna kiselina)	Derivati benzodiazepina: s prevladavanjem stvarnog anksiolitičkog djelovanja (klordiazepoksid, diazepam, fenazepam, oksazepam, lorazepam itd.) s prevladavanjem hipnotičkog djelovanja (nitrazepam, flunitrazepam) s prevladavanjem antikonvulzivnog djelovanja (klonazepam)
Lijekovi s različitim mehanizmima djelovanja	Pripreme različita struktura- mebikar, meprobamat, benactizin, oksilidin itd.
Novi anksiolitici
Djelomični agonisti benzodiazepinskog receptora (BDR), tvari s različitim tropizmom za podjedinice BDR i GABAA receptora	Abekarnil, imidazopiridini (alpidem, zolpidem), imidazobenzodiazepini (imidazenil, bretazenil), divalon, gidazepam
Endogeni regulatori (modulatori) kompleksa GABA-benzodiazepinskih receptora	Fragmenti endozepina (posebno DBI - inhibitor vezanja diazepama, tj. inhibitor vezanja diazepama), derivata β-karbolina (ambokarb, karbacetam), nikotinamida i njegovih analoga
Agonisti kompleksa GABAB receptora	Fenibut, GABA (aminalon), baklofen
Membranski modulatori kompleksa GABA-benzodiazepinskih receptora	Meksidol, afobazol, ladasten, tofisopam
Glutamatergični anksiolitici	Antagonisti NMDA receptora (ketamin, fenciklidin, ciklazocin), antagonisti AMPA receptora (ifenprodil), ligandi glicinskog mjesta (7-klorokinurenska kiselina)
Serotonergički anksiolitici	Agonisti i djelomični agonisti serotoninskih 1A receptora (buspiron, gepiron, ipsapiron), antagonisti 1C, 1D receptora, 2A, 2B, 2C receptora (ritanserin, altanserin), serotoninskih 3A receptora (zakoprid, ondansetron)

Kao što se može vidjeti iz tablice. 1, u vezi s utjecajem na različite neurotransmiterske sustave uključene u patogenezu anksioznih stanja, umirujući učinak svojstven je ne samo "klasičnim" anksioliticima, već i lijekovima koji pripadaju različitim kliničkim i farmakološkim skupinama. To su, posebice, nootropni i cerebrovaskularni lijek aminalon (ponekad se naziva i trankilonotropici), miorelaksant, antispastik i analgetik baklofen, antiemetik ondansetron (zofran), antioksidans meksidol, anestetik ketamin (kalipsol). Većina ovih lijekova trenutno se ne propisuje posebno za korekciju anksiozno-fobnih stanja. Strukturni homolog ketamina, fenciklidin, koji ima sličan mehanizam djelovanja (antagonizam s glutamatnim NMDA receptorima), halucinogeno je sredstvo i uopće se ne koristi u klinička medicina kao lijek.

Osim toga, tablica ne uključuje brojne lijekove koje su opisali autori, a koji su na različite faze razvoj i klinička primjena. Neki od njih se koriste samo u eksperimentalna medicina. Za njih je umirujući učinak samo jedan od aspekata farmakološke aktivnosti. Riječ je o β-blokatorima (propranolol i dr., koji imaju lipofilnost i dobro prodiru u mozak), budući da aktivacija adrenergičkih sustava doprinosi povećanju tjeskobe i straha; upotreba β-blokatora posebno je indicirana kada se anksioznost kombinira sa somatskom patologijom - anginom pektoris, aritmijama, arterijskom hipertenzijom; metaboliti nukleinske kiseline (uridin, kalijev orotat); tvari koje utječu na energetski status mozga, ligandi adenozinskih receptora (litonit, nikogamol, rubidij nikotinat); hormonske tvari (hormon oslobađanja kortikotropina, hormon epifize melatonin); antagonisti receptora kolecistokinin-B; neuropeptidi (neuropeptid Y, enkefalini, selank, noopept, inhibitori prolil endopeptidaze, itd.); agonisti histamin H3 receptora; antidepresivi - triciklički i MAO-A inhibitori (kao što su moklobemid, pirazidol), inhibitori DOPA-dekarboksilaze. Komponentu protiv anksioznosti u spektru farmakološke aktivnosti također imaju neki antipsihotici, narkotički analgetici, nootropi i aktoprotektori, tablete za spavanje, litijeve soli, blokatori kalcijevih kanala, niz vitaminskih kompleksa. Analiza farmakološka svojstva ovi lijekovi su izvan dosega ove publikacije.

Čimbenici koji utječu na djelovanje lijekova za smirenje. Uz značajke mehanizma djelovanja, dozu i trajanje primjene, na učinak lijekova za smirenje značajno utječe i farmakogenetski čimbenik - genetski određena vrsta tjelesnog odgovora na emocionalni stres. Eksperimenti na životinjama pokazali su da kod aktivne vrste reakcije djelovanjem benzodiazepinskih trankvilizatora dominira sedativni učinak ovisan o dozi, inhibicija reakcija ponašanja, a kod suprotnog tipa (tzv. reakcija smrzavanja), naprotiv. , bilježi se aktivacija ponašanja. Prema S. B. Seredeninu, u klinička istraživanja utvrđeno je da se kod asteničnih bolesnika s neurozama opaža trankvilizirajuće-aktivirajući učinak, a kod steničnih bolesnika uočava se umirujuće-sedativni učinak benzodiazepina. Kod zdravih dobrovoljaca s visokom učinkovitošću operaterske aktivnosti u emocionalno stresnom okruženju benzodiazepini uzrokuju sedaciju, a u slučaju dezorganizirajućeg učinka stresa i povećanje pokazatelja uspješnosti. Ovisnost učinka o fenotipu reakcije emocionalnog stresa također se odvija u afobazolu.

Kao što pokazuju rezultati našeg istraživanja, na učinak tableta za smirenje može utjecati i faktor kao što je mineralni sastav dijeta, posebno, razina prehrambenog unosa natrijevog klorida. Pokusi su izvedeni na miševima (test intraspecifične agresije mužjaka uzrokovane izolacijom tijekom 1 tjedna). Mužjak iz općeg kaveza smješten je u kavez s izoliranim mišem, u odnosu na kojeg izolat pokazuje izraženu agresiju. Podaci tablice. 2 pokazuju da je kod životinja koje su konzumirale povećanu količinu NaCl tijekom 1-2 mjeseca prije pokusa agresivno ponašanje bilo manje izraženo nego u kontrolnih miševa koji su primali normalnu slanu prehranu. Latentno vrijeme otvorenog napada bilo je 15 puta duže od kontrolne vrijednosti (str<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенденцию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%). Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного времени нападения в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сравнении с фоном на 56%, т. е. в меньшей степени, чем в условиях нормального рациона.

Tablica 2. Utjecaj povećanog unosa soli na agresivnost miševa uzrokovanu dugotrajnom izolacijom i modulacijom učinka diazepama (n=10)

Bilješka.
Statistički značajne razlike (str<0,05): * - с контролем, # - с фоновым показателем.

Smanjenje učinkovitosti anksiolitika očito je posljedica činjenice da povećana potrošnja natrijevog klorida doprinosi slabljenju GABAergičnih inhibicijskih procesa.

Nuspojave lijekova za smirenje i sigurnosni problemi njihove uporabe. Općenito, sredstva za smirenje, za razliku od drugih psihotropnih lijekova (neuroleptika, antidepresiva), karakteriziraju odsutnost teških nuspojava i dobra podnošljivost. V. I. Borodin identificira sljedeće glavne nuspojave koje se javljaju pri korištenju sredstava za smirenje i odnose se na tip A:

hipersedacija - dnevna pospanost ovisna o dozi, smanjena budnost, poremećena koordinacija pažnje, zaboravnost itd.;
opuštanje mišića - opuštanje skeletnih mišića, koje se očituje općom slabošću, slabošću pojedinih mišićnih skupina;
"toksičnost u ponašanju" - blago oštećenje kognitivnih funkcija i psihomotoričkih vještina, koje se očituje čak i u malim dozama i otkriveno tijekom neuropsihološkog testiranja;
"paradoksalne" reakcije - povećana agresivnost i agitacija (uzbuđeno stanje), poremećaji spavanja, obično se javljaju spontano ili nakon smanjenja doze;
psihička i fizička ovisnost koja se javlja pri dugotrajnoj primjeni (6-12 mjeseci neprekidno), čije manifestacije nalikuju neurotičnoj anksioznosti.

Ove manifestacije nuspojava najkarakterističnije su za benzodiazepine, koji također mogu uzrokovati arterijsku hipotenziju (osobito kada se daju parenteralno), suha usta, dispepsiju (mučnina, povraćanje, proljev ili zatvor), povećan apetit i unos hrane, disuriju (poremećaji mokrenja), kršenje seksualne želje i potencije. Benzodiazepini mogu povećati intraokularni tlak i stoga su kontraindicirani kod glaukoma zatvorenog kuta. Uz dugotrajnu upotrebu moguća je tolerancija. Alergijske reakcije su rijetke.

Što se tiče učestalosti, prednjače letargija i pospanost, koji se javljaju u oko 10% slučajeva, uključujući i sljedeći dan kao dio "rezidualnih učinaka" nakon uzimanja lijeka u večernjim satima dan prije. Vrtoglavica i ataksija (poremećena koordinacija pokreta) povezane s opuštanjem mišića su 5-10 puta rjeđe. No, u starijoj dobi dotične nuspojave postaju sve češće. U vezi s tim svojstvima, miastenija gravis je kontraindikacija za korištenje sredstava za smirenje.

Produbljivanje sna i opuštanje mišića uzrokovano lijekovima za smirenje uzrokuju takvu kontraindikaciju za njihovu upotrebu kao sindrom apneje u snu - duge respiratorne pauze tijekom spavanja, koje se obično javljaju kod pacijenata koji hrču. U tom slučaju dolazi do hipoksije, moguć je razvoj ishemije miokarda. Sredstva za smirenje otežavaju buđenje pri prestanku disanja, a opuštanje mišića mekog nepca, koji spušta i sprječava ulazak zraka u grkljan i dalje u dušnik, dovodi do pogoršanja hipoksije. S tim u vezi, prikladno je podsjetiti se na staru preporuku da se suzdrže od upotrebe bilo kakvih tableta za spavanje kod pacijenata koji hrču.

Poremećaji pamćenja su manifestacije "toksičnosti u ponašanju" i karakteriziraju ih epizode anterogradne amnezije (smanjenje pamćenja na događaje koji su se dogodili nakon uzimanja lijeka), posebno u slučaju uzimanja benzodiazepinskih trankvilizatora s izraženim hipnosedativnim učinkom, uključujući dikalijev klorazepat (tranxen ). Također je moguće reverzibilno oštećenje pamćenja i reprodukcije informacija u pozadini dugotrajne primjene klasičnih benzodiazepinskih lijekova, kao što su diazepam, fenazepam, ali ne i lijekovi nove generacije - alprazolam (Xanax) ili buspiron.

Povećanje agresivnosti kao manifestacija "paradoksalnih" reakcija može uzrokovati triazolam, te se stoga preporučuje uzimanje ovog lijeka ne duže od 10 dana samo kao hipnotik, kao i dikalijev klorazepat. Povećanje agresivnosti ili uznemirenosti može biti prilično teško jasno povezati s uzimanjem tableta za smirenje, to može biti manifestacija tijeka bolesti, a ne nuspojava dotičnih lijekova.

Zbog štetnog djelovanja na fetus, anksiolitici su kontraindicirani tijekom trudnoće. Sredstva za smirenje, osobito benzodiazepini, lako prolaze kroz placentu. Dakle, koncentracija diazepama u krvi pupkovine premašuje njegovu koncentraciju u krvi majke. Razina diazepama i oksazepama u krvi intrauterinog djeteta sporo raste zbog visokog stupnja povezanosti ovih lijekova s krvnim proteinima trudnice, ali nakon toga stvaraju višu koncentraciju u krvnom serumu djeteta, čvrsto se vežući za njegovi proteini. Eliminacija ovih lijekova i njihovih metabolita je nekoliko puta sporija nego u odraslih. Djeca, osobito u prenatalnom i ranom postnatalnom razdoblju, imaju povećanu osjetljivost na depresivne učinke na središnji živčani sustav, te se sredstva za smirenje u njihovom tijelu lako nakupljaju. Stoga je kod novorođenčadi čije su majke uzimale anksiolitike tijekom trudnoće moguća respiratorna depresija do prestanka - apneja (u nekim slučajevima, naprotiv, bilježi se tahipneja), hipotermija, smanjen tonus mišića, inhibicija refleksa, uključujući sisanje (ponekad je hiperrefleksija moguće), tremor, hiperaktivnost, razdražljivost, poremećaji spavanja, povraćanje. Trajanje ovih pojava bez liječenja doseže 8-9 mjeseci. Slični poremećaji (s određenom originalnošću kliničke slike) opisani su i za klordiazepoksid i za meprobamat. Mogu se zamijeniti s manifestacijama opijenosti lijekovima. Pojava opisanih poremećaja zabilježena je, posebice, uz redoviti unos 10-15 mg diazepama tijekom posljednjeg tromjesečja trudnoće. Ponekad se čak koristi izraz "benzodiazepinska djeca". U brojnim eksperimentalnim istraživanjima na životinjama utvrđena je takozvana "teratogeneza ponašanja" trankvilizatora, odnosno postnatalni poremećaji više živčane aktivnosti potomstva.

U retrospektivnoj studiji na više od 20 tisuća žena koje su uzimale meprobamat tijekom trudnoće, morfološke abnormalnosti (malformacije) otkrivene su u 12% novorođenčadi, što ukazuje na povećan rizik od teratogenog učinka. Govoreći o teratogenosti lijekova za smirenje, ne može se ne prisjetiti talidomida, koji je 60-ih godina dvadesetog stoljeća izazvao masovnu pojavu grubih anomalija udova kod djece u zapadnoj Europi.

S obzirom na sigurnost jednokratne uporabe diazepama tijekom poroda u anestetičke svrhe, to ne dovodi do značajnih odstupanja u stanju novorođenčeta.

Sredstva za smirenje prelaze u majčino mlijeko. Konkretno, diazepam stvara 10 puta nižu koncentraciju u sebi nego u krvi. Ako je potrebno koristiti tablete za smirenje za dojilje, dojenje treba prekinuti.

Problem ovisnosti o lijekovima za smirenje stručnjaci tumače dvosmisleno. Kako primjećuje A. S. Avedisova, ovdje ima puno mišljenja i nedovoljno provjerenih podataka. Međutim, ovisnost je klinička stvarnost. Većina autora slaže se da je njegov rizik izravno proporcionalan trajanju liječenja tabletama za smirenje. Osobito je vjerojatna ovisnost o benzodiazepinima, uključujući lorazepam. Opasan je u tom pogledu meprobamat, čija je značajka razvoj euforije.

Sindrom ustezanja ukazuje na pojavu fizičke ovisnosti. Njegove manifestacije su gastrointestinalni poremećaji, znojenje, drhtavica, pospanost, vrtoglavica, glavobolja, netolerancija na oštre zvukove i mirise, tinitus, razdražljivost, tjeskoba, nesanica, depersonalizacija prema rodbini, na posao itd.). U pravilu radi glatko. Ozbiljnost i trajanje poremećaja ustezanja može se podcijeniti i zamijeniti za neurotične manifestacije bolesnikove bolesti. Istodobno, česti su primjeri dugotrajne (mjeseci, pa i godine) primjene benzodiazepina bez poteškoća naknadne obustave, što je olakšano određenom taktikom liječenja i odvikavanja od lijeka. Kako biste spriječili ustezanje u dugotrajnom liječenju, koristite niže doze, razdvojite kratke tečajeve terapije i prekinite u roku od 1-2 mjeseca na pozadini psihoterapije ili placeba. Može se preporučiti promjena s lijeka kratkog djelovanja na lijek s dugotrajnim djelovanjem u ekvivalentnim dozama (tablica 3), a stopa smanjenja doze trebala bi biti približno 25% za svaku četvrtinu karence. Dugotrajno liječenje (s dobrom podnošljivošću i nepodnošljivošću) moguće je u starijih bolesnika kod kojih benzodiazepini u malim dozama dobro ublažavaju simptome te u bolesnika u kojih lijekovi pomažu poboljšanju kvalitete života.

Tablica 3 Ekvivalentne doze nekih sredstava za smirenje za odrasle (prema)

Pripreme	Doza, mg
Diazepam (sibazon, seduxen, relanium)	10
klordiazepoksid (elenium)	25
lorazepam (lorafen, merlit)	2
alprazolam (Xanax)	1
klonazepam (antelepsin)	1,5
oksazepam (tazepam)	30
mezapam (rudotel)	30
Nitrazepam (radedorm, eunoktin)	10
meprobamat (meprotan, andaksin)	400
buspiron (Spitomin)	5

U nastanku ovisnosti velika je uloga psiholoških mehanizama. Vjerojatnost njezina nastanka najveća je u osoba s kognitivnim poremećajima i poremećajima ponašanja, pretjeranom fiksacijom na somatske simptome, iracionalnim uvjerenjem u moć lijekova i očekivanjem teških simptoma ustezanja.

Raspravljajući o problemima sigurnosti uporabe sredstava za smirenje, trovanje ovim lijekovima ne može se zanemariti. Zbog svoje široke rasprostranjenosti, oni (osobito benzodiazepini) prednjače po učestalosti među depresivnim trovanjem lijekovima. Međutim, zbog široke širine terapijskog djelovanja, smrtni slučajevi od trovanja njima su rijetki, osim ako se ne koriste kombinacije ovih lijekova s alkoholom, barbituratima, antipsihoticima, antidepresivima. Sredstva za smirenje potenciraju toksične učinke ovih lijekova. Kombinacija sa srčanim glikozidima također je vrlo opasna, jer u slučaju kombiniranog trovanja djelovanje sredstva za smirenje može prikriti učinke druge tvari. Brza intravenska primjena benzodiazepina također je opasna, što dovodi do sniženja krvnog tlaka, oštre respiratorne depresije i rada srca do njegovog zaustavljanja. Posebno značajno smanjenje tlaka može uzrokovati meprobamat. Tijek trovanja se pogoršava kod osoba s bolestima jetre, jer je brzina izlučivanja lijeka iz tijela značajno smanjena. U bolesnika s jakim razvojem potkožnog masnog tkiva, trovanje, čak i s blagom težinom, može potrajati dugo, pa se povećava rizik od razvoja hipostatske upale pluća.

Prilikom gutanja velikog broja tableta za smirenje u želucu, mogu se formirati njihovi konglomerati čija masa doseže 25 g. Učvršćuju se u naborima sluznice i ne uklanjaju se tijekom pranja. Voda koja se koristi za ispiranje može ih odnijeti u tanko crijevo. To dovodi do dugotrajnog tijeka trovanja. Stoga, nakon ispiranja želuca, ako se stanje bolesnika pogorša, preporučuje se endoskopija, imenovanje enterosorbenata, slanih laksativa i klistira za čišćenje.

Kao što je već napomenuto, značajka farmakokinetike i, sukladno tome, toksikokinetike benzodiazepina je visok stupanj vezanja na proteine krvi, što ih čini praktički nedijaliznim tvarima. Većina lijekova iz ove skupine slabo se izlučuje putem bubrega. Stoga su u slučaju trovanja metode detoksikacije kao što su hemodijaliza i prisilna diureza obično neučinkovite. Dijaliza je također neučinkovita kod predoziranja buspironom. Liječenje je usmjereno na ponovljeno ispiranje želuca, infuzijsku terapiju, primjenu nadomjestaka plazme, vazopresorskih lijekova, visokih doza nootropa, uključujući piracetam, terapiju kisikom, au teškim slučajevima koristi se umjetna ventilacija pluća. Upalu pluća treba spriječiti. Specifični antagonist benzodiazepina, flumazenil, koristi se samo u nedostatku lijekova, alkohola, antidepresiva i u anamnezi konvulzivnih stanja u tijelu (flumazenil može uzrokovati konvulzije). Flumazenil se primjenjuje intravenozno. Što se tiče meprobamata, trovanja koja su rijetka, puno je slabiji od benzodiazepina, veže se na proteine krvi i više se izlučuje mokraćom. Stoga su hemodijaliza i prisilna diureza učinkovite kod trovanja meprobamatom.

Nakon izvođenja bolesnika iz akutne faze trovanja neophodna je rehabilitacija zbog dugotrajnog oštećenja kognitivnih funkcija, autonomne inervacije, stanja pluća, jetre, bubrega i imunološkog sustava. Utvrđeno je da su u roku od godinu dana nakon trovanja tabletama za smirenje cijepljenje protiv zaraznih bolesti neučinkovito.

Što se tiče interakcija lijekova za smirenje, potrebno je napomenuti da se bilo koji (čak i anksioselektivni) lijekovi iz ove skupine ne smiju kombinirati s alkoholom. Moguća je teška pospanost, psihomotorna retardacija, pa čak i depresija disanja. Zbog pojačanog inhibitornog učinka na središnji živčani sustav, benzodiazepini se ne smiju kombinirati s fenotiazinskim antipsihoticima. Buspiron je nekompatibilan s antidepresivima - MAO inhibitorima (nialamid, itd.), budući da je moguć razvoj hipertenzivne krize. Cimetidin može povećati koncentraciju diazepama i klordiazepoksida (ali ne oksazepama ili lorazepama) u krvi za 50%, usporavajući njihov metabolizam i klirens. Visoke doze kofeina, uključujući i pića, smanjuju anksiolitički učinak benzodiazepina.

Uzimanje u obzir nuspojava, kontraindikacija, interakcija lijekova za smirenje potrebno je kako bi se poboljšala sigurnost uporabe ovih najčešće korištenih psihotropnih lijekova.

Književnost

Avedisova AS O pitanju ovisnosti o benzodiazepinima // Psychiatr. i psihofarmakol. - 1999. - br. 1. - S. 24-25.
Aleksandrovsky Yu. A. Granični mentalni poremećaji. - M.: Medicina, 1993. - 400 str.
Bespalov A. Yu., Zvartau E. E. Neuropsihofarmakologija antagonista NMDA receptora. - SPb., 2000.
Borodin V. I. Nuspojave trankvilizatora i njihova uloga u graničnoj psihijatriji // Psychiatr. i psihofarmakol. - 2000. - br. 3. - S. 72–74.
Voronina T. A., Seredenin S. B. Izgledi za potragu za anksioliticima // Eksperiment. i klin. farmakologija. - 2002. - T. 65, br. 5. - S. 4–17.
Dyumaev K. M., Voronina T. A., Smirnov L. D. Antioksidansi u prevenciji i liječenju patologija CNS-a. - M., 1995.
Zenkov N.K., Lankin V.Z., Menshikova E.B. Oksidativni stres. - M., 2001.
Kaluev A. V., Nutt D. J. O ulozi GABA u patogenezi anksioznosti i depresije // Eksperiment. i klinički farmakol. - 2004. - br. 4. - S. 71–76.
Kiryushchenkov A.P., Tarakhovsky M.L. Utjecaj droga, alkohola i nikotina na fetus. - M.: Medicina, 1990. - S. 75–80.
Klinička toksikologija djece i adolescenata / Ed. I. V. Markova, V. V. Afanasiev, E. K. Tsybulkina, M. V. Nezhentseva. - Sankt Peterburg: Intermedica, 1998. - 304 str.
Komissarov IV Sinaptički ionotropni receptori i kognitivna aktivnost. - Donjeck, 2001.
Losev S. N. Praćenje djece koja su bila podvrgnuta akutnom trovanju psiholeptičkim lijekovima u ranoj dobi: Sažetak diplomskog rada. dis. …može. med. znanosti. - M., 1987. - 24 str.
Lawrence D. R., Benitt P. N. Nuspojave lijekova // Klinička farmakologija: U 2 sveska / Per. s engleskog. — M.: Medicina, 1993. — T. 1 — S. 254–294. - T. 2. - S. 54-80.
Mosolov S. N. Osnove psihofarmakoterapije. - M., 1996. - 288 str.
Registar lijekova. - M., 2003.
Seredenin S. B. Farmakogenetički problemi anksioselektivnosti // 3. međunarodna konferencija "Biološke osnove individualne osjetljivosti na psihotropne lijekove". - Suzdal, 2001. - S. 133.
Kharkevich D. A. Farmakologija. — M.: GEOTAR-MED, 2001. — S. 225–229.
Shtrygol S. Yu. Studija modulacije farmakoloških učinaka pod različitim režimima soli: Dis. … doc. med. znanosti. - Ivanovo, 1999. - 217 str.
Shtrygol S. Yu. Utjecaj režima soli na agresivno ponašanje i modulaciju sedativnog djelovanja diazepama // Bulletin of Ivanovskaya Med. akademija. - 2001. - br. 1–2. — Str. 16–18.
Janiczak F. J., Davis D. M., Preskorn S. H., Ide Jr. F. J. Principi i praksa psihofarmakoterapije. - K., 1999. - 728 str.
Miller N., Gold M. Upravljanje sindromima ustezanja i prevencija relapsa u ovisnosti o drogama i alkoholu // Am. Obiteljski liječnik. - 1998. - Vol. 58, br. 1. - Str. 139-147.
Squires R., Braestrup C. Benzodiazepinski receptor u mozgu štakora // Nature. - 1977. - Vol. 266.—P. 732–737.
Yen H. C. Y., Stanger L., Millman N. Ataraktička supresija agresivnog ponašanja izazvanog izolacijom // Arch. Int. Farmakodin. - 1959. - Vol. 123. - Str. 179-185.

Složen svakodnevni život izaziva naše strpljenje, volju, disciplinu i emocionalnu ravnotežu, svakodnevno testirajući naše granice.

Teška svakodnevica, kronični stres i umor često uzrokuju ozbiljnije poremećaje kao što su anksioznost, problemi sa spavanjem, lijeno raspoloženje, depresija i drugo.

Psihološki poremećaji i poremećaji ponašanja pokazali su alarmantan trend porasta globalne incidencije, što je ujedno i jedan od glavnih razloga istraživanja liječenja i manifestacija ove vrste bolesti.

Sredstva za smirenje su skupina lijekova koja je na tržište došla oko 1950. godine i danas su jedna od najčešće korištenih droga. Nekada su se dijelili na velike i male skupine, ali zbog neusklađenosti naziva s njihovom upotrebom, rizika od ovisnosti i neželjenih učinaka, termini ubrzano gube na popularnosti.

Što su sredstva za smirenje?

Sredstva za smirenje su skupina ljekovitih tvari koje imaju sposobnost otklanjanja živčane napetosti, straha i tjeskobe. Stvaraju apatičan osjećaj kada se pojave stresne okolnosti. Sredstva za smirenje djeluju smirujuće i olakšavaju početak sna, od kojih su neki uspješni u kompleksnoj terapiji napadaja različite etiologije.

Sredstva za smirenje nazivaju se i anksioliticima i ublažavaju simptome anksioznosti (strah, tjeskoba, nesigurnost, mučnina, znojenje, problemi sa spavanjem itd.).

Oni uključuju nekoliko glavnih skupina lijekova:

derivati benzodiazepina: klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, midazolam i drugi
derivati difenilmetana: hidroksizin, kapodiam
karbamati: meprobamat, emiklamat
barbiturati: fenobarbital, sekobarbital
derivati azaspirodekandiona: buspiron
antidepresivi: triciklički antidepresivi, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina
neki beta blokatori: propranolol
ostalo: gepiron, etofocin, mefenoksalon, gendokaril

Glavna sredstva koja se najčešće koriste u kliničkoj praksi su brojna benzodiazepinska sredstva, a najčešće se koriste pripravci barbiturata zbog manje učinkovitosti i većeg rizika u usporedbi s derivatima benzodiazepina.

Benzodiazepini se koriste za kratkotrajno liječenje različitih vrsta anksioznih poremećaja, akutne anksioznosti i drugih, a dugotrajna uporaba nosi rizike od ovisnosti o lijekovima.

Na neke od anksioznih događaja uspješno se reagira beta-blokatorima, koji potiskuju aktivaciju simpatikusa i ublažavaju povezane simptome (palpitacije, drhtanje, visoki krvni tlak, itd.).

Mnogi antidepresivi imaju određeni stupanj anksiolitičkog učinka i mogu se koristiti u liječenju anksioznosti, budući da je rizik od ovisnosti mnogo manji.

Ovisno o dobi, težini simptoma, vrsti bolesti, prisutnosti osnovnih bolesti, drugim uzimanim lijekovima, svaki pojedini pacijent ima individualan pristup, a terapijski plan mora biti prilagođen njegovim specifičnim potrebama.

Isti lijek pokazuje različitu učinkovitost i aktivnost kod različitih bolesnika i pojedinih bolesti, a kontrola doze i optimalna primjena također variraju ovisno o individualnim karakteristikama bolesnika.

Indikacije za lijekove za smirenje

Lijekovi se najčešće koriste u obliku tableta ili kapsula, ovisno o najčešće korištenim dozama, a u istom doznom obliku možete pronaći lijekove različite jačine.

Ovisno o nekim svojim značajkama u farmakokinetici, najčešće korištena skupina, naime benzodiazepini, pokazuju različitu visoku stopu apsorpcije nakon oralne primjene.

Ovisno o trajanju djelovanja i zadržavanju u tijelu, dijele se na lijekove kratkog djelovanja s poluživotom manjim od pet sati, kao što su midazolam, srednjedjelujući triazolam, poluživot u plazmi od 5 do 24 sati (kao što su alprazolam, lorazepam) i dugodjelujućih lijekova (poluvijek u plazmi od 24 sata) kao što je diazepam.

Njihov mehanizam djelovanja uključuje povećanje supresivnog učinka medijatora GABA (gama-aminomaslačne kiseline) na središnji živčani sustav.

Benzodiazepini uzrokuju sljedeće glavne farmakološke učinke u tijelu:

anksiolitik: kada se uzima u malim dozama
sedativ-hipnotik: u malim dozama dovode do sedacije, a pri visokim dozama djeluju na spavanje
antikonvulziv: inhibira razvoj i širenje napadaja u središnjem živčanom sustavu
opuštanje mišića: smanjenje mišićnog tonusa
anterogradna amnezija: kada se uzimaju u visokim dozama, nemoguće je zapamtiti što se događa tijekom djelovanja lijeka

Glavne indikacije za njihovu primjenu kao anksiolitika su anksioznost, panični poremećaji (epizodna paroksizmalna anksioznost), depresivni poremećaji, drugi anksiozni poremećaji, agorafobija, mioklonus, socijalne fobije, posttraumatski stresni poremećaj, nesanica, Touretteov sindrom i drugi.

Iznimno pogodan za kratkotrajnu terapiju i liječenje akutne anksioznosti, pokazuje vrlo dobre rezultate. Njihova dugotrajna uporaba stvara ozbiljne zdravstvene rizike.

Rizici i nuspojave lijekova za smirenje

Sredstva za smirenje mogu uzrokovati niz neugodnih simptoma kao što su pospanost, zbunjenost, dezorijentacija i nekoordinacija, slabost mišića, rjeđe bol u mišićima, kserostomija (suha usta), zamagljen vid itd.

Tolerancija se razvija s vremenom, postupno, ali uglavnom do antikonvulzivnog i sedativno-spavajućeg učinka. Anksiolitički učinak ne razvija toleranciju, pa je s vremenom potrebno povećati dozu. Kontinuirano liječenje lijekovima za smirenje, a posebno derivatima benzodiazepina, stvara rizik od razvoja ovisnosti o lijekovima.

Nakon prestanka dugotrajnog liječenja (više od tri mjeseca) tipičan sindrom ustezanja očituje se nesanicom, anksioznošću, glavoboljom, tremorom, gastrointestinalnim komplikacijama itd.

Stupanj supresije središnjeg živčanog sustava varira od teške pospanosti do kome, ovisno o dozi te individualnoj osjetljivosti i osjetljivosti bolesnika. Glavni znakovi uključuju tešku slabost mišića, ataksiju, pospanost, poremećaje govora (nerazumljiv govor), letargiju. Koma i respiratorna depresija s respiratornom depresijom razvija se u nekoliko doza i jako se truje.

Zbog opasnosti od toksičnih reakcija i ovisnosti o drogama, preporuča se držati ih izvan dohvata.

Bolesnicima s određenim osnovnim stanjima (ozbiljno oštećenje jetre ili bubrega, kardiovaskularne bolesti, teška depresija sa suicidalnim mislima i ponašanjem), lijekove za smirenje treba primjenjivati s oprezom i, ako je potrebno, uz nižu dozu.

Ne preporuča se koristiti ih tijekom trudnoće ili dojenja, osim ako to nije izričito uputio zdravstveni radnik, u slučajevima kada je korist od njihove uporabe veća od rizika za fetus, novorođenče ili dojenče.

Istodobna primjena tableta za smirenje s nekim drugim lijekovima povećava rizik od toksičnih učinaka, nuspojava i pogoršanja općeg stanja bolesnika.

To su npr. natrijev valproat, barbiturati, etanol, neka antifungalna sredstva (ketokonazol), antibiotici (eritromicin), antikoagulansi (heparin) i drugi.

Trebali biste obavijestiti svog liječnika o svim lijekovima koje uzimate, uključujući one koji su dostupni bez recepta, najčešće korištene lijekove protiv bolova i dodatke prehrani, začinsko bilje i ljekovito bilje.

Neovlaštena promjena vašeg propisanog plana liječenja je kontraindicirana jer su nagli prekid terapije, povećanje ili smanjenje doze ozbiljni rizici za vaše zdravlje. Uvijek se posavjetujte sa svojim liječnikom i, u slučaju sumnje, sumnje ili pitanja o terapiji, nemojte se bojati pitati.

Udio: