Pošljite svoje dobro delo v bazo znanja je preprosto. Uporabite spodnji obrazec

Študenti, podiplomski študenti, mladi znanstveniki, ki bazo znanja uporabljajo pri študiju in delu, vam bodo zelo hvaležni.

Gostuje na http://www.allbest.ru/

Mikrobna kontaminacija zdravila in načine za njegovo zmanjšanje

1. Vpliv mikroorganizmov na kakovost zdravil. inviri mikrobne kontaminacije

Zdravila, kontaminirana (okužena) z mikroorganizmi, predstavljajo nevarnost za bolnika.

V procesu evolucije se je telo odraslega človeka s pomočjo različnih sistemov prilagodilo za zaščito pred mikrofloro (luščenje povrhnjice, kislo okolje želodca, lizocim v solzni tekočini itd.), vendar je najpomembnejši organi in biološke tekočine (možgani, srce, kri, cerebrospinalna tekočina) so vedno sterilne. Zaščitni mehanizmi novorojenčka so nepopolni, pri bolni osebi pa so oslabljeni, zato se tveganje za okužbo močno poveča pri uporabi nesterilnih zunanjih dozirnih oblik (mazila, olja itd.). Nevarnost okužbe telesa je velika tudi pri dajanju raztopin za injiciranje, pri zdravljenju poškodb, opeklin, ozeblin.

Mikroorganizmi v zdravilni obliki lahko povzročijo razgradnjo učinkovin in pomožnih snovi. To vodi do izgube terapevtskega učinka zdravila, spremembe videza dozirna oblika, včasih do tvorbe strupenih produktov. Za razliko od patogeni mikroorganizmi mnogi saprofiti imajo velik nabor encimov in so sposobni razgraditi najrazličnejše snovi, beljakovine, lipide itd.

Intenzivnost uničenja dozirnih oblik in snovi je odvisna od njihove koncentracije, vlažnosti, temperature okolja, pa tudi od narave in stopnje začetne kontaminacije. Pomemben je tudi rok uporabnosti zdravil.

Viri mikrobne kontaminacije zdravil so lahko:

notranji zrak. Znano je, da 1 liter zraka v velikem mestu vsebuje od 1000 do 1 milijona plinov. različne delce, ki so nosilci mikroflore - en mikroorganizem predstavlja 1000 suspendiranih delcev;

začetne zdravilne in pomožne snovi živalskega, rastlinskega in sintetičnega izvora (na primer močno kontaminirane - pankreatin, pepsin, glukoza, smukec, škrob, agar itd.);

disperzijski mediji, vključno s prečiščeno vodo, katere mikrobna kontaminacija se pojavi med prevozom, skladiščenjem;

Pomožni material (filtri - vata, papir, gaza; embalaža - papir, steklenice, pločevinke, škatle, zamaški);

· človek. V mirnem stanju človek v eni minuti sprosti do 200 tisoč različnih delcev (luske, epidermalne celice itd.), Med premikanjem pa do 1 milijon, zato prisotnost velikega števila obiskovalcev v trgovskem prostoru farmacija, vnos prahu in umazanije od zunaj povzroči povečanje mikroflore v zraku, ki prodre v industrijske prostore;

Lekarniško osebje. Tudi v posebnih oblačilih v čistih prostorih zaposleni oddajo v okolje do 2 milijona delcev velikosti od 0,5 mikronov do 5 mikronov, 300 tisoč delcev velikosti 5 mikronov in več kot 160 delcev, ki vsebujejo mikroorganizme.

· Glavna vira onesnaženja sta usta in nos. Med pogovorom se poveča število delcev, ki jih človek oddaja;

· tehnološki proces(oprema, naprave, naprave).

2 . Pojem mikrobne čistosti zdravil in sterilnostinovice

Obstajajo štiri kategorije mikrobiološke čistosti farmacevtskih oblik in pripravkov:

Injekcije, infuzije, oftalmološke dozirne oblike, pripravki za vnos v sterilne telesne votline, na odprte rane, opekline, sterilni pripravki za novorojenčke;

Pripravki, ki se uporabljajo lokalno, transdermalno, intervaginalno, za inhalacijo in vbrizgavanje v ušesne in nosne votline;

Dozirne oblike za oralno dajanje;

Pripravki za rektalno dajanje.

Nesterilna zdravila (snovi, različne oblike pripravkov - tablete, kapsule, zrnca, raztopine, suspenzije, sirupi, mazila, svečke itd.) so lahko kontaminirana z mikroorganizmi. Omogočajo prisotnost omejenega števila mikroorganizmov, v odsotnosti nekaterih vrst bakterij, ki predstavljajo nevarnost za zdravje ljudi.

Obstajajo različne kategorije zdravil, po katerih je predstavljena zahteva za mikrobiološko čistost, na primer: po OFS 42-0067-07 XII GF

	Izdelki, za katere velja zahteva "sterilnosti"	Pripravki morajo biti sterilni
	Za lokalno, zunanjo in intravaginalno uporabo Za vstavljanje v votline ušesa, nosu Dihalni · Transdermalni obliži	Skupno število aerobnih bakterij in gliv (skupaj) ni večje od 100 na 1 g ali 1 ml ali na 1 obliž (vključno z lepljivo stranjo in podlago) Odsotnost enterobakterij in drugih gram-negativnih bakterij na 1 obliž (vključno z lepljivo stranjo in hrbtno stranjo) Ne več kot 10 enterobakterij in drugih gram-negativnih bakterij v 1 g ali 1 ml drugih zdravil. Odsotnost Pseudomonas aeruginosa v 1 g ali 1 ml ali na 1 obliž (vključno z lepljivo stranjo in hrbtno stranjo) Odsotnost Staphylococcus aureus v 1 g ali 1 ml ali 1 obližu (vključno z lepljivo stranjo in hrbtno stranjo)

Izraz "sterilnost" pomeni odsotnost kakršnih koli živih mikroorganizmov v pripravku.

Test sterilnosti je bil najprej predlagan za cepiva, toksine, serume, adrenalin, insulin. V tridesetih letih prejšnjega stoletja Test sterilnosti je bil uveden v farmakopeji Združenega kraljestva in ZDA.

zdravila za injekcije in infuzije, solze, mazila in filmi ter drugi pripravki in snovi, za katere obstajajo ustrezna navodila v dokumentaciji, morajo biti sterilni, to pomeni, da ne vsebujejo mikroorganizmov. (OFS 42-0066-07 XII Državna farmakopeja)

Regulativni dokumenti, ki urejajo sanitarni režim lekarniških organizacij in mikrobiološki nadzor kakovosti zdravil, so:

- "Smernice za mikrobiološki nadzor v lekarnah", 1985;

- Odredba Ministrstva za zdravje Ruske federacije št. 53 z dne 25. marca 1994 "O krepitvi nadzora kakovosti zdravil";

- Odredba št. 118 z dne 14. junija 1994 "O akreditaciji regionalnih (teritorialnih) kontrolnih in analitskih laboratorijev (centrov za nadzor kakovosti zdravil) in certificiranju zdravil v Ruski federaciji";

- Odredba št. 309 Ministrstva za zdravje Ruske federacije z dne 21. oktobra 1997 "O odobritvi navodil za sanitarni režim lekarniških organizacij (lekarn)".

- Državna farmakopeja

3 . Zahtevane dozirne oblikepogoji optične proizvodnje

3.1 Solze

Kapljice za oko - po definiciji Globalnega sklada - uradna dozirna oblika, namenjena vkapanju v oko. Nanesite vodo oz oljne raztopine, fine suspenzije ali emulzije zdravilne snovi doziramo po kapljicah. Izdelani morajo biti v aseptičnih pogojih. Kapljice ne smejo vsebovati snovi kot npr esencialna olja, raztopine z močnimi kislimi ali alkalnimi lastnostmi. Pogosteje v lekarnah izdelujejo vodne raztopine zdravilne učinkovine za kapljice za oči, losjone, izpiranja, namakanje sluznice oči.

Zaščitno funkcijo očesa opravlja lizocim, naravna antibiotična snov, ki jo vsebuje solzna tekočina, ki lizira mikroorganizme, ki vstopajo v veznico. Pri očesnih boleznih se vsebnost lizocima v solzni tekočini običajno zmanjša, veznica pa je nezaščitena pred učinki mikroorganizmov. Okužba očesa z nesterilnimi raztopinami lahko povzroči resne posledice, ki včasih povzročijo izgubo vida.

Glavna metoda sterilizacije kapljic za oko je termično nasičena para v parnem sterilizatorju pri 120 ± 2 stopinjah Celzija, številne raztopine (atropin sulfat, dikain, kalijev jodid, askorbinska kislina, levomicetin, natrijev jodid, natrijev sulfacil, novokain, etilmorfin). hidroklorid, kapljice s sestavo riboflavinskega kompleksa itd.) steriliziramo s tekočo paro pri 100 stopinjah.

Če snovi ne prenesejo niti takega režima sterilizacije, kot je opisano zgoraj, se kapljice za oko pripravijo v aseptičnih pogojih v sterilnem topilu (prečiščena voda, 0,9% raztopina natrijevega klorida ali raztopina termostabilne snovi). Uporabite metodo sterilizacije s filtracijo.

Termične metode se ne uporabljajo z raztopinami resorcinola, galuna, kolargola, protargola, tripsina, lidaze, antibiotikov (razen levomicetina), citrala, adrenalinijevega klorida in nekaterih drugih snovi.

3.2 Mazila za oči

Mazila za oči- To je dozirna oblika, namenjena za nanašanje na sluznico očesa. Do kakovosti mazila za oči postavljene so visoke zahteve: biti morajo brez trdnih delcev z ostrimi robovi (ki lahko poškodujejo roženico očesa) in dražečih snovi.

Očesna mazila je treba zlahka in najbolje spontano enakomerno porazdeliti po vlažni površini očesne veznice, biti morajo sterilna. Izdelani morajo biti v aseptičnih pogojih. Posebno pozornost je treba nameniti izbiri osnov za oftalmološka mazila, če niso navedeni v receptu ali v ND.

Maščobe, ki hitro postanejo žarke in postanejo dražilne, so neprimerne podlage za očesna mazila.

Sorte vazelina "za mazila za oči" je izdelek, očiščen reducirajočih snovi, podvržen vroči filtraciji in sterilizaciji. Zmes 1 g vazelina, 5 ml destilirane vode, 2 ml razredčene žveplove kisline in 0,1 ml 0,1 N. raztopino kalijevega permanganata segrevamo s stresanjem 5 minut v vreli vodni kopeli. Rožnata barva (reducenti) naj ostane v vodni plasti.

Zmes stopimo, filtriramo v staljenem stanju in steriliziramo, kot je opisano v članku "Sterilizacija". Pripravljeno osnovo je treba hraniti v sterilnih tesno zaprtih kozarcih. Osnova ima zaradi prisotnosti lanolina zadostno hidrofilnost in se zlahka porazdeli po sluznici.

Vazelin razreda "za očesna mazila" lahko dobite v lekarni na naslednjimetodologija: vazelin segrevamo 1-2 uri pri temperaturi 150 ° C aktivno oglje(1-2 mas. % vazelina). Hkrati se odstranijo hlapne nečistoče, barvne snovi se adsorbirajo. Vazelin nato filtriramo skozi filtrirni papir z vročim filtrirnim lijakom.

Kot osnova za očesna mazila se uporablja sveže pripravljeno glicerinsko mazilo (7% škrobna pasta na glicerinu), za katero je značilna zadostna odpornost na delovanje mikroflore, ostra hidrofilnost in nevtralnost. Pomanjkljivost glicerinskega mazila je precej močan učinek odstranjevanja vode in s tem povezan dražilni učinek. Vendar pa to pomanjkljivost nekoliko omili ovojni učinek škroba.

3.3 Dozirne oblike za injiciranje

Poznamo dve obliki vnašanja tekočine v telo - injekcijo (injectio - injekcija) in infuzijo (infusio - infuzija). Razlika med njima je v tem, da gre pri prvih za razmeroma majhne količine tekočine, ki se vbrizgajo z brizgo, pri drugih pa za velike količine, ki se dajejo kapalno ali s curkom.

Infuzijske raztopine lahko vzdržujejo telesne funkcije, ne da bi povzročile premik v fiziološkem ravnovesju ali to ravnovesje vrnile v normalno stanje. Običajno vsebujejo makrohranila, značilna za krvno plazmo, lahko pa so tudi nasičena z mikroelementi, ki opravljajo pomembno fiziološko funkcijo.

Široka uporaba injekcijskih dozirnih oblik v medicinski praksi je postala mogoča zaradi raziskav učinkovite načine sterilizacija, izum posebnih posod (ampule) za shranjevanje sterilnih farmacevtskih oblik.

Zamisel o dajanju zdravilnih učinkovin s poškodbo kože pripada zdravniku A. Fourcroixu (1785). Prvič je subkutano injiciranje s srebrno konico, podaljšano v iglo, uporabil ruski zdravnik P. Lazarev (1851). Leta 1852 je češki zdravnik Sh.G. Pravac je predlagal sodoben dizajn brizge.

Suspenzije ni mogoče injicirati v kri, lahko se uporabljajo emulzije, vendar le s premerom delcev, ki ne presega premera eritrocitov (ne več kot 1 mikron). To so emulzije za parenteralna prehrana in emulzije, ki delujejo kot prenašalci kisika.

V primerjavi z drugimi dozirnimi oblikami, ki se proizvajajo v lekarnah - raztopinami za notranjo in zunanjo uporabo, praški, mazili, za katere le v nekaterih primerih obstajajo farmakopejski članki, so sestave skoraj vseh raztopin za injiciranje in infuzije urejene. Zato so urejeni načini za zagotavljanje njihove sterilnosti in stabilnosti.

Da bi zagotovili minimalno kontaminacijo z mikroorganizmi, so raztopine pripravljene v aseptičnih pogojih. Sterilne raztopine morajo biti pripravljene v posebnih čistih prostorih z večstopenjskim sistemom dovodno in izpušno prezračevanje. Zrak v zaprtih prostorih mora ustrezati nacionalnim standardom čistosti.

Proizvedene raztopine za injiciranje morajo biti prozorne, stabilne, sterilne in apirogene, v nekaterih primerih - izpolnjevati posebne zahteve.

3.4 Dozirne oblike za novorojenčke in otroke, mlajše od 1 leta

Vsa zdravila za novorojenčke (za notranjo in zunanjo uporabo, kapljice za oči, olja za nego kože) morajo biti sterilna. Raztopine za interno uporabo za novorojenčke so izdelane v aseptičnih pogojih, po masno-volumenski metodi v destilirani vodi brez dodajanja stabilizatorjev ali konzervansov. Razlog za te zahteve so posebne lastnosti otrokovo telo, in sicer nezrelost vseh organskih sistemov otroka, še posebej centralnega živčnega sistema.

Zdravila za otroke prvega leta življenja za peroralno uporabo ne smejo vsebovati več kot 50 gliv in bakterij skupaj v 1 g ali 1 ml v odsotnosti Enterobacteriaceae. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus.

3.5 Dozirne oblike z antibiotiki

Antibiotiki so zelo učinkovita zdravila sodobne medicine. Prednost njihovega odkritja pripada angleškemu mikrobiologu A. Flemingu (1928), ki je za to prejel Nobelovo nagrado. L. Pasteur in I.I. Mečnikov je napovedal odkritje antibiotikov, vendar so se prvi pojavili šele v letih 1939-1940. Pri nas je raziskave penicilina prvič začel Z.V. Ermoljeva (1942). Izraz "antibiotik" je leta 1942 predlagal ameriški znanstvenik S.A. Waksman za snovi, pridobljene iz mikroorganizmov, ki imajo neposreden protimikrobni učinek, torej neposredno na povzročitelja bolezni. Trenutno se antibiotiki pridobivajo ne samo iz mikroorganizmov, temveč tudi iz drugih naravnih virov (vključno z biotehnološkimi metodami), pa tudi s sintetičnimi in polsintetičnimi metodami. Trenutno se lahko uporablja ne le za zatiranje patogena v telesu, ampak tudi za upočasnitev razvoja maligne neoplazme infekcijski endokarditis itd.

Razlogi za potrebo po izdelavi antibiotikov v aseptičnih pogojih:

Uničenje mikroorganizmov v nesterilnih pripravkih (uničenje penicilinov z encimi, ki jih proizvajajo bakterije, kot je β-laktamaza);

Povečana pirogenost, možnost zastrupitve telesa;

Uničenje drugih snovi zdravila s produkti antagonističnega boja antibiotika in mikroorganizmov.

Bibliografija

mikroorganizem zdravilna injekcija aseptično

1. Državna farmakopeja XII številka 1 - 150, 160 - 162, 216.

2. Tehnologija farmacevtskih oblik. Krasnjuk I.I. 2004. - 27-42, 75, 187 - 194, 382, ​​​​396 str.

3. Odredba z dne 21. oktobra 1997 št. 309 "O odobritvi navodil o sanitarnem režimu lekarniških organizacij (lekarn)"

Gostuje na Allbest.ru

...

Podobni dokumenti

Mikroflora končnih dozirnih oblik. Mikrobna kontaminacija zdravil. Načini za preprečevanje mikrobnega kvarjenja končnih zdravilnih učinkovin. Norme mikrobov v nesterilnih dozirnih oblikah. Sterilni in aseptični pripravki.

predstavitev, dodana 10.6.2017


Državna ureditev na področju prometa z zdravili. Ponarejanje zdravil kot pomemben problem današnjega farmacevtskega trga. Analiza stanja nadzora kakovosti zdravil na sedanji stopnji.

seminarska naloga, dodana 4.7.2016


Digitalno kodiranje zdravil. Vpliv različnih dejavnikov na potrošniške lastnosti in kakovost zdravil, načini zaščite blaga po stopnjah življenski krog. farmakološki učinek, indikacije zdravil na osnovi čage.

seminarska naloga, dodana 28.12.2011


Organizacija in ureditev industrijske proizvodnje zdravil. Metode pridobivanja tablet, dražejev in granul. Sestava želatinske mase za proizvodnjo kapsul. Metode polnjenja aerosolnih pločevink. Dozirne oblike za injiciranje.

test, dodan 17.07.2009


Značilnosti glavnih vrst interakcij zdravil: sinergizem in antagonizem. Nezdružljivost zdravil v raztopinah za infundiranje. Interakcije med zdravili in hrano. Zaviralci angiotenzinske konvertaze.

predstavitev, dodana 21.10.2013


Zgradba in funkcije sistema nadzora in dovoljenj. Izvajanje predkliničnih in kliničnih študij. Registracija in pregled zdravil. Sistem nadzora kakovosti za proizvodnjo zdravil. Validacija in implementacija pravil GMP.

povzetek, dodan 19.09.2010


Zgodovina razvoja farmacevtskih oblik. Nomenklatura in klasifikacija dozirnih oblik. Praški in njihovi derivati. Kapsule, kapsule, tablete. Originalne oblike zdravil na osnovi praškov. Sodobne dozirne oblike na osnovi praškov.

seminarska naloga, dodana 13.03.2016


Prostori in pogoji skladiščenja farmacevtskih izdelkov. Značilnosti nadzora kakovosti zdravil, pravila dobre skladiščne prakse. Zagotavljanje kakovosti zdravil in izdelkov v lekarniških organizacijah, njihov selektivni nadzor.

povzetek, dodan 16.09.2010


Preučevanje značilnosti, razvrstitev in predpisovanje zdravil, ki se uporabljajo pri zdravljenju ateroskleroze. Preučevanje nabora antisklerotičnih zdravil in dinamike prijave v lekarno za zdravila te skupine.

seminarska naloga, dodana 14.01.2018


Pojem biološke uporabnosti zdravil. Farmakotehnološke metode za oceno razgradnje, raztapljanja in sproščanja zdravilne učinkovine iz zdravil. različne oblike. Prehod zdravil skozi membrane.

Danes postaja nadzor kakovosti in varnosti zdravil, ki prihajajo na potrošniški trg, ena glavnih skrbi. V farmacevtski industriji se uvaja sistem zagotavljanja kakovosti zdravil od njihovega nastanka do prodaje in uporabe pri potrošniku. Eden najpomembnejših parametrov, ki označujejo kakovost dozirnih oblik, je njihova mikrobiološka čistost.

Mnogi zdravila služijo kot okolje za razvoj mikroorganizmov. Zdravila, kontaminirana (okužena) z mikroorganizmi, predstavljajo nevarnost za bolnika. V procesu evolucije se je telo odraslega človeka z uporabo različnih sistemov prilagodilo za zaščito pred mikrofloro (luščenje povrhnjice, kislo okolje želodca, lizocim v solzni tekočini itd.), vendar najbolj pomembni organi in biološke tekočine (možgani, srce, kri, cerebrospinalna tekočina) so vedno sterilni. Zaščitni mehanizmi novorojenčka so nepopolni, pri bolni osebi pa so oslabljeni, zato se tveganje za okužbo močno poveča pri uporabi nesterilnih zunanjih dozirnih oblik (mazila, olja itd.). Nevarnost okužbe telesa je velika tudi pri dajanju raztopin za injiciranje, pri zdravljenju poškodb, opeklin, ozeblin.

Mikroorganizmi v zdravilni obliki lahko povzročijo razgradnjo učinkovin in pomožnih snovi. To vodi do izgube terapevtskega učinka zdravila, spremembe videza dozirne oblike in včasih do nastanka strupenih produktov. Za razliko od patogenih mikroorganizmov imajo številni saprofiti velik nabor encimov in so sposobni razgraditi najrazličnejše snovi, beljakovine, lipide itd.

Intenzivnost uničenja dozirnih oblik in snovi je odvisna od njihove koncentracije, vlažnosti, temperature okolja, pa tudi od narave in stopnje začetne kontaminacije. Pomemben je tudi rok uporabnosti zdravil.

Viri mikrobne kontaminacije:
notranji zrak. Znano je, da 1 liter zraka v velikem mestu vsebuje od 1 tisoč do 1 milijon različnih delcev, ki so nosilci mikroflore - en mikroorganizem predstavlja 1000 suspendiranih delcev;
začetna zdravila in pomožne snovi živalskega, rastlinskega in sintetičnega izvora (na primer močno kontaminirane - pankreatin, pepsin, glukoza, smukec, škrob, agar itd.);
disperzijski mediji, vključno s prečiščeno vodo, katere mikrobna kontaminacija se pojavi med prevozom, skladiščenjem;
pomožni material (filtri - vata, papir, gaza; embalaža - papir, steklenice, pločevinke, škatle, zamaški);
človek. V mirnem stanju človek v 1 minuti oddaja do 200 tisoč različnih delcev (luske, epidermalne celice itd.), Med premikanjem - do 1 milijon, zato je prisotnost velikega števila obiskovalcev v trgovskem prostoru lekarne, vnos prahu in umazanije od zunaj povzroči povečanje količine mikroflore v zraku, ki prodre v industrijske prostore;
osebje lekarne. Tudi v posebnih oblačilih v čistih prostorih zaposleni oddajo v okolje do 2 milijona delcev velikosti od 0,5 mikronov do 5 mikronov, 300 tisoč delcev velikosti 5 mikronov in več kot 160 delcev, ki vsebujejo mikroorganizme.
Glavna vira onesnaženja sta usta in nos. Med pogovorom se poveča število delcev, ki jih človek oddaja;
tehnološki proces (oprema, naprave, naprave).

AT Zadnja leta Problem mikrobne kontaminacije zdravil je postal predmet razprave na mednarodnih simpozijih, srečanjih Svetovne zveze farmacevtov in drugih komisij, saj številni farmacevtski izdelki služijo kot substrat za razmnoževanje mikroorganizmov.

Ker Ker je lekarna zdravstvena ustanova, mora izpolnjevati visoko sanitarno raven. Zato so ukrepi za zmanjšanje mikrobne kontaminacije zraka v lekarniških prostorih, opreme in rok osebja zelo pomembni za zmanjšanje, v nekaterih primerih pa tudi popolno odpravo mikrobne kontaminacije zdravil.

Vprašanja in odgovori o izvajanju na tveganju temelječega preprečevanja navzkrižne kontaminacije v proizvodnji in »Smernice za določanje mejnih vrednosti izpostavljenosti na podlagi zdravja za uporabo pri identifikaciji tveganja pri proizvodnji različnih zdravil v skupnih obratih«

Vprašanje št. 1: Ali so omejitve vpliva na zdravje (HBEL) obvezne za vsa zdravila?

odgovor: da, HBEL mora biti nastavljen za vsa zdravila.

Toksikološke ali farmakološke podatke, na katerih temelji izračun HBEL, je treba občasno ponovno oceniti v celotnem življenjskem ciklu zdravila.

Vprašanje št. 2: Ali obstaja kakršen koli okvir, ki bi ga lahko uporabili za določitev pomena HBEL, ki zagotavlja široke smernice o zahtevanem kritju pri obvladovanju tveganja kakovosti (QRM) in potrebnih kontrolah?

odgovor: Prvič, priznati je treba, da se nevarnost spreminja v neprekinjenem obsegu, brez zanesljivih mejnih vrednosti, zato je treba nadzor tveganja izvajati sorazmerno. Vendar kot širši hipotetični model razmislite o spodnji sliki, ki prikazuje povečanje stopnje nevarnosti izdelkov (rdeča predstavlja največjo nevarnost), ki bi jo moralo spremljati sorazmerno povečanje stopnje nadzora, da se prepreči morebitna navzkrižna kontaminacija v skupne proizvodne zmogljivosti. Trenutne vrednosti HBEL je treba uporabiti v študijah QRM za določitev potrebnih učinkovitih nadzornih ukrepov.

Diagram temelji na izvirnem konceptu, ki ga je objavil ISPE. Vir: ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 7 - Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products, International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), Druga izdaja, julij 2017.

Vprašanje #3: Kako naj proizvajalci uporabljajo vrednosti HBEL?

odgovor: Vloga HBEL pri določanju meja dovoljenja je pojasnjena v odgovoru na vprašanje št. 6. Vendar pa namen iz tega izhajajočih HBEL presega utemeljitev meja dovoljenja.

Ko sta ocena vpliva na zdravje in validacija HBEL zaključeni, je treba pridobljene podatke uporabiti v procesu obvladovanja tveganja za kakovost, da se določi nadzor, ki ga je treba izvesti, in oceni ustreznost obstoječih organizacijskih in tehničnih nadzorov ali potreba po jih dopolniti. Kadar so ugotovljene potrebne kontrole za novo opremo/obrat, je treba ta postopek obvladovanja tveganja kakovosti izvajati vnaprej.

Pričakuje se, da bo za zdravila, ki so potencialno bolj škodljiva za ljudi/živali, potreben bolj sofisticiran organizacijski in tehnični nadzor. Zato morajo proizvajalci z uporabo strukturiranega procesa obvladovanja tveganja kakovosti upoštevati tveganja navzkrižne kontaminacije do ravni, določene na podlagi HBEL. V študiji QRM morajo proizvajalci oceniti, kako enostavno je mogoče naleteti na takšne količine kontaminacije in jih ne zaznati, tako na ravni serije kot na ravni odmerne enote.

Raven podrobnosti v procesu QRM mora biti sorazmerna s potencialno škodo, ki jo navaja HBEL, in s primernostjo nadzornih ukrepov, podprtih s praktičnimi in znanstvenimi dokazi.

Proizvajalci se morajo zavedati, da predhodno izvedeni ukrepi za nadzor navzkrižne kontaminacije morda ne bodo ustrezno nadzorovali tveganj navzkrižne kontaminacije v okviru pristopa HBEL.

Da bi zagotovili resnično popolno zaupanje v učinkovitost nadzornih ukrepov, bo morda potrebna dodatna študija delovne prakse, preiskave in analize.

Če nadzorni ukrepi ne morejo ustrezno zagotoviti, da je morebitna kontaminacija dosledno nadzorovana na ravni pod HBEL, je treba ustrezne izdelke izdelati v namenskih proizvodnih obratih.

Vprašanje št. 4: Kakšne so kvalifikacije osebe, ki določa meje vpliva na zdravje (HBEL)?

odgovor: mejne vrednosti izpostavljenosti na podlagi ocene vpliva na zdravje mora določiti oseba z zadostnimi izkušnjami in znanjem s področja toksikologije/farmakologije, poznavanjem farmacevtskih izdelkov in izkušnjami pri določanju takšnih mejnih vrednosti izpostavljenosti na podlagi ocene vpliva na zdravje, kot so mejne vrednosti izpostavljenosti nevarnim industrijskim dejavnikom (OEL) ali sprejemljivega dnevnega vnosa (PDE).

V primerih, ko so strokovnjaki najeti podizvajalce za določanje HBEL, je treba pred začetkom dela skleniti pogodbe v skladu z zahtevami oddelka 7. Šteje se, da je nesprejemljivo, da proizvajalci »pridobijo« oceno HBEL brez upoštevanja primernosti ponudnika takih storitev ( vključno s posameznimi tehničnimi strokovnjaki) kot usposobljen izvajalec.

Vprašanje št. 5: Kakšne so odgovornosti strank do pogodbenih proizvajalcev glede podatkov v podporo oceni HBEL?

odgovor: Stranke morajo pogodbenim proizvajalcem zagotoviti popolno oceno HBEL ali podatke, da lahko pogodbeni proizvajalec sam izvede oceno HBEL. V vsakem primeru je treba oceno HBEL, vključno z viri podatkov in informacijami o ustreznih strokovnjakih, zagotoviti na zahtevo med pregledom proizvajalca.

Vprašanje št. 6: Kako se lahko nastavijo omejitve čiščenja?

odgovor: kljub dejstvu, da bi upravičili meje čiščenja (glede na tretji odstavek uvoda) Smernice EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012) se lahko uporabijo, niso pa namenjene za uporabo pri nastavljanju mejnih vrednosti čiščenja na izračunani ravni HBEL.

Za obstoječe izdelke je treba ohraniti mejne vrednosti čiščenja, ki jih je določil in v preteklosti uporabljal proizvajalec, in razmisliti o uporabi opozorilnih mejnih vrednosti, kjer se upoštevajo zmogljivosti postopka čiščenja, saj zagotavljajo zadostno zagotovilo, da bodo odstopanja nad Omejitve HBEL bodo preprečene. Podoben postopek je treba uporabiti pri določanju opozorilnih stopenj odprave za izdelke, ki so prvič vneseni v obrat.

Če rezultati presežejo opozorilno mejo čiščenja, je treba začeti preiskavo in, kjer je primerno, korektivne ukrepe, da se učinkovitost postopka čiščenja postavi v meje opozorila. Ponavljajoča se odstopanja nad opozorilno mejo čiščenja bodo obravnavana kot nesprejemljiva, saj kažejo, da je metoda čiščenja nenadzorovana. Za ugotavljanje, ali je proces čiščenja nadzorovan ali ne, je mogoče uporabiti ustrezne priznane statistične metode.

Vprašanje št. 7: Ali je pri menjavi izdelka, proizvedenega v skupnih proizvodnih obratih, potrebno izvesti analitične teste, ki jim sledi validacija čiščenja?

odgovor: predpostavlja se, da bo analitično testiranje opravljeno ob vsaki zamenjavi izdelka, razen če ni drugače utemeljeno, podprto z ustrezno dokumentiranim procesom obvladovanja tveganja kakovosti (QRM). Postopek QRM mora upoštevati vsaj vsako od naslednjega:

• ponovljivost postopka čiščenja (ročno čiščenje je na splošno manj ponovljivo kot avtomatsko čiščenje);
• nevarnost, ki izhaja iz pripravka;
• ali se je mogoče zanesti na vizualni pregled za določitev čistosti opreme pri meji preostale kontaminacije, ki jo utemeljuje HBEL.

Vprašanje št. 8. Kakšne so zahteve za vizualni pregled, navedene v odgovoru na vprašanje št. 7?

odgovor: kadar se uporablja za ugotavljanje čistosti opreme z vizualnim pregledom, morajo proizvajalci določiti mejno vrednost, pri kateri je proizvod zlahka zaznaven kot ostanek. Pri tem je treba upoštevati tudi možnost vizualnega pregleda opreme, na primer pri svetlobnih pogojih in na razdaljah, določenih na območju.

Vizualni pregled mora vključevati vse površine v stiku z izdelkom, kjer lahko ostane kontaminacija, vključno s tistimi, ki zahtevajo razstavljanje opreme za pridobitev dostopa za pregled neposredno in/ali z instrumenti (npr. ogledalo, vir svetlobe, boreskop), če teh območij ni mogoče pregledati na nobenem druga smer. V vizualni pregled so vključene tudi brezkontaktne površine, na katerih se izdelek lahko zadržuje med razkladanjem ali premikanjem za uporabo v naslednjih serijah.

Na voljo morajo biti pisna navodila, ki opredeljujejo vsa področja, kjer je potreben vizualni pregled, ustrezni zapisi pa morajo jasno pokazati, da so bili vsi pregledi opravljeni.

Operaterji, ki izvajajo vizualne preglede, morajo biti deležni posebnega usposabljanja v tem procesu, vključno z rednimi pregledi vida. Njihova usposobljenost mora biti potrjena s praktično oceno.

Vprašanje št. 9: Ali je kot ukrep za nadzor tveganja navzkrižne kontaminacije sprejemljivo preprosto ločevanje zdravil splošne terapevtske klasifikacije v zanje namenjen prostor?

odgovor: proizvajalci ne morejo kot ukrep za preprečevanje tveganj za varnost ljudi in živali preprosto ločevati zdravil splošna skupina od drugih vrst drog. Čeprav lahko to prepreči kontaminacijo zdravil iz drugih razredov, ta pristop ne izključuje možnosti navzkrižne kontaminacije znotraj razredov teh zdravil. Pristop, ki se uporablja za nadzor navzkrižne kontaminacije med posameznimi proizvodi v istem razredu, proizvedenimi na istem določenem območju, bi moral slediti načelom, opisanim v odgovoru na vprašanje 3. Vključevati bi moral izvajanje ustreznih organizacijskih in tehničnih kontrol za preprečevanje kontaminacije med takimi zdravili. v mejah, značilnih za zdravilo HBEL.

Vprašanje št. 10. Ali je sprejemljiva uporaba indikatorja LD 50 za določanje HBEL zdravil?

odgovor: ne, LD 50 ni primerno izhodišče za določanje HBEL zdravil.

Vprašanje št. 12. Kaj je treba upoštevati pri izdelavi veterinarskih zdravil za različne živalske vrste v istem proizvodnem obratu?

odgovor: Smernice za določanje mejnih vrednosti izpostavljenosti, ki temeljijo na zdravju, navajajo, da mejna vrednost prenosa običajno izhaja iz vrednosti HBEL za ljudi.

Kadar pa obstaja zaskrbljenost glede znane občutljivosti določene živalske vrste (npr. kot pri monenzinu pri konjih), pri ocenjevanju izdelkov, proizvedenih v skupnih proizvodnih obratih/opremi z uporabo pristopa HBEL, poznavanje njegove specifične toksičnosti pri živalih.

Vprašanje št. 13: Ali je treba HBEL ponovno oceniti v vseh fazah razvoja raziskovalnega zdravila (IDP)?

odgovor: meje izpostavljenosti na podlagi zdravja je treba določiti z uporabo vseh razpoložljivih podatkov, zlasti ker se baza znanja za ILS, ki se uporablja kot osnova za določanje HBEL, nenehno razvija, jo je treba redno pregledovati, da se upoštevajo vsi ustrezni novi podatki.

Uvod….3

1. Mikrobiološke zahteve za zdravila in zagotavljanje njihove kakovosti…5

1.1 Sterilna in nesterilna zdravila…5

1.2 Načela mikrobiološke kontrole zdravil pripravkov ....7

1.3 Protimikrobni konzervansi v zdravilih….9

2. Viri in metode za zmanjšanje mikrobne kontaminacije ....18

2.1. Viri mikrobne kontaminacije zdravil…18

2.2 Metode za zmanjšanje mikrobne kontaminacije….24

2.3 Preživetje mikroskopskih gliv v nesterilnih zdravilih in pomožne snovi za njihovo proizvodnjo…26

Zaključek….33

Reference….….35

Uvod (odlomek)

V zadnjih letih se vse pogosteje uporabljajo mehke farmacevtske oblike - mazila, paste, linimenti, svečke itd. zdravljenje z zdravili. Zaradi splošnega poslabšanja okoljskih razmer (zlasti na številnih območjih, izpostavljenih radioaktivnemu onesnaženju zaradi nesreče v jedrski elektrarni v Černobilu), se povečuje dermatološka, ginekološke bolezni, maligni kožni tumorji itd., pri zdravljenju katerih se najpogosteje uporabljajo mehke oblike zdravil. Na območjih vojaških spopadov v republikah CIS, kjer so se nedavno zgodile velike nesreče, obstaja tudi velika potreba po lokalnih pripravkih (vključno z mehkimi oblikami) za zdravljenje ran, opeklin in vnetni procesi. Poleg tega je približno 70% zdravil na receptih zdravnikov kozmetoloških zdravstvenih ustanov mehkih dozirnih oblik.

Glavni del (odlomek)

Farmacevtska učinkovina (API) ali zdravilna učinkovina - katera koli snov ali mešanica snovi, ki je namenjena za proizvodnjo zdravil in je njihova učinkovina. Takšne snovi izkazujejo farmakološko aktivnost pri zdravljenju, preprečevanju ali diagnosticiranju bolezni. Surovine - surovine, namenjene za proizvodnjo API. Pomožna sredstva - materiali, ki se uporabljajo kot dodatki pri proizvodnji API. UČINK je pridobljen s kemično sintezo in biosintezo z uporabo celic proizvajalk (bakterij, gliv) ali izoliran iz surovin naravnega izvora (živalskih, rastlinskih, mineralnih).

Zaključek (odlomek)

Mikrobi, ki živijo na zdravilnih rastlinskih materialih, lahko vključujejo predstavnike normalne epifitske in fitopatogene mikroflore. Mikrobna kontaminacija rastlinskih zdravilnih surovin je odvisna od začetne kontaminacije, vendar se lahko poveča na stopnjah primarne predelave, mletja, dovajanja v standardno stanje. Poškodbe surovin nastanejo predvsem pri visoki vlažnosti, kar prispeva k razmnoževanju gnitnih mikroorganizmov.

Epifitska mikroflora [iz grščine. epi, na + fiton, rastlina] predstavljajo mikroorganizmi, ki živijo na površini rastlin. Mikroorganizmi-epifiti ne škodijo rastlini in v nekaterih primerih tekmujejo s fitopatogenimi mikrobi. Epifitska mikroflora kot vir hrane uporablja rastlinske izločke in njihove različne površinske onesnaževalce.

Literatura

1. Protimikrobni konzervansi v sestavi končnih zdravil \\ N.A. Ljapunov, E.G. Žemrova, E.P. Bezuglaya, E.V. Dunay \\Farmacija - 2004 - št. 1\

2. L. A. Bochkareva, E. V. Gritsevskaya, I. T. Gilmutdinov et al., Ekspresne informacije "Napredne izkušnje v kemično-farmacevtski industriji", št. 1, 14 - 17 (1979).

3. Gunar O.V. Preživetje mikroskopskih gliv v nesterilnih zdravilih in pomožnih snoveh za njihovo proizvodnjo // - 2006 - št. 1 - str. 54-56

4. Študija primernosti metode membranske filtracije z uporabo predfiltra za kontrolo mikrobiološke čistosti nesterilnih zdravil Zhemerova E. G., Derkach N. Z., Dunay E. V., Litkevich S. A., Miroshnichenko A. P., Shermukhamedova O. G. ., Poddubnaya T. L. (državni znanstveni Center za zdravila, Državno podjetje "Znanstveno-strokovni center za farmakopejo") Farmakom. 2002, številka 4, str. 22-30. Sveto pismo 12. Rus.; res. ukrajinski, angleški

5. Medicinska mikrobiologija, Pozdeev O.K. Pokrovski V.I.

6. Mikrobiologija in imunologija / Pod urednikovanjem A.A. Vorobyov.- M .: Medicina, 2001.

7. Smernice Fitopatogena mikroflora. mikrobiološke metode za preučevanje zdravilnih surovin in končnih dozirnih oblik "za študente Fakultete za farmacijo pri predmetu" Mikrobiologija "(Omsk State Medical Academy, 2005)

Preprečevanje navzkrižne kontaminacije

v izdelavi

5.18. Treba je izključiti kontaminacijo surovin ali izdelkov z drugimi surovinami ali izdelki. To tveganje naključne navzkrižne kontaminacije nastane zaradi nenadzorovanega širjenja prahu, plinov, hlapov, aerosolov ali mikroorganizmov, pri ravnanju z materiali in izdelki, zaradi ostankov na opremi in oblačilih osebja. Stopnja tveganja je odvisna od vrste kontaminanta in proizvoda, ki je kontaminiran. Med najbolj nevarne kontaminante sodijo visoko senzibilizirajoče snovi, biološka zdravila, ki vsebujejo žive mikroorganizme, nekateri hormoni, citotoksična zdravila in druge visoko aktivne snovi. Najbolj nevarna je kontaminacija zdravil, namenjenih za injiciranje, pa tudi zdravil, ki se jemljejo v velikih odmerkih in / ali dolgo časa.

5.19. Treba je sprejeti ustrezne tehnične in/ali organizacijske ukrepe za preprečitev navzkrižne kontaminacije, na primer:

proizvodnja v namenskih prostorih (obvezna za izdelke, kot so penicilini, živa cepiva, zdravila z živimi bakterijami in nekateri drugi biološki izdelki) ali proizvodnja po principu proizvodnih ciklov (časovno ločene akcije), ki jim sledi ustrezno čiščenje;

razpoložljivost in organizacija zračnih zapor in izpušnih naprav;

zmanjševanje tveganja kontaminacije zaradi kroženja ali ponovnega vstopa neobdelanega ali premalo obdelanega zraka;

shranjevanje zaščitnih oblačil v zaprtih prostorih, kjer se rokuje s proizvodi, kar ustvarja posebno visoko tveganje navzkrižne kontaminacije;

uporaba metod čiščenja in dekontaminacije z znano učinkovitostjo, saj je neučinkovito očiščena oprema običajno vir navzkrižne kontaminacije;

uporaba "zaprtih sistemov" proizvodnje;

nadzor ostankov in uporaba nalepk, ki označujejo status čiščenja opreme.

5.20. Ukrepe za preprečevanje navzkrižne kontaminacije in njihovo učinkovitost je treba redno preverjati v skladu z odobrenimi postopki.

Validacija

5.21. Validacijske dejavnosti bi morale podpirati te uredbe; izvajati jih je treba v skladu z ustaljenimi postopki. Rezultati in zaključki morajo biti dokumentirani.

5.22. Pri uvajanju nove industrijske ureditve ali nove proizvodne metode je treba dokazati njihovo primernost za serijsko proizvodnjo. Dokazati je treba, da proces z uporabo navedenih materialov in opreme dosledno proizvaja izdelke zahtevane kakovosti.

5.23. Pomembne spremembe v proizvodnem procesu, vključno s kakršno koli spremembo opreme ali surovin, ki lahko vpliva na kakovost izdelka in/ali ponovljivost postopka, je treba validirati.

5.24. Procesi in postopki bi morali biti predmet občasne ponovne validacije (ponovne validacije), da se zagotovi, da ostanejo primerni za doseganje določenih rezultatov.

virsurovine

5.25. Nabava surovin je odgovoren posel, ki mora vključevati osebje, ki ima podrobne in popolne informacije o dobaviteljih.

5.26. Surovine je treba kupiti le pri pooblaščenih dobaviteljih, kot je določeno v ustreznih specifikacijah, in, če je mogoče, neposredno od proizvajalca. Priporočljivo je, da se specifikacije proizvajalca za surovine dogovorijo z dobavitelji. Proizvajalec in dobavitelj se morata dogovoriti o vseh vidikih proizvodnje in nadzora surovin v zvezi z zahtevami glede ravnanja, označevanja, pakiranja, postopkov zavrnitve in obravnave zahtevkov.

5.27. Pri vsaki dobavi je treba preveriti celovitost embalaže in pečatov ter skladnost podatkov na dobavnici z etiketami dobavitelja.

5.28. Če je ena dobava surovin sestavljena iz različnih serij, je treba vsako serijo obravnavati kot ločeno serijo za vzorčenje, testiranje in izdajo dovoljenja za uporabo.

5.29. Surovine, ki se nahajajo v skladišču, morajo biti ustrezno označene (glej točko 5.13 I. dela tega pravilnika). Oznake morajo vsebovati vsaj naslednje informacije:

ime izdelka in po potrebi notranja tovarniška koda;

proizvajalčeva serijska številka in/ali serijska številka, dodeljena ob prevzemu;

po potrebi status vsebine (na primer: v karanteni, v preizkusu, dovoljeno, zavrnjeno);

rok uporabnosti ali, kjer je ustrezno, datum, po katerem je potrebna ponovna kontrola.

Če se uporabljajo popolnoma računalniški sistemi za shranjevanje, na etiketo ni treba vključiti vseh teh informacij.

5.30. Vzpostavljeni morajo biti ustrezni postopki ali ukrepi za zagotovitev pristnosti vsebine vsake embalaže s surovinami. Posode, iz katerih so bili odvzeti vzorci, morajo biti označene (glej odstavek 6.13 dela I tega pravilnika).

5.31. Uporabljajte samo surovine, ki jih je odobril oddelek za nadzor kakovosti in jim rok uporabnosti ni potekel.

5.32. Surovine smejo sprostiti le pooblaščene osebe po pisnem postopku, ki zagotavlja, da so pravilne surovine natančno stehtane ali izmerjene v čiste in ustrezno označene posode.

5.33. Opraviti je treba neodvisen pregled vsake dane surovine in njene mase ali prostornine; ta pregled mora biti dokumentiran.

5.34. Surovine, izdane za vsako serijo, je treba hraniti skupaj in jasno označiti.

Tehnološke operacije:

vmesni in razsuti izdelki

5.35. Pred začetkom katere koli procesne operacije je treba zagotoviti, da sta delovno območje in oprema očiščena in brez kakršnih koli surovin, izdelkov, ostankov izdelkov ali dokumentacije, ki ni povezana z načrtovano operacijo.

5.36. Vmesne proizvode in proizvode v razsutem stanju je treba skladiščiti pod ustreznimi pogoji.

5.37. Kritični procesi morajo biti potrjeni (glejte odstavke 5.21 5.24 – »Validacija« – I. del teh pravil).

5.38. Vse potrebne kontrole v proizvodnem procesu in kontrole delovnega okolja morajo biti izvedene in dokumentirane.

5.39. Vsako pomembno odstopanje od pričakovanega rezultata je treba dokumentirati in raziskati.

Embalažni materiali

5.40. Nabavi, nadzoru in ravnanju s primarnimi in tiskanimi embalažnimi materiali je treba nameniti enako pozornost kot surovinam.

5.41. Posebno pozornost je treba nameniti tiskovinam. Hraniti jih je treba v ustrezno varovanih pogojih, da se prepreči dostop nepooblaščenim osebam. Izrezane nalepke in druge raztresene tiskovine je treba shranjevati in prevažati ločeno v zaprtih posodah, da preprečite njihovo mešanje. Dovoljenje za uporabo embalažnih materialov izdajajo samo posebej pooblaščene osebe v skladu z odobrenim in dokumentiranim postopkom.

5.42. Vsaki pošiljki ali seriji primarnih ali tiskanih embalažnih materialov je treba dodeliti identifikacijsko številko ali identifikacijsko oznako.

5.43. Tiskovine ali primarne embalaže, ki jim je potekel rok uporabe ali so neuporabne, je treba uničiti z dokumentacijo.

Pakiranje

5.44. Pri načrtovanju postopkov pakiranja je treba posebno pozornost nameniti zmanjšanju tveganja navzkrižne kontaminacije, zamenjave ali zamenjave. Izdelkov ni dovoljeno pakirati. različne vrste v neposredni bližini drug drugega, razen v primerih, ko gre za fizično ločenost.

5.45. Pred začetkom postopkov pakiranja je treba zagotoviti, da so delovno območje, pakirne linije, tiskarski stroji in druga oprema čisti in brez kakršnih koli predhodno uporabljenih zdravil, materialov ali dokumentov, ki niso potrebni za načrtovano operacijo. Čiščenje linije je treba izvesti po ustreznem postopku.

5.46. Ime in številka serije pakiranih proizvodov morata biti navedena na vsakem pakirnem mestu ali liniji.

5.47. Ob prevzemu izdelkov in embalaže v pakirnico je treba preveriti njihovo količino, istovetnost in skladnost z navodili za pakiranje.

5.48. Primarni embalažni materiali morajo biti pred začetkom postopka polnjenja čisti. Paziti je treba, da preprečite in odstranite kakršno koli kontaminacijo, kot so stekleni delci in kovinski delci.

5.49. Praviloma je treba označevanje opraviti čim prej po pakiranju in tesnjenju. Če se to ne zgodi, je treba sprejeti potrebne ukrepe za zagotovitev, da ne pride do zamenjave ali napačnega označevanja.

5.50. Pravilnost kakršnih koli tiskarskih postopkov (npr. številk serij, datumov poteka), ne glede na to, ali se izvajajo kot ločen korak postopka ali med postopkom pakiranja, je treba skrbno nadzorovati in dokumentirati. Posebno pozornost je treba nameniti ročnemu označevanju, ki ga redno preverjamo.

5.51. Posebne previdnostne ukrepe je treba upoštevati pri uporabi izrezanih nalepk in nanašanju žigov zunaj pakirne linije. Bolje je, da uporabite nalepke na zvitku namesto narezanih nalepk, da preprečite zamenjavo.

5.52. Preveriti je treba, da vsi elektronski čitalniki kod, števci nalepk in podobne naprave delujejo pravilno.

5.53. Označevanje embalažnih materialov, uporabljeno s tiskom ali vtiskovanjem, mora biti čitljivo in odporno proti bledenju ali obrabi.

5.54. Pri spremljanju procesa pakiranja izdelkov na liniji je potrebno preveriti vsaj naslednje:

splošno videz paketi;

popolnost paketov;

uporaba ustreznih vrst izdelkov in embalažnih materialov;

pravilnost uporabe katere koli oznake;

pravilno delovanje krmilnih naprav na progi.

Vzorci, vzeti iz pakirne linije, se ne smejo vrniti na linijo.

5.55. Če med pakiranjem pride do nepredvidenih okoliščin, se izdelki lahko vrnejo v proizvodnjo le po posebnem pregledu, preiskavi in ​​z dovoljenjem osebe z ustreznimi pooblastili. Ta dejanja morajo biti formalizirana v obliki protokola, ki ga je treba hraniti na predpisan način.

5.56. Če se med bilanco stanja ugotovi znatno ali nenavadno odstopanje med količino izdelkov v razsutem stanju, potiskanega embalažnega materiala in številom proizvedenih enot končnega izdelka, je treba raziskati in ugotoviti vzrok odstopanja, preden se odobri sprostitev.

5.57. Po končanih postopkih pakiranja je treba morebitne preostale embalažne materiale, ki nosijo serijsko številko, uničiti in dokumentirati. Neoznačeno embalažo vrnemo v skladišče po odobrenem postopku.

Končni izdelki

5.58. Do odobritve sprostitve je treba končne izdelke hraniti v karanteni pod pogoji, ki jih določi proizvajalec.

5.59. Pred pridobitvijo dovoljenja za sprostitev je treba opraviti oceno končnega izdelka in dokumentacije, postopek za katerega je podan v poglavju 6 (»Nadzor kakovosti«) tega pravilnika.

5.60. Po sprostitvi je treba končni izdelek skladiščiti kot prodajno zalogo pod pogoji, ki jih določi proizvajalec.

Zavrnjeno, ponovno uporabljeno

ter vrnjene materiale in izdelke

5.61. Zavrnjeni materiali in izdelki morajo biti jasno označeni in shranjeni ločeno v omejenih območjih. Vrniti jih je treba dobavitelju, reciklirati (če obstaja) ali uničiti. Vse izvedene ukrepe morajo dokumentirati in odobriti osebe z ustreznimi pooblastili.

5.62. Recikliranje zavrnjenih izdelkov je dovoljeno v izjemnih primerih, če ne pride do poslabšanja kakovosti končnega izdelka in so izpolnjene vse zahteve specifikacij. Predelava poteka v skladu z veljavnimi industrijskimi predpisi po oceni možnega tveganja, ki ji sledi dokumentacija.

5.63. Ponovna uporaba vseh ali dela predhodno proizvedenih serij ustrezne kakovosti z združitvijo s serijo istega izdelka na določeni stopnji proizvodnje, ki jo določajo industrijski predpisi, mora biti vnaprej odobrena ob upoštevanju ocene tveganja , vključno z morebitnim vplivom na rok uporabnosti. Dejavnosti ponovne uporabe je treba dokumentirati.

5.64. Potrebo po dodatni kontroli vsakega končnega izdelka, ki je bil predelan, ali izdelkov, v katerih so bili reciklirani izdelki, ugotavlja oddelek za nadzor kakovosti.

5.65 Izdelke, vrnjene s trga, nad katerimi je bil izgubljen nadzor proizvajalca, je treba uničiti, razen če je potrjena skladnost njihove kakovosti z uveljavljenimi zahtevami. Odločitev o nadaljnji prodaji, preoznačevanju ali ponovni uporabi je možna le po posebni analizi, ki jo po pisnem postopku opravi služba za nadzor kakovosti. V tem primeru je treba upoštevati naravo izdelka, njegovo ozadje in stanje, skladnost s posebnimi pogoji skladiščenja in čas, ki je pretekel od datuma izdaje. Če obstaja dvom o kakovosti izdelka, ga ni dovoljeno ponovno uporabiti ali izdati, dovoljeno pa ga je kemično obdelati z namenom regeneracije učinkovin. Vse izvedene ukrepe je treba dokumentirati.

Odsek6. KONTROLA KAKOVOSTI

Načelo

Kontrola kakovosti obsega vzorčenje, preizkušanje in preverjanje izpolnjevanja zahtev specifikacij, navodil in drugih dokumentov, organizacijo dela, dokumentacijo in izdajo dovoljenj za sprostitev. Namen nadzora kakovosti je preprečiti uporabo ali prodajo materialov ali izdelkov, ki ne izpolnjujejo uveljavljenih zahtev. Kontrola kakovosti ni omejena na laboratorijsko delo, vključena bi morala biti v vse odločitve glede kakovosti izdelkov. Temeljno načelo za zadovoljivo delovanje službe za nadzor kakovosti je njena neodvisnost od proizvodnih oddelkov (glej tudi 1. poglavje I. dela tega pravilnika).

Splošni pogoji

6.1. Vsak proizvajalec zdravil bi moral imeti oddelek za nadzor kakovosti. Ta oddelek mora biti neodvisen od drugih oddelkov. Vodja tega oddelka mora imeti ustrezno usposobljenost in izkušnje, na razpolago pa mora imeti enega ali več kontrolnih laboratorijev. Oddelek mora imeti dovolj sredstev za zagotovitev, da se vse dejavnosti nadzora kakovosti izvajajo učinkovito in zanesljivo.

6.2. Glavne naloge vodje službe za nadzor kakovosti so povzete v 2. poglavju I. dela tega pravilnika. Oddelek za nadzor kakovosti kot celota ima lahko tudi druge odgovornosti, kot so vzpostavitev, validacija in izvajanje vseh postopkov nadzora kakovosti, shranjevanje kontrolnih vzorcev surovin, materialov in izdelkov, zagotavljanje, da je embalaža surovin in izdelkov pravilno označena, spremljanje izdelkov. stabilnost, sodelovanje pri preiskavi trditev glede kakovosti izdelkov itd. Vse te odgovornosti je treba izvajati v skladu z odobrenimi postopki in po potrebi dokumentirati.

6.3. Pri ocenjevanju kakovosti končnega izdelka je treba upoštevati vse pomembne dejavnike, vključno s proizvodnimi pogoji, rezultati medprocesnih kontrol, pregledom proizvodne dokumentacije (vključno z embalažno dokumentacijo), skladnostjo s specifikacijami končnega izdelka in pregledom končne embalaže končni izdelek.

6.4. Osebje za nadzor kakovosti mora imeti dostop do proizvodnih območij za jemanje vzorcev in izvajanje potrebnih študij.

Pravila za dobro laboratorijsko kontrolo kakovosti

6.5. Prostori in oprema kontrolnih laboratorijev morajo ustrezati splošnim in posebnim zahtevam za področja kontrole kakovosti iz 3. poglavja I. dela tega pravilnika.

6.6. Osebje, prostori in oprema laboratorijev morajo ustrezati vrsti in obsegu proizvodnje. V nekaterih primerih je dovoljena uporaba laboratorijev tretjih oseb, če izpolnjujejo zahteve iz 7. poglavja (»Dejavnosti, prenesene na drugo organizacijo (zunanje izvajanje)«) I. dela tega pravilnika in ustrezno vnesejo v dokumente o kontroli kakovosti.

Dokumentacija

6.7. Dokumentacija referenčnih laboratorijev mora biti v skladu z načeli iz 4. poglavja I. dela tega pravilnika. Pomemben del te dokumentacije se nanaša na nadzor kakovosti. Naslednja dokumentacija mora biti na voljo v oddelku za nadzor kakovosti:

specifikacije;

postopki vzorčenja;

metode in dokumenti o izvedenih preskusih (vključno z analitičnimi operativnimi listi in/ali laboratorijskimi dnevniki);

analitična poročila in/ali potrdila;

rezultate spremljanja proizvodnega okolja, kjer je potrebno;

protokoli za validacijo preskusne metode, kjer je primerno;

postopke in protokole za kalibracijo instrumentov in vzdrževanje opreme.

6.8. Morebitno dokumentacijo o kontroli kakovosti v zvezi z evidenco proizvodnje serije proizvodov je treba hraniti še eno leto po izteku roka uporabnosti serije in najmanj pet let po oceni skladnosti serije s strani pooblaščene osebe na predpisan način ( klavzula 2.4, podčlen c I. dela tega pravilnika).

6.9. Za nekatere vrste podatkov (na primer rezultate analitičnih testov, izhod končnih izdelkov, parametre proizvodnega okolja itd.) je priporočljivo shranjevati zapise v obliki, ki omogoča ovrednotenje trendov (trendov) v spreminjanje parametrov.

6.10. Poleg informacij, ki so del dosjeja serije, je treba hraniti in takoj dostopne druge izvorne podatke, kot so laboratorijski dnevniki in/ali evidence.

Izbor vzorca

6.11. Vzorčenje je treba izvesti v skladu z odobrenimi pisnimi postopki, ki opredeljujejo:

metoda vzorčenja;

uporabljena oprema;

količino vzorca, ki ga je treba odvzeti;

postopki za razdelitev izbranega vzorca na dele (če je potrebno);

vrsta in stanje posod, uporabljenih za vzorčenje;

identifikacija posod z izbranimi vzorci in posod, iz katerih so bili vzorci odvzeti;

kakršni koli posebni previdnostni ukrepi, ki jih je treba upoštevati, zlasti pri vzorčenju sterilnih in nevarnih snovi;

pogoji skladiščenja;

postopki za čiščenje in shranjevanje opreme za vzorčenje.

6.12. Izbrani kontrolni vzorci morajo predstavljati reprezentativni vzorec serije surovin, embalaže ali končnih izdelkov. Dodatni vzorci se lahko vzamejo tudi za spremljanje najpomembnejših korakov v procesu (npr. začetek ali konec).

6.13. Na etiketi vsebnika z odvzetimi vzorci mora biti navedena njegova vsebina, številka serije, datum vzorčenja ter oznaka embalaže, iz katere so bili ti vzorci odvzeti.

6.14. Dodatne zahteve za kontrolne in arhivske vzorce so podane v prilogi 19 tega pravilnika.

Testiranje

6.15. Metode nadzora kakovosti je treba validirati, razen metod, določenih s farmakopejskimi standardi kakovosti. Vse teste, navedene v registracijski dokumentaciji, je treba izvesti v skladu z odobrenimi metodami.

6.16. Dobljeni rezultati preskusa se zabeležijo in preverijo, da se zagotovi medsebojna skladnost. Vse izračune je treba skrbno preveriti.

6.17. Opravljene preskuse je treba zabeležiti in dokumentirati vsaj naslednje podatke:

ime vhodne snovi, embalažnih materialov ali izdelkov in po potrebi dozirno obliko;

številko serije, dodeljeno ob prevzemu, in, kjer je ustrezno, proizvajalčevo številko serije ter ime proizvajalca in/ali dobavitelja;

rezultati testiranja, vključno z opazovanji, izračuni in povezavami do vseh dokumentov, ki vsebujejo rezultate izvedenih analiz;

datumi testiranja;

priimke in začetnice oseb, ki so opravile preizkus;

priimke in začetnice oseb, ki so preverjale izvedbo preskusov in rezultate izračunov, kjer je to primerno;

jasno izjavo o odobritvi ali zavrnitvi proizvoda (oz. drugo odločitev o statusu proizvoda), datum in podpis odgovorne osebe.

6.18. Vse medprocesne kontrole, vključno s tistimi, ki jih v proizvodnem prostoru izvaja proizvodno osebje, morajo biti izvedene v skladu s postopki, ki jih je odobril oddelek za nadzor kakovosti, njihovi rezultati pa morajo biti dokumentirani.

6.19. Posebno pozornost je treba nameniti kakovosti laboratorijskih reagentov, volumetrične laboratorijske steklovine in titracijskih raztopin, standardnih vzorcev in gojišč. Njihova priprava in priprava morata biti v skladu z zahtevami navodil, odobrenih na predpisan način.

6.20. Laboratorijske raztopine reagentov morajo biti označene z datumom priprave in s podpisi izvajalcev. Na etiketi mora biti naveden rok uporabnosti nestabilnih reagentov in gojišč ter posebni pogoji shranjevanja. Pri titriranih raztopinah je treba navesti datum zadnjega titriranja in ustrezen korekcijski faktor.

6.21. Kadar je primerno, mora biti datum prejema vsake snovi, uporabljene za testiranje (npr. reagentov in referenčnih materialov), naveden na posodi z ustreznimi navodili za njeno uporabo in shranjevanje. V nekaterih primerih bo po prejemu ali pred uporabo reagenta morda treba testirati njegovo identiteto in/ali drugo testiranje.

6.22. Živali, ki se uporabljajo za nadzor komponent, vhodnih materialov ali izdelkov, je treba pred rokovanjem po potrebi v karanteno. Treba je organizirati oskrbo in nadzor živali, da se zagotovi, da so primerne za predvideno uporabo. Živali morajo biti označene, zapisi o prejšnjem ravnanju pa dokumentirani.

Dokument

... nadzor kakovosti predmet zdravilna obrazci. Proizvodno podjetje zdravilna sredstva - organizacija izvajanje proizvodnja zdravilna sredstva v skladu z zahteve zvezna...