Dom » Ortopedija » Vanjski i unutarnji putovi zgrušavanja krvi. zgrušavanja krvi

Vanjski i unutarnji putovi zgrušavanja krvi. zgrušavanja krvi

Postoje tri glavne faze hemokoagulacije:

1. stvaranje krvnog tromboplastina i tromboplastina tkiva;

2. stvaranje trombina;

3. stvaranje fibrinskog ugruška.

Postoje 2 mehanizma hemokoagulacije: unutarnji mehanizam zgrušavanja(uključuje čimbenike koji se nalaze unutar vaskularnog korita) i vanjski mehanizam zgrušavanja(u njemu osim intravaskularnih sudjeluju i vanjski faktori).

Unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi (kontakt)

Unutarnji mehanizam hemokoagulacije pokreće se oštećenjem vaskularnog endotela (na primjer, kod ateroskleroze, pod djelovanjem visokih doza kateholamina) u kojem su prisutni kolagen i fosfolipidi. Faktor XII (faktor okidača) pridružuje se promijenjenom području endotela. U interakciji s promijenjenim endotelom dolazi do konformacijskih strukturnih promjena i postaje vrlo snažan aktivni proteolitički enzim. Faktor XIIa istovremeno sudjeluje u koagulacijskom sustavu, antikoagulacijskom sustavu, kininskom sustavu:

aktivira sustav koagulacije krvi;
aktivira antikoagulantni sustav;
aktivira agregaciju trombocita;
aktivira kininski sustav;

1 faza unutarnji mehanizam zgrušavanja krvi stvaranje kompletnog krvnog tromboplastina.

Faktor XII u dodiru s oštećenim endotelom prelazi u aktivni XII. XIIa aktivira prekalikrein (XIY), koji aktivira kininogen (XY). Kinini pak povećavaju aktivnost faktora XII.

Faktor XII aktivira faktor XI, koji zatim aktivira faktor IX (f. Božić). Faktor IXa stupa u interakciju s faktorom YIII i ionima kalcija. Kao rezultat toga nastaje kompleks koji uključuje enzim, koenzim, kalcijeve ione (f.IXa, f.YIII, Ca 2+). Ovaj kompleks aktivira faktor X uz sudjelovanje trombocitnog faktora P 3 . Kao rezultat toga, a aktivni krvni tromboplastin, uključujući f.Xa, f.Y, Ca2+ i R3.

P 3 - je fragment membrane trombocita, sadrži lipoproteine, bogate fosfolipidima.

Faza 2 - stvaranje trombina.

Aktivni krvni tromboplastin pokreće 2. fazu zgrušavanja krvi, aktivirajući prijelaz protrombina u trombin (f. II → f. II a). Trombin aktivira vanjske i unutarnje mehanizme hemokoagulacije, kao i antikoagulacijski sustav, agregaciju trombocita i otpuštanje trombocitnih faktora.

Aktivni trombin započinje 3. fazu zgrušavanja krvi.

3 faza leži u stvaranje netopljivog fibrina(I faktor). Pod utjecajem trombina, topljivi fibrinogen sekvencijalno prelazi u fibrin monomer, a zatim u netopljivi fibrin polimer.

Fibrinogen je protein topiv u vodi koji se sastoji od 6 polipeptidnih lanaca, uključujući 3 domene. Pod djelovanjem trombina peptidi A i B se cijepaju od fibrinogena, te se u njemu stvaraju mjesta agregacije. Fibrinske niti se prvo povezuju u linearne lance, a zatim nastaju kovalentne međulančane veze. U njihovom stvaranju sudjeluje faktor XIIIa (fibrin-stabilizirajući), kojeg aktivira trombin. Pod djelovanjem faktora XIIIa, koji je enzim transamidinaza, veze između glutamina i lizina nastaju u fibrinu tijekom njegove polimerizacije.

U slučaju slučajnog oštećenja malih krvnih žila, nastalo krvarenje nakon nekog vremena prestaje. To je zbog stvaranja krvnog ugruška ili ugruška na mjestu oštećenja plovila. Taj se proces naziva zgrušavanje krvi.

Trenutno postoji klasična enzimska teorija koagulacije krvi - Schmidt-Moravitzova teorija. Odredbe ove teorije prikazane su u dijagramu (Sl. 11):

Riža. 11. Uzorak zgrušavanja krvi

Šteta krvna žila uzrokuje kaskadu molekularnih procesa, što rezultira stvaranjem krvnog ugruška - krvnog ugruška koji zaustavlja protok krvi. Na mjestu ozljede trombociti se pričvršćuju na otvoreni međustanični matriks; nastaje trombocitni čep. Istodobno se aktivira sustav reakcija koji dovodi do pretvaranja topljivog proteina plazme fibrinogena u netopljivi fibrin koji se taloži u trombocitnom čepu i na njegovoj površini nastaje tromb.

Proces zgrušavanja krvi odvija se u dvije faze.

U prvoj fazi protrombin prelazi u aktivni enzim trombin pod utjecajem trombokinaze, sadržane u trombocitima i otpuštene iz njih tijekom uništavanja trombocita, i iona kalcija.

U drugoj fazi Pod utjecajem nastalog trombina fibrinogen se pretvara u fibrin.

Cijeli proces zgrušavanja krvi predstavljen je sljedećim fazama hemostaze:

a) kontrakcija oštećene žile;

b) stvaranje labavog trombocitnog čepa, ili bijelog tromba, na mjestu ozljede. Vaskularni kolagen služi kao mjesto vezivanja trombocita. Tijekom agregacije trombocita oslobađaju se vazoaktivni amini koji potiču vazokonstrikciju;

c) stvaranje crvenog tromba (krvnog ugruška);

d) djelomično ili potpuno otapanje ugruška.

Od trombocita i fibrina nastaje bijeli tromb; ima relativno malo eritrocita (u uvjetima velike brzine protoka krvi). Crveni krvni ugrušak sastoji se od crvenih krvnih stanica i fibrina (u područjima usporenog protoka krvi).

Čimbenici zgrušavanja krvi sudjeluju u procesu zgrušavanja krvi. Čimbenici zgrušavanja povezani s trombocitima obično se nazivaju arapskim brojevima (1, 2, 3, itd.), dok se faktori zgrušavanja dobiveni iz plazme nazivaju rimskim brojevima.

Faktor I (fibrinogen) je glikoprotein. Sintetizira se u jetri.

Faktor II (protrombin) je glikoprotein. Sintetiziran u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Sposoban je vezati ione kalcija. Tijekom hidrolitičkog cijepanja protrombina nastaje aktivni enzim zgrušavanja krvi.

Faktor III (tkivni faktor ili tkivni tromboplastin) nastaje kada su tkiva oštećena. Lipoprotein.

Faktor IV (Ca 2+ ioni). Neophodan za stvaranje aktivnog faktora X i aktivnog tkivnog tromboplastina, aktivaciju prokonvertina, stvaranje trombina, labilizaciju membrana trombocita.

Faktor V (proaccelerin) - globulin. Prekursor akcelerina, sintetiziran u jetri.

Faktor VII (antifibrinolizin, prokonvertin) je prekursor konvertina. Sintetizira se u jetri uz sudjelovanje vitamina K.

Za stvaranje aktivnog faktora X potreban je faktor VIII (antihemofilni globulin A). Kongenitalni nedostatak faktora VIII je uzrok hemofilije A.

Faktor IX (antihemofilni globulin B, Christmas faktor) sudjeluje u stvaranju aktivnog faktora X. Nedostatak faktora IX dovodi do hemofilije B.

Faktor X (Stuart-Prower faktor) – globulin. Faktor X sudjeluje u stvaranju trombina iz protrombina. Sintetiziraju jetrene stanice uz sudjelovanje vitamina K.

Faktor XI (Rosenthal faktor) je antihemofilni faktor proteinske prirode. Nedostatak se opaža kod hemofilije C.

Faktor XII (Hagemanov faktor) uključen je u mehanizam pokretanja zgrušavanja krvi, stimulira fibrinolitičku aktivnost i druge zaštitne reakcije organizma.

Faktor XIII (faktor stabilizacije fibrina) – sudjeluje u stvaranju međumolekulskih veza u polimeru fibrina.

trombocitni faktori. Trenutno je poznato oko 10 pojedinačnih faktora trombocita. Na primjer: Faktor 1 - proaccelerin adsorbiran na površini trombocita. Faktor 4 - antiheparinski faktor.

U normalnim uvjetima u krvi nema trombina, on nastaje iz proteina plazme protrombina pod djelovanjem proteolitičkog enzima faktor Xa (indeks a – aktivni oblik), koji nastaje pri gubitku krvi iz faktora X. Faktor Xa pretvara protrombina u trombin samo u prisutnosti Ca 2+ i drugih faktora zgrušavanja.

Faktor III, koji pri oštećenju tkiva prelazi u krvnu plazmu, i trombocitni faktor 3 stvaraju preduvjete za stvaranje sjemene količine trombina iz protrombina. Katalizira pretvorbu proakcelerina i prokonvertina u akcelerin (faktor Va) i konvertin (faktor VIIa).

Interakcija ovih čimbenika, kao i iona Ca 2+, rezultira stvaranjem faktora Xa. Zatim iz protrombina nastaje trombin. Pod utjecajem trombina od fibrinogena se cijepaju 2 peptida A i 2 peptida B. Fibrinogen se pretvara u visoko topljivi fibrinski monomer, koji brzo polimerizira u netopljivi fibrinski polimer uz sudjelovanje fibrin-stabilizirajućeg faktora faktora XIII (enzim transglutaminaza) u prisutnosti iona Ca 2+ (slika 12).

Fibrinski tromb je pričvršćen na matricu u području oštećenja krvnih žila uz sudjelovanje proteina fibronektina. Nakon stvaranja fibrinskih niti, oni se skupljaju, za što je potrebna energija ATP-a i trombocitnog faktora 8 (trombostenin).

Kod osoba s nasljednim poremećajima transglutaminaze krv se zgrušava na isti način kao i kod zdravih osoba, ali je ugrušak krhak pa lako dolazi do sekundarnog krvarenja.

Krvarenje iz kapilara i malih žila prestaje već stvaranjem trombocitnog čepa. Zaustavljanje krvarenja iz većih žila zahtijeva brzo stvaranje trajnog ugruška kako bi se smanjio gubitak krvi. To se postiže kaskadom enzimskih reakcija s mehanizmima pojačanja u mnogim koracima.

Postoje tri mehanizma aktivacije kaskadnih enzima:

1. Djelomična proteoliza.

2. Interakcija s proteinima aktivatorima.

3. Interakcija sa staničnim membranama.

Enzimi prokoagulantnog puta sadrže γ-karboksiglutaminsku kiselinu. Radikali karboksiglutaminske kiseline tvore vezne centre za ione Ca 2+. U nedostatku iona Ca 2+ krv ne koagulira.

Vanjski i unutarnji putovi zgrušavanja krvi.

U vanjski put zgrušavanja tromboplastin (faktor tkiva, faktor III), prokonvertin (faktor VII), faktor Stewart (faktor X), proaccelerin (faktor V), kao i Ca 2+ i fosfolipidi membranskih površina na kojima se stvara tromb. Homogenati mnogih tkiva ubrzavaju zgrušavanje krvi: to se djelovanje naziva tromboplastinska aktivnost. Vjerojatno je to povezano s prisutnošću nekog posebnog proteina u tkivima. Faktori VII i X su proenzimi. Aktiviraju se djelomičnom proteolizom, pretvarajući se u proteolitičke enzime - faktore VIIa, odnosno Xa. Faktor V je protein koji se pod djelovanjem trombina pretvara u faktor V, koji nije enzim, već alosteričkim mehanizmom aktivira enzim X, a aktivacija se pojačava u prisutnosti fosfolipida i Ca 2+.

Krvna plazma stalno sadrži faktor VIIa u tragovima. Kada su tkiva i stijenke krvnih žila oštećeni, oslobađa se faktor III, snažan aktivator faktora VIIa; aktivnost potonjeg se povećava više od 15 000 puta. Faktor VIIa odcjepljuje dio peptidnog lanca faktora X, pretvarajući ga u enzim, faktor Xa. Slično, Xa aktivira protrombin; nastali trombin katalizira pretvorbu fibrinogena u fibrin, kao i pretvorbu prekursora transglutaminaze u aktivni enzim (faktor XIIIa). Ova kaskada reakcija ima pozitivne povratne informacije koje poboljšavaju konačni rezultat. Faktor Xa i trombin kataliziraju pretvorbu neaktivnog faktora VII u enzim VIIa; trombin pretvara faktor V u faktor V", koji zajedno s fosfolipidima i Ca 2+ povećava aktivnost faktora Xa za 10 4 -10 5 puta. Zbog pozitivne povratne sprege, brzina stvaranja samog trombina i, posljedično, pretvorba fibrinogena u fibrin raste poput lavine, a unutar 10-12 koagulira s krvlju.

Zgrušavanje krvi u unutarnji mehanizam puno je sporiji i zahtijeva 10-15 minuta. Taj se mehanizam naziva intrinzičkim jer ne zahtijeva tromboplastin (tkivni čimbenik) i svi potrebni čimbenici nalaze se u krvi. Unutarnji mehanizam koagulacije također je kaskada uzastopnih aktivacija proenzima. Počevši od faze pretvorbe faktora X u Xa, vanjski i unutarnji putovi su isti. Poput vanjskog puta, unutarnji put zgrušavanja ima pozitivne povratne sprege: trombin katalizira pretvorbu prekursora V i VIII u aktivatore V" i VIII", koji u konačnici povećavaju brzinu stvaranja samog trombina.

Vanjski i unutarnji mehanizmi koagulacije krvi međusobno djeluju. Faktor VII, specifičan za vanjski put, može se aktivirati faktorom XIIa, koji je uključen u unutarnji put. Ovo pretvara oba puta u jedan sustav zgrušavanja krvi.

Hemofilija. Nasljedni nedostaci proteina koji sudjeluju u zgrušavanju krvi očituju se pojačanim krvarenjem. Najčešća bolest uzrokovana nedostatkom faktora VIII je hemofilija A. Gen faktora VIII lokaliziran je na X kromosomu; oštećenje ovog gena javlja se kao recesivno svojstvo, pa žene nemaju hemofiliju A. Kod muškaraca koji imaju jedan kromosom X, nasljeđivanje defektnog gena dovodi do hemofilije. Znakovi bolesti obično se otkrivaju u ranom djetinjstvu: s najmanjim rezom, ili čak spontanim krvarenjem; karakteristična su intraartikularna krvarenja. Česti gubitak krvi dovodi do razvoja anemije nedostatka željeza. Za zaustavljanje krvarenja kod hemofilije daje se svježa krv davatelja koja sadrži faktor VIII ili pripravci faktora VIII.

Hemofilija B. Hemofilija B je uzrokovana mutacijama u genu za faktor IX, koji je, kao i gen za faktor VIII, lokaliziran na spolnom kromosomu; mutacije su recesivne, stoga se hemofilija B javlja samo kod muškaraca. Hemofilija B je oko 5 puta rjeđa od hemofilije A. Hemofilija B se liječi preparatima faktora IX.

Na povećano zgrušavanje krvi mogu nastati intravaskularni trombi koji začepljuju intaktne žile (trombotična stanja, trombofilija).

fibrinoliza. Tromb se povlači nekoliko dana nakon stvaranja. Glavnu ulogu u njegovom otapanju ima proteolitički enzim plazmin. Plazmin hidrolizira peptidne veze u fibrinu nastale od ostataka arginina i triptofana, te nastaju topljivi peptidi. Cirkulirajuća krv sadrži prekursor plazmina, plazminogen. Aktivira ga enzim urokinaza koji se nalazi u mnogim tkivima. Plaminogen se može aktivirati kalikreinom, također prisutnim u trombu. Plazmin se također može aktivirati u cirkulirajućoj krvi bez vaskularnog oštećenja. Tamo se plazmin brzo inaktivira inhibitorom α 2 proteina antiplazminom, dok je unutar tromba zaštićen od djelovanja inhibitora. urokinaza - učinkovit pravni lijek za otapanje krvnih ugrušaka ili sprječavanje njihovog stvaranja kod tromboflebitisa, tromboembolije plućne žile, infarkt miokarda, kirurške intervencije.

antikoagulantni sustav. Razvojem sustava zgrušavanja krvi tijekom evolucije rješavala su se dva suprotna zadatka: spriječiti istjecanje krvi pri oštećenju žila i održati krv u tekućem stanju u netaknutim žilama. Drugi zadatak rješava antikoagulantni sustav, koji je predstavljen skupom proteina plazme koji inhibiraju proteolitičke enzime.

Protein plazme antitrombin III inhibira sve proteinaze uključene u koagulaciju krvi, osim faktora VIIa. Ne djeluje na čimbenike koji su u sastavu kompleksa s fosfolipidima, već samo na one koji se nalaze u plazmi u otopljenom stanju. Stoga nije potrebno regulirati stvaranje tromba, već eliminirati enzime koji ulaze u krvotok s mjesta stvaranja tromba, čime se sprječava širenje zgrušavanja krvi na oštećena područja krvotoka.

Heparin se koristi kao lijek protiv zgrušavanja. Heparin pojačava inhibitorni učinak antitrombina III: dodatak heparina izaziva konformacijske promjene koje povećavaju afinitet inhibitora za trombin i druge čimbenike. Nakon kombinacije ovog kompleksa s trombinom, heparin se oslobađa i može se vezati za druge molekule antitrombina III. Dakle, svaka molekula heparina može aktivirati veliki broj molekula antitrombina III; u tom je pogledu djelovanje heparina slično djelovanju katalizatora. Heparin se koristi kao antikoagulans u liječenju trombotičkih stanja. Poznat je genetski defekt, u kojem je koncentracija antitrombina III u krvi upola manja od norme; ti ljudi često imaju trombozu. Antitrombin III je glavna komponenta antikoagulantnog sustava.

U krvnoj plazmi postoje i drugi proteini - inhibitori proteinaze, koji također mogu smanjiti vjerojatnost intravaskularne koagulacije. Takav protein je α 2 - makroglobulin koji inhibira mnoge proteinaze, a ne samo one koje sudjeluju u zgrušavanju krvi. α 2 -makroglobulin sadrži dijelove peptidnog lanca, koji su supstrati mnogih proteinaza; proteinaze se vežu za ta mjesta, hidroliziraju neke peptidne veze u njima, uslijed čega se mijenja konformacija α 2 -makroglobulina, te on poput zamke hvata enzim. Enzim u ovom slučaju nije oštećen: u kombinaciji s inhibitorom, on je u stanju hidrolizirati peptide niske molekularne težine, ali aktivno središte enzima nije dostupno za velike molekule. Kompleks α 2 -makroglobulina s enzimom brzo se uklanja iz krvi: njegov poluživot u krvi je oko 10 minuta. S masivnim unosom aktiviranih faktora zgrušavanja krvi u krvotok, snaga antikoagulantnog sustava može biti nedovoljna i postoji rizik od tromboze.

Vitamin K. Peptidni lanci faktora II, VII, IX i X sadrže neobičnu aminokiselinu - γ-karboksiglutamin. Ova aminokiselina nastaje iz glutaminske kiseline kao rezultat posttranslacijske modifikacije sljedećih proteina:

Reakcije koje uključuju faktore II, VII, IX i X aktiviraju Ca 2+ ioni i fosfolipidi: radikali γ-karboksiglutaminske kiseline tvore Ca 2+ vezna mjesta na tim proteinima. Navedeni faktori, kao i faktori V "i VIII" su vezani za dvoslojne fosfolipidne membrane i međusobno uz sudjelovanje iona Ca 2+, au takvim kompleksima aktiviraju se faktori II, VII, IX i X. Ion Ca 2+ aktivira i neke druge reakcije zgrušavanja: dekalcificirana krv ne zgrušava se.

Pretvorbu glutamilnog ostatka u ostatak γ-karboksiglutaminske kiseline katalizira enzim čiji je koenzim vitamin K. Nedostatak vitamina K očituje se pojačanim krvarenjem, potkožnim i unutarnjim krvarenjima. U nedostatku vitamina K stvaraju se faktori II, VII, IX i X koji ne sadrže ostatke γ-karboksiglutamina. Takvi se proenzimi ne mogu pretvoriti u aktivne enzime.

Sadržaj predmeta "Eozinofili. Monociti. Trombociti. Hemostaza. Sustav zgrušavanja krvi. Antikoagulacijski sustav krvi.":
1. Eozinofili. Funkcije eozinofila. Funkcije eozinofilnih leukocita. Eozinofilija.
2. Monociti. makrofagi. Funkcije monocita – makrofaga. Normalan broj monocita – makrofaga.
3. Regulacija granulocitopoeze i monocitopoeze. Faktori stimulacije kolonija granulocita. Keyloni.
4. Trombociti. Građa trombocita. Funkcije trombocita. Funkcije glikoproteina. Sol-gel zona hijaloplazme.
5. Trombocitopoeza. regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi koagulacije krvi. Trombocitna hemostaza. reakcija trombocita. primarna hemostaza.

8. Unutarnji način aktivacije koagulacije krvi. Trombin.
9. Antikoagulacijski sustav krvi. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Proteini. Prostaciklin. Trombomodulin.
10. Aktivator tkivnog plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulantnom sustavu. faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. Willebrandov faktor. Antikoagulansi.

Trajno zaustavlja krvarenje od oštećenih žila fibrinski trombi prekrivajući njihov lumen. Krvna plazma sadrži faktore zgrušavanja u obliku neaktivnih oblika enzima, označenih rimskim brojevima: I, II, VIII, IX, X, XI, XII, XIII (tablica 7.2). Oštećenje tkiva, vaskularnog endotela ili krvnih stanica uzrokuje kaskadnu reakciju aktivacije ovih enzima, što dovodi do stvaranja fibrinskih filamenata, stvarajući mrežu tromba.

Tablica 7.2. čimbenici zgrušavanja

Početak kaskadne reakcije povezan je s kontaktom neaktivnih oblika faktora koagulacije s oštećenim tkivima koja okružuju krvne žile ( vanjski put zgrušavanja), kao i kada krv dođe u kontakt s oštećenim tkivom krvne stijenke ili sa samim oštećenim krvnim stanicama (unutarnji put aktivacije zgrušavanja krvi).

vanjski put. Membrane oštećenih stanica tkiva luče tkivni faktor u krvnu plazmu - transmembranski protein. faktor tkiva s aktiviranim koagulacijskim faktorom VII aktiviraju faktor X. Faktor Xa (a-aktiviran) u prisutnosti kalcijevih iona odmah se veže na tkivne fosfolipide i faktor V. Nastali kompleks nekoliko sekundi nakon nastajanja dio protrombina pretvara u trombin. . Trombin počinje djelovati kao proteolitički enzim na fibrinogen, a također aktivira faktor V, čime dodatno ubrzava pretvorbu protrombina u trombin.

Sudjelujte u svim fazama. To uključuje aktivne tromboplastične čimbenike kao što su III, VII, IX, XII, XIII čimbenici plazme. U tkivima postoje aktivatori faktora V i VI. Puno heparina, posebno u plućima, prostati, bubrezima. Postoje i antiheparinske tvari. Osobito su važne tvari sadržane u zidu krvnih žila. Svi ovi spojevi neprestano dolaze sa stijenki krvnih žila u krv i vrše regulaciju zgrušavanja. Tkiva također osiguravaju uklanjanje proizvoda koagulacije iz krvnih žila.

6-9 (prikaz, stručni). Sekundarna (koagulacijska) hemostaza: slijed procesa (3 faze, čimbenici uključeni u svaku fazu, dijagram koji odražava proces interakcije tih čimbenika), procjena stanja sustava sekundarne hemostaze.

Enzimska teorija koagulacije.

Prvu teoriju koja objašnjava proces zgrušavanja krvi radom posebnih enzima razvio je 1902. ruski znanstvenik Schmidt. Smatrao je da se koagulacija odvija u dvije faze. Prvi jedan od proteina plazme protrombin pod utjecajem enzima koji se oslobađaju iz krvnih stanica uništenih tijekom traume, osobito trombocita ( trombokinaza) i Ca ioni prelazi u enzim trombin. U drugoj fazi, pod utjecajem enzima trombina, fibrinogen otopljen u krvi pretvara se u netopljiv fibrinšto uzrokuje zgrušavanje krvi. Posljednjih godina života Schmidt je počeo razlikovati 3 faze u procesu hemokoagulacije: 1 - stvaranje trombokinaze, 2 - stvaranje trombina. 3- stvaranje fibrina.

Daljnje proučavanje mehanizama koagulacije pokazalo je da je ovaj prikaz vrlo shematičan i da ne odražava u potpunosti cijeli proces. Glavna stvar je da u tijelu nema aktivne trombokinaze, tj. enzim sposoban pretvoriti protrombin u trombin (prema novoj nomenklaturi enzima, ovo bi se trebalo zvati protrombinaza). Pokazalo se da je proces stvaranja protrombinaze vrlo složen, u njemu sudjeluje niz tzv. trombogeni enzimski proteini, ili trombogeni čimbenici, koji su, međusobno djelujući u kaskadnom procesu, svi potrebni za normalno zgrušavanje krvi. Osim toga, utvrđeno je da proces koagulacije ne završava stvaranjem fibrina, jer u isto vrijeme počinje njegovo uništavanje. Dakle, moderna shema koagulacije krvi mnogo je kompliciranija od Schmidtove.

Suvremena shema zgrušavanja krvi uključuje

5 faza, koje se sukcesivno zamjenjuju.

Ove faze su sljedeće:

1. Stvaranje protrombinaze.

2. Stvaranje trombina.

3. Stvaranje fibrina.

4. Polimerizacija fibrina i organizacija ugruška.

5. Fibrinoliza.

U posljednjih 50 godina otkrivene su mnoge tvari koje sudjeluju u zgrušavanju krvi, bjelančevine čiji nedostatak u organizmu dovodi do hemofilije (nezgrušavanja krvi). Uzimajući u obzir sve ove tvari, međunarodna konferencija hemokoagulologa odlučila je označiti sve faktore koagulacije plazme rimskim brojevima, a stanične - arapskim. To je učinjeno kako bi se uklonila zabuna u imenima. I sada u bilo kojoj zemlji, nakon naziva faktora koji je općenito prihvaćen u njoj (mogu biti različiti), mora se navesti broj ovog faktora prema međunarodnoj nomenklaturi. Tri su skupine čimbenika uključenih u koagulacijsku hemostazu plazme, stanica i tkiva.

Tablica 1. Plazma faktori koagulacije.

Redni brojevi	Ime
ja	Protein fibrinogen. Nastaje u jetri. Pod utjecajem trombina prelazi u fibrin. Sudjeluje u agregaciji trombocita. Potreban za popravak tkiva
II	Protrombin Glikoprotein. Nastaje u jetri uz prisustvo vitamina K. Pod utjecajem protrombinaze prelazi u trombin (Iv faktor)
III	tkivna trombokinaza. Sastoji se od proteina apoproteina III i kompleksa fosfolipida. Dio je membrana mnogih tkiva. To je matrica za razvoj reakcija usmjerenih na stvaranje protrombinaze vanjskim mehanizmom
IV	Ca2+ Sudjeluje u stvaranju kompleksa, dio je protrombinaze. Pospješuje agregaciju trombocita. Veže heparin. Sudjeluje u povlačenju ugruška i trombocitnog čepa. Inhibira fibrinolizu
V	Proaccelerin - Accelerin. Protein. Nastaje u jetri. Aktivira ga trombin (faktor Pa). Stvara optimalne uvjete za interakciju faktora Xa i protrombina (faktor II)
VI	Isključeno iz klasifikacije
VII	Prokonvertin. Glikoprotein. Nastaje u jetri pod utjecajem vitamina K. Vanjskim mehanizmom sudjeluje u stvaranju protrombinaze. Aktivira se faktorima X11b, Xa, 1Xa, Pa i u interakciji s tromboplastinom (faktor III)
VIII	Antihemofilni globulin A. Glikoprotein. Sintetizira se u jetri, slezeni, leukocitima. Tvori složenu molekulu s von Willebrandovim faktorom (FW) i specifičnim antigenom. Aktivira se trombinom. Stvara optimalne uvjete za interakciju faktora 1Xa i X. U njegovom nedostatku javlja se bolest hemofilija A
IX	Božićni faktor, angihemofilni globulin B. Glikoprotein. Nastaje u jetri pod utjecajem vitamina K. Aktiviraju ga faktori XIa, VIla i IIa. Pretvara faktor X u Xa. U njegovom nedostatku javlja se hemofilija B.
x	Glikoprotein Stewart-Prower faktora. Nastaje u jetri pod utjecajem vitamina K. Faktor Xa, kao protrombinaza, aktiviraju faktori VIla i IXa. Pretvara faktor II u IIa
XI	Prekursor plazme tromboplastina. Glikoprotein. Vjeruje se da nastaje u jetri. Aktivira ga faktor XIIa kalikrein zajedno s kininogenom velike molekularne težine (HMK)
XII	Hagemanov faktor ili kontaktni faktor Protein. Smatra se da ga tvore endotelne stanice, leukociti, makrofagi. Aktiviraju ga negativno nabijene površine, adrenalin, kalikrein. Pokreću vanjski i unutarnji mehanizam stvaranja protrombinaze i fibrinolize, aktiviraju faktor XI i prekalikrein.
XIII	Fibrinski stabilizator Lucky-Loranda. Globulin. Sintetiziraju ga fibroblasti i megakariociti. Stabilizira fibrin. Neophodan za normalan tijek reparativnih procesa

Posljednjih godina otkriveni su i drugi faktori zgrušavanja koji još nisu odobreni međunarodnom klasifikacijom. Najvažniji od njih su sljedeći:

Aktivacija faktora plazme događa se uglavnom zbog proteolize i popraćena je cijepanjem peptidnih inhibitora. Aktivno stanje faktora označava se dodavanjem slova “a” njegovom broju (faktor IIa, Va, VIIa itd.). Faktori plazme dijele se u 2 skupine: ovisni o vitaminu K (nastaju uglavnom u jetri pod utjecajem vitamina K) i ovisni o vitaminu K (za čiju sintezu vitamin K nije potreban).

Mnogi spojevi slični čimbenicima trombocita pronađeni su u eritrocitima (vidi odjeljak 6.2.3). Najvažniji od njih je fosfolipidni faktor, odnosno djelomični tromboplastin (podsjeća na faktor P 3), koji je dio membrane. Osim toga, eritrociti sadrže veliku količinu ADP, fibrinaze i drugih čimbenika. Kada je krvna žila ozlijeđena, oko 1% najmanje otpornih eritrocita krvi koja istječe biva uništeno, što doprinosi stvaranju trombocitnog čepa i fibrinskog ugruška. Uloga eritrocita u zgrušavanju krvi posebno je velika u slučaju njihovog masovnog uništenja (transfuzija nekompatibilne krvi, Rhesus sukob između majke i fetusa, hemolitička anemija i tako dalje.)

Leukociti sadrže faktore zgrušavanja, koji se nazivaju leukociti. Konkretno, monociti i makrofagi, kada su stimulirani antigenom, sintetiziraju proteinski dio tromboplastina - apoprotein III, koji značajno ubrzava zgrušavanje krvi. Iste stanice su proizvođači koagulacijskih faktora ovisnih o vitaminu K - II, VII, IX i X. Ti su čimbenici jedni od glavnih uzroka diseminirane (uobičajene) intravaskularne koagulacije (DIK) u mnogim upalnim i zarazne bolesti, što uvelike pogoršava tok patološki proces a ponekad uzrokuju i smrt bolesnika.

Važnu ulogu u procesu zgrušavanja krvi imaju tkivni čimbenici, koji prvenstveno uključuju tromboplastin (faktor 3). Koncentracije tromboplastina su visoke u cerebralnom korteksu, plućima, placenti i antigenom stimuliranom vaskularnom endotelu. Uz razaranje tkiva i stimulaciju endotela, velika količina tromboplastina ulazi u krvotok, što može uzrokovati razvoj DIC-a.

Suvremena shema hemostaze.

Sada pokušajmo spojiti u jedno zajednički sustav sve faktore koagulacije i analizirati suvremenu shemu hemostaze.

Lančana reakcija zgrušavanja krvi počinje od trenutka kada krv dođe u dodir s hrapavom površinom ozlijeđene žile ili tkiva. Time dolazi do aktivacije tromboplastičnih čimbenika plazme, a zatim dolazi do postupnog stvaranja dviju po svojstvima izrazito različitih protrombinaza - krvne i tkivne.

Međutim, prije završetka lančane reakcije stvaranja protrombinaze, procesi povezani s sudjelovanjem trombocita (tzv. Trombociti) javljaju se na mjestu oštećenja posude. vaskularno-trombocitna hemostaza). Trombociti, zbog svoje sposobnosti prianjanja, lijepe se na oštećeno područje žile, lijepe se jedni za druge, lijepe se zajedno s fibrinogenom trombocita. Sve to dovodi do stvaranja tzv. lamelarni tromb ("trombocitni hemostatski čavao po Gayemu"). Do adhezije trombocita dolazi zbog ADP-a koji se oslobađa iz endotela i eritrocita. Ovaj proces aktiviraju kolagen stijenke, serotonin, faktor XIII i produkti kontaktne aktivacije. Najprije (unutar 1-2 minute), krv još uvijek prolazi kroz ovaj labavi čep, ali zatim tzv. viskozna degeneracija tromba, on se zgušnjava i krvarenje prestaje. Jasno je da je takav završetak događaja moguć samo kada su ozlijeđene male žile, gdje krvni tlak nije u stanju istisnuti ovaj "čavao".

1 faza zgrušavanja . Tijekom prve faze zgrušavanja, faza stvaranja protrombinaze razlikuju dva procesa koji se odvijaju različitim brzinama i imaju različita značenja. To je proces stvaranja protrombinaze krvi, i proces stvaranja protrombinaze tkiva. Trajanje faze 1 je 3-4 minute. no na stvaranje tkivne protrombinaze troši se samo 3-6 sekundi. Količina stvorene tkivne protrombinaze vrlo je mala, nije dovoljna za prijenos protrombina u trombin, međutim, tkivna protrombinaza djeluje kao aktivator niza čimbenika potrebnih za brzo stvaranje krvne protrombinaze. Konkretno, tkivna protrombinaza dovodi do stvaranja male količine trombina, koji pretvara faktore V i VIII unutarnje veze koagulacije u aktivno stanje. Kaskada reakcija koje završavaju stvaranjem tkivne protrombinaze ( vanjski mehanizam hemokoagulacije), kako slijedi:

1. Kontakt uništenih tkiva s krvlju i aktivacija faktora III - tromboplastina.

2. III faktor prevodi VII do VIIa(prokonvertin u konvertin).

3. Nastaje kompleks (Ca++ + III + VIIIa)

4. Ovaj kompleks aktivira malu količinu faktora X - X ide na Ha.

5. (Xa + III + Va + Ca) tvore kompleks koji ima sva svojstva tkivne protrombinaze. Prisutnost Va (VI) posljedica je činjenice da u krvi uvijek ima tragova trombina koji aktivira V faktor.

6. Nastala mala količina tkivne protrombinaze pretvara malu količinu protrombina u trombin.

7. Trombin aktivira dovoljnu količinu faktora V i VIII nužnu za stvaranje protrombinaze krvi.

Ako se ta kaskada isključi (npr. ako se uz sve mjere opreza voštanim iglama uzme krv iz vene, sprječavajući njezin kontakt s tkivima i hrapavom površinom, te se stavi u navoštenu epruvetu), krv se zgrušava. vrlo sporo, unutar 20-25 minuta ili duže.

Pa, normalno, istovremeno s već opisanim procesom, pokreće se još jedna kaskada reakcija povezanih s djelovanjem čimbenika plazme, a kulminira stvaranjem krvne protrombinaze u količini dovoljnoj za prijenos velike količine protrombina iz trombina. Te reakcije su sljedeće interijer mehanizam hemokoagulacije):

1. Kontakt s hrapavom ili stranom površinom dovodi do aktivacije faktora XII: XII-XIIa. Istodobno se počinje formirati Gayemov hemostatski nokat. (vaskularno-trombocitna hemostaza).

2. Aktivni faktor XII pretvara XI u aktivno stanje i nastaje novi kompleks XIIa +Ca++ +XIa + III(f3)

3. Pod utjecajem navedenog kompleksa aktivira se faktor IX i nastaje kompleks IXa + Va + Ca++ +III(f3).

4. Pod utjecajem ovog kompleksa aktivira se značajna količina faktora X, nakon čega se u velikim količinama stvara posljednji kompleks faktora: Xa + Va + Ca++ + III(q3), koja se naziva protrombinaza krvi.

Cijeli ovaj proces obično traje oko 4-5 minuta, nakon čega koagulacija prelazi u sljedeću fazu.

2 faze zgrušavanja - faza stvaranja trombina je da pod utjecajem enzima protrombinaze II faktor (protrombin) prelazi u aktivno stanje (IIa). Ovo je proteolitički proces, molekula protrombina se dijeli na dvije polovice. Nastali trombin odlazi u provedbu sljedeće faze, a također se koristi u krvi za aktiviranje sve veće količine akcelerina (faktori V i VI). Ovo je primjer sustava pozitivne povratne sprege. Faza stvaranja trombina traje nekoliko sekundi.

3 faze zgrušavanja - faza stvaranja fibrina- također enzimski proces, zbog čega se dio nekoliko aminokiselina odcjepljuje od fibrinogena djelovanjem proteolitičkog enzima trombina, a ostatak se naziva fibrin monomer, koji se u svojim svojstvima oštro razlikuje od fibrinogena. Konkretno, sposoban je za polimerizaciju. Ova veza se naziva im.

4 faza zgrušavanja- polimerizacija fibrina i organizacija ugruška. Također ima nekoliko faza. U početku, u nekoliko sekundi, pod utjecajem pH krvi, temperature i ionskog sastava plazme nastaju dugačke niti fibrinskog polimera. Je koji, međutim, još nije vrlo stabilan, jer se može otopiti u otopinama uree. Stoga, u sljedećoj fazi, pod djelovanjem fibrinskog stabilizatora Lucky-Loranda ( XIII faktor) je konačna stabilizacija fibrina i njegova transformacija u fibrin I J. Ispada iz otopine u obliku dugih niti koje stvaraju mrežu u krvi, u čijim stanicama stanice zapinju. Krv prelazi iz tekućeg stanja u želeasto stanje (koagulira). Sljedeća faza ove faze je dovoljno duga (nekoliko minuta) retrakija (zbijanje) ugruška, koja se javlja zbog smanjenja fibrinskih niti pod djelovanjem retraktozima (trombostenina). Kao rezultat toga, ugrušak postaje gust, serum se istiskuje iz njega, a sam ugrušak se pretvara u gusti čep koji blokira žilu - tromb.

5 faza zgrušavanja- fibrinoliza. Iako zapravo nije povezana sa stvaranjem tromba, smatra se posljednjom fazom hemokoagulacije, budući da je tijekom ove faze tromb ograničen samo na područje gdje je stvarno potreban. Ako je tromb potpuno zatvorio lumen krvnog suda, tada se tijekom ove faze ovaj lumen obnavlja (postoji rekanalizacija tromba). U praksi, fibrinoliza uvijek ide paralelno sa stvaranjem fibrina, sprječavajući generalizaciju koagulacije i ograničavajući proces. Otapanje fibrina osigurava proteolitički enzim. plazmin (fibrinolizin plazminogen (profibrinolizin aktivatorproaktivatori

Opća shema koagulacije krvi i fibrinolize.

Postfaza procesa zgrušavanja krvi: retrakcija ugruška i fibrinoliza. Tri faze fibrinolize. Antikoagulacijski sustav: pojam, primarni i sekundarni antikoagulansi. Regulacija procesa koagulacije krvi.

fibrinoliza je proces otapanja fibrina. Iako zapravo nije povezana s nastankom tromba, fibrinoliza se smatra postfazom hemokoagulacije, budući da je tijekom nje tromb ograničen samo na područje gdje je stvarno potreban. Ako je tromb potpuno zatvorio lumen krvnog suda, tada se tijekom ove faze ovaj lumen obnavlja (postoji rekanalizacija tromba). U praksi, fibrinoliza uvijek ide paralelno sa stvaranjem fibrina, sprječavajući generalizaciju koagulacije i ograničavajući proces.

Otapanje fibrina osigurava proteolitički enzim. plazmin (fibrinolizin) koji se nalazi u plazmi u neaktivnom stanju u obliku plazminogen (profibrinolizin). Prijelaz plazminogena u aktivno stanje provodi se posebnim aktivator, koji se zauzvrat formira od neaktivnih prekursora ( proaktivatori), koji se oslobađaju iz tkiva, stijenki krvnih žila, krvnih stanica, osobito trombocita. Kisele i alkalne fosfataze u krvi, stanični tripsin, tkivne lizokinaze, kinini, okolišna reakcija, faktor XII imaju važnu ulogu u procesima prelaska proaktivatora i aktivatora plazminogena u aktivno stanje. Plazmin razgrađuje fibrin u pojedinačne polipeptide, koje tijelo zatim koristi.

Riža. 1. Shema stvaranja plazmina i fibrinolize.

Fibrinoliza, kao i proces zgrušavanja krvi, može se odvijati vanjskim i unutarnjim mehanizmom (putem). Vanjski mehanizam aktivacije fibrinolize provodi se uz sudjelovanje tkivnih aktivatora, koji se sintetiziraju uglavnom u vaskularnom endotelu. To uključuje tkivni aktivator plazminogena ( TAPNITE) i urokinaza. Potonji se također stvara u jukstaglomerularnom kompleksu (aparatu) bubrega). Unutarnji mehanizam aktivacije fibrinolize provode aktivatori plazme, kao i aktivatori krvnih stanica – leukocita, trombocita i eritrocita i dijeli se na Ovisna o Hagemanu i Hageman-neovisan. Hageman-ovisna fibrinoliza nastaje pod utjecajem faktora XIIa i kalikreina, koji pretvaraju plazminogen u plazmin. Fibrinoliza neovisna o Hagemanu je najbrža i najhitnija. Njegova glavna svrha je očistiti vaskularni krevet od nestabiliziranog fibrina, koji nastaje u procesu intravaskularne koagulacije krvi.

U plazmi postoje i inhibitori fibrinolize. Najvažniji od njih su α 2 -antiplazmin, koji veže plazmin, tripsin, kalikrein, urokinazu, TAP i stoga ometa proces fibrinolize u ranim i kasnim fazama. Snažan inhibitor plazmina je inhibitor α1-proteaze. Osim toga, fibrinolizu inhibiraju α 2 -makroglobulin, inhibitor C 1 -proteaze, kao i niz inhibitora aktivatora plazminogena koje sintetiziraju endotel, makrofagi, monociti i fibroblasti.

Fibrinolitička aktivnost krvi uvelike je određena omjerom aktivatora i inhibitora fibrinolize. Uz ubrzanje koagulacije krvi i istovremenu inhibiciju fibrinolize, stvaraju se povoljni uvjeti za razvoj tromboze, embolije i DIC-a. Uz enzimsku fibrinolizu, prema profesoru B. A. Kudryashovu, postoji i tzv. neenzimska fibrinoliza, koju uzrokuju složeni spojevi prirodnog antikoagulansa heparina s enzimima i hormonima. Neenzimska fibrinoliza dovodi do razgradnje nestabiliziranog fibrina, čisteći vaskularni sloj od fibrinskih monomera i fibrina (Fs).

Antikoagulansi. Unatoč činjenici da u cirkulirajućoj krvi postoje svi čimbenici potrebni za stvaranje tromba, u prirodnim uvjetima, u prisutnosti vaskularnog integriteta, krv ostaje tekuća. To je zbog prisutnosti u krvotoku antikoagulansa, koji se nazivaju prirodnim antikoagulansi, ili fibrinolitička veza sustavi hemostaze.

Prirodni antikoagulansi se dijele na primarne i sekundarne. Primarni antikoagulansi uvijek su prisutni u cirkulirajućoj krvi, dok sekundarni antikoagulansi nastaju kao rezultat proteolitičkog cijepanja čimbenika zgrušavanja krvi tijekom stvaranja i otapanja fibrinskog ugruška.

Primarni antikoagulansi mogu se podijeliti u tri glavne skupine: 1) antitromboplastini - imaju antitromboplastinsko i antiprotrombinazno djelovanje; 2) antitrombini - vezni trombin; 3) inhibitori samosastavljanja fibrina - dajući prijelaz fibrinogena u fibrin. Treba napomenuti da se smanjenjem koncentracije primarnih prirodnih antikoagulansa stvaraju povoljni uvjeti za razvoj tromboze i DIC-a.

na sekundarne antikoagulanse uključuju "otpadne" faktore zgrušavanja (sudjeluju u zgrušavanju) i produkte razgradnje fibrinogena i fibrina ( PDF), koji imaju snažan antiagregacijski i antikoagulacijski učinak, kao i stimulaciju fibrinolize. Uloga sekundarnih antikoagulansa svodi se na ograničavanje intravaskularne koagulacije i širenja krvnog ugruška kroz krvne žile.

Proces zgrušavanja krvi počinje gubitkom krvi, ali masivnim gubitkom krvi, praćenim padom krvni tlak, dovodi do dramatičnih promjena u cijelom sustavu hemostaze.

Sustav zgrušavanja krvi (hemostaza)

Sustav koagulacije krvi je složen višekomponentni kompleks ljudske homeostaze, koji osigurava očuvanje cjelovitosti tijela zbog stalnog održavanja tekućeg stanja krvi i formiranja, ako je potrebno, različite vrste krvni ugrušci, kao i aktivacija procesa ozdravljenja na mjestima oštećenja krvnih žila i tkiva.

Funkcioniranje koagulacijskog sustava osigurava kontinuirana interakcija vaskularne stijenke i cirkulirajuće krvi. Poznate su određene komponente koje su odgovorne za normalnu aktivnost koagulacijskog sustava:

endotelne stanice vaskularnog zida,
trombociti,
plazma adhezivne molekule,
faktori zgrušavanja plazme,
sustavi fibrinolize,
sustavi fizioloških primarnih i sekundarnih antikoagulansa-antiproteaza,
plazma sustav fizioloških primarnih reparanata-iscjelitelja.

Svako oštećenje krvožilnog zida, “krvna ozljeda”, s jedne strane, dovodi do različite jačine krvarenja, as druge strane, uzrokuje fiziološke, a potom i patološke promjene u sustavu hemostaze, koje same mogu dovesti do smrti bolesnika. tijelo. Redovitom teškom i česte komplikacije masivan gubitak krvi je akutni sindrom diseminirana intravaskularna koagulacija (akutni DIK).

Kod akutnog masivnog gubitka krvi, a on se ne može zamisliti bez oštećenja krvnih žila, gotovo uvijek postoji lokalna (na mjestu oštećenja) tromboza, koja u kombinaciji s padom krvnog tlaka može potaknuti akutni DIC, što je najvažnije i patogenetski najnepovoljniji mehanizam za sve bolesti akutnog masivnog gubitka krvi.gubitak krvi.

endotelne stanice

Endotelne stanice vaskularne stijenke održavaju tekuće stanje krvi, izravno utječući na mnoge mehanizme i karike stvaranja tromba, potpuno ih blokirajući ili učinkovito obuzdavajući. Plovila osiguravaju laminarni protok krvi, što sprječava prianjanje staničnih i proteinskih komponenti.

Endotel na svojoj površini nosi negativan naboj, kao i stanice koje cirkuliraju u krvi, razni glikoproteini i drugi spojevi. Slično nabijeni endotel i elementi cirkulirajuće krvi međusobno se odbijaju, što sprječava lijepljenje stanica i proteinskih struktura u krvotoku.

Održavanje krvi tekućom

Održavanje tekućeg stanja krvi olakšavaju:

prostaciklin (PGI 2),
NO i ADP-aza,
inhibitor tkivnog tromboplastina,
glukozaminoglikani, a posebno heparin, antitrombin III, heparin kofaktor II, tkivni aktivator plazminogena itd.

Prostaciklin

Blokada aglutinacije i agregacije trombocita u krvotoku provodi se na nekoliko načina. Endotel aktivno proizvodi prostaglandin I 2 (PGI 2), ili prostaciklin, koji inhibira stvaranje primarnih agregata trombocita. Prostaciklin može "razbiti" rane trombocitne aglutinate i agregate, a istovremeno je i vazodilatator.

Dušikov oksid (NO) i ADP-aza

Dezagregacija trombocita i vazodilatacija također se izvode endotelnom proizvodnjom dušikovog oksida (NO) i takozvane ADPaze (enzim koji razgrađuje adenozin difosfat - ADP) - spoj koji proizvode različite stanice i koji je aktivni agens koji potiče agregacija trombocita.

Protein C sustav

Sustav proteina C ima ograničavajući i inhibicijski učinak na sustav zgrušavanja krvi, uglavnom na njegov unutarnji aktivacijski put. Kompleks ovog sustava uključuje:

trombomodulin,
protein C
protein S,
trombin kao aktivator proteina C,
inhibitor proteina C.

Endotelne stanice proizvode trombomodulin, koji uz sudjelovanje trombina aktivira protein C, pretvarajući ga u protein Ca. Aktivirani protein Ca uz sudjelovanje proteina S inaktivira faktore Va i VIIIa, potiskujući i inhibirajući unutarnji mehanizam sustava koagulacije krvi. Osim toga, aktivirani protein Ca stimulira aktivnost sustava fibrinolize na dva načina: stimulacijom proizvodnje i otpuštanjem tkivnog aktivatora plazminogena iz endotelnih stanica u krvotok te također blokiranjem inhibitora tkivnog aktivatora plazminogena (PAI-1).

Patologija protein C sustava

Često uočena nasljedna ili stečena patologija sustava proteina C dovodi do razvoja trombotičkih stanja.

Fulminantna purpura

Homozigotni nedostatak proteina C (fulminantna purpura) izuzetno je teška patologija. Djeca s fulminantnom purpurom praktički su nesposobna za život i umiru ranoj dobi od teške tromboze, akutnog DIK-a i sepse.

Tromboza

Heterozigotni nasljedni nedostatak proteina C ili proteina S doprinosi pojavi tromboze u mladih ljudi. Češće se opaža tromboza glavnih i perifernih vena, tromboembolija plućna arterija rani infarkt miokarda, ishemijski moždani udari. Kod žena s nedostatkom proteina C ili S uzimanje hormonska kontracepcija, rizik od tromboze (često cerebralne tromboze) povećava se 10-25 puta.

Budući da su proteini C i S proteaze ovisne o vitaminu K koje se proizvode u jetri, liječenje tromboze neizravnim antikoagulansima kao što su sinkumar ili pelentan u bolesnika s nasljednim nedostatkom proteina C ili S može dovesti do pogoršanja trombotičkog procesa. Osim toga, određeni broj pacijenata tijekom liječenja neizravnim antikoagulansima (varfarin) može razviti nekrozu periferne kože (" varfarinska nekroza"). Njihova pojava gotovo uvijek znači prisutnost heterozigotnog nedostatka proteina C, što dovodi do smanjenja fibrinolitičke aktivnosti krvi, lokalne ishemije i nekroze kože.

V faktor Leiden

Druga patologija koja je izravno povezana s funkcioniranjem sustava proteina C naziva se nasljedna rezistencija na aktivirani protein C ili V faktor Leiden. U biti V faktor Leiden je mutirani V faktor s točkastom zamjenom arginina na poziciji 506 faktora V s glutaminom. Faktor V Leiden ima povećanu otpornost na izravno djelovanje aktiviranog proteina C. Ako se nasljedni nedostatak proteina C u bolesnika pretežno s venskom trombozom javlja u 4-7% slučajeva, onda V faktor Leiden, prema različitim autorima, u 10-25% slučajeva. %.

inhibitor tkivnog tromboplastina

Vaskularni endotel također može inhibirati trombozu kada se aktivira. Endotelne stanice aktivno proizvode inhibitor tkivnog tromboplastina, koji inaktivira kompleks tkivni faktor-faktor VIIa (TF-VIIa), što dovodi do blokade vanjskog mehanizma koagulacije krvi, koji se aktivira kada tkivni tromboplastin uđe u krvotok, čime se održava krv fluidnost u cirkulacijskom koritu.

Glukozaminoglikani (heparin, antitrombin III, heparin kofaktor II)

Drugi mehanizam za održavanje tekućeg stanja krvi povezan je s proizvodnjom različitih glikozaminoglikana od strane endotela, među kojima su poznati heparan i dermatan sulfat. Ti su glikozaminoglikani po strukturi i funkciji slični heparinima. Heparin proizveden i otpušten u krvotok veže se na molekule antitrombina III (AT III) koje cirkuliraju u krvi, aktivirajući ih. Zauzvrat, aktivirani AT III hvata i inaktivira faktor Xa, trombin i niz drugih čimbenika sustava koagulacije krvi. Osim mehanizma inaktivacije koagulacije, koji se provodi preko AT III, heparini aktiviraju tzv. heparinski kofaktor II (CH II). Aktivirani CG II, kao i AT III, inhibira funkcije faktora Xa i trombina.

Osim utjecaja na aktivnost fizioloških antikoagulantnih antiproteaza (AT III i KG II), heparini mogu modificirati funkcije takvih adhezivnih molekula plazme kao što su von Willebrandov faktor i fibronektin. Heparin smanjuje funkcionalna svojstva von Willebrandovog faktora, pomažući smanjiti trombotski potencijal krvi. Fibronektin se, kao rezultat aktivacije heparina, veže na različite mete fagocitoze - stanične membrane, tkivni detritus, imunokomplekse, fragmente kolagenskih struktura, stafilokoke i streptokoke. Kao rezultat opsoničnih interakcija fibronektina stimuliranih heparinom, aktivira se inaktivacija ciljeva fagocitoze u organima makrofagnog sustava. Pročišćavanje cirkulacijskog korita od objekata-cilja fagocitoze doprinosi očuvanju tekućeg stanja i fluidnosti krvi.

Osim toga, heparini mogu stimulirati proizvodnju i oslobađanje u cirkulacijski sloj inhibitora tromboplastina tkiva, što značajno smanjuje vjerojatnost tromboze s vanjskom aktivacijom sustava koagulacije krvi.

Proces zgrušavanja krvi

Uz navedeno, postoje mehanizmi koji su također povezani sa stanjem vaskularne stijenke, ali ne doprinose održavanju tekućeg stanja krvi, ali su odgovorni za njezinu koagulaciju.

Proces koagulacije krvi počinje oštećenjem cjelovitosti vaskularnog zida. Istodobno se razlikuju i vanjski mehanizmi procesa stvaranja tromba.

S unutarnjim mehanizmom, oštećenje samo endotelnog sloja vaskularne stijenke dovodi do toga da protok krvi dolazi u kontakt sa strukturama subendotela - s bazalnom membranom, u kojoj su kolagen i laminin glavni trombogeni čimbenici. Oni stupaju u interakciju s von Willebrandovim faktorom i fibronektinom u krvi; nastaje trombocitni tromb, a zatim fibrinski ugrušak.

Treba napomenuti da trombi koji nastaju u uvjetima brzog protoka krvi (u arterijskom sustavu) mogu postojati praktički samo uz sudjelovanje von Willebrandovog faktora. Naprotiv, kod stvaranja tromba pri relativno niskim brzinama protoka krvi (u mikrovaskulatura, venski sustav) uključeni su i von Willebrandov faktor i fibrinogen, fibronektin, trombospondin.

Drugi mehanizam stvaranja tromba provodi se uz izravno sudjelovanje von Willebrandovog faktora, koji se, kada je integritet krvnih žila oštećen, značajno povećava u kvantitativnom smislu zbog opskrbe endotela iz Weibol-Palladovih tijela.

Sustavi i faktori koagulacije

tromboplastin

Najvažniju ulogu u vanjskom mehanizmu nastanka tromboze ima tkivni tromboplastin koji nakon rupture cjelovitosti vaskularne stijenke ulazi u krvotok iz intersticijalnog prostora. Izaziva trombozu aktiviranjem sustava koagulacije krvi uz sudjelovanje faktora VII. Budući da tkivni tromboplastin sadrži fosfolipidni dio, trombociti malo sudjeluju u ovom mehanizmu tromboze. Upravo pojava tkivnog tromboplastina u krvotoku i njegovo sudjelovanje u patološkoj trombozi određuju razvoj akutnog DIC-a.

Citokini

Sljedeći mehanizam tromboze ostvaruje se uz sudjelovanje citokina - interleukina-1 i interleukina-6. Čimbenik nekroze tumora nastao kao rezultat njihove interakcije potiče stvaranje i otpuštanje tkivnog tromboplastina iz endotela i monocita, o čijem je značenju već spomenuto. To objašnjava razvoj lokalnih tromba u razne bolesti javlja se s jasno izraženim upalnim reakcijama.

trombociti

Specijalizirane krvne stanice uključene u proces njegove koagulacije su trombociti - ne-nuklearne krvne stanice, koje su fragmenti citoplazme megakariocita. Proizvodnja trombocita povezana je s određenim trombopoetinom koji regulira trombopoezu.

Broj trombocita u krvi je 160-385×10 9 /l. Jasno su vidljivi u svjetlosnom mikroskopu, pa pri provođenju diferencijalna dijagnoza tromboze ili krvarenja neophodna je mikroskopija razmaza periferne krvi. Normalno, veličina trombocita ne prelazi 2-3,5 mikrona (oko ⅓-¼ promjera eritrocita). Pod svjetlosnim mikroskopom, nepromijenjeni trombociti izgledaju kao zaobljene stanice glatkih rubova i crveno-ljubičaste granule (α-granule). Životni vijek trombocita je prosječno 8-9 dana. Normalno su diskoidnog oblika, ali kada se aktiviraju, poprimaju oblik kugle s velikim brojem citoplazmatskih izbočina.

Postoje 3 vrste specifičnih granula u trombocitima:

lizosomi koji sadrže velike količine kiselih hidrolaza i drugih enzima;
α-granule koje sadrže mnogo različitih proteina (fibrinogen, von Willebrandov faktor, fibronektin, trombospondin itd.) i obojene prema Romanovsky-Giemsi u ljubičasto-crvenu boju;
δ-granule su guste granule koje sadrže veliku količinu serotonina, K+ iona, Ca 2+ , Mg 2+ itd.

α-granule sadrže striktno specifične proteine trombocita - kao što su trombocitni faktor 4 i β-tromboglobulin, koji su markeri aktivacije trombocita; njihovo određivanje u krvnoj plazmi može pomoći u dijagnozi trenutne tromboze.

Osim toga, u strukturi trombocita postoji sustav gustih tubula, koji je, kao, depo za Ca 2+ ione, kao i veliki broj mitohondrija. Prilikom aktivacije trombocita dolazi do niza biokemijskih reakcija koje uz sudjelovanje ciklooksigenaze i tromboksan sintetaze dovode do stvaranja tromboksana A 2 (TXA 2) iz arahidonske kiseline, snažnog čimbenika odgovornog za ireverzibilnu agregaciju trombocita.

Trombocit je prekriven troslojnom membranom, na vanjskoj površini nalaze se različiti receptori, od kojih su mnogi glikoproteini i međusobno djeluju s različitim proteinima i spojevima.

Trombocitna hemostaza

Receptor glikoproteina Ia veže se na kolagen, receptor glikoproteina Ib stupa u interakciju s von Willebrandovim faktorom, glikoproteini IIb-IIIa stupaju u interakciju s molekulama fibrinogena, iako se može vezati i na von Willebrandov faktor i na fibronektin.

Kada se trombociti aktiviraju agonistima - ADP, kolagenom, trombinom, adrenalinom itd. - na njihovoj vanjskoj membrani pojavljuje se faktor 3. ploče (membranski fosfolipid), koji aktivira brzinu zgrušavanja krvi, povećavajući je 500-700 tisuća puta.

Plazma faktori koagulacije

Krvna plazma sadrži nekoliko specifičnih sustava uključenih u kaskadu zgrušavanja krvi. Ovo su sustavi:

adhezivne molekule,
faktori koagulacije,
faktori fibrinolize,
čimbenici fizioloških primarnih i sekundarnih antikoagulansa-antiproteaza,
čimbenici fizioloških primarnih reparanata-iscjelitelja.

Sustav plazma adhezivnih molekula

Sustav adhezivnih plazma molekula je kompleks glikoproteina odgovornih za međustanične interakcije, interakcije stanica-supstrat i stanica-protein. Uključuje:

von Willebrandov faktor,
fibrinogen,
fibronektin,
trombospondin,
vitronektin.

Willebrandov faktor

Von Willebrandov faktor je glikoprotein visoke molekularne težine s molekularnom težinom od 10 3 kD ili više. Von Willebrandov faktor obavlja mnoge funkcije, ali glavne su dvije:

interakcija s faktorom VIII, zbog čega je antihemofilni globulin zaštićen od proteolize, što povećava njegov životni vijek;
osiguravanje procesa adhezije i agregacije trombocita u cirkulacijskom krevetu, osobito pri visokim brzinama protoka krvi u posudama arterijskog sustava.

Smanjenje razine von Willebrandovog faktora ispod 50%, opaženo u von Willebrandovoj bolesti ili sindromu, dovodi do ozbiljnog petehijalnog krvarenja, obično mikrocirkulatornog tipa, koje se očituje modricama s manjim ozljedama. Međutim, u teškom obliku von Willebrandove bolesti može se uočiti hematomski tip krvarenja sličan hemofiliji ().

Naprotiv, značajan porast koncentracije von Willebrandovog faktora (više od 150%) može dovesti do trombofilnog stanja, koje se često klinički očituje različitim vrstama tromboze perifernih vena, infarktom miokarda, trombozom plućnog arterijskog sustava ili cerebralne žile.

Fibrinogen - faktor I

Fibrinogen ili faktor I uključen je u mnoge međustanične interakcije. Njegove glavne funkcije su sudjelovanje u stvaranju fibrinskog tromba (pojačanje tromba) i provedba procesa agregacije trombocita (pričvršćivanje jednih trombocita na druge) zahvaljujući specifičnim trombocitnim receptorima glikoproteina IIb-IIIa.

Fibronektin plazme

Fibronektin plazme je adhezivni glikoprotein koji stupa u interakciju s različitim faktorima zgrušavanja krvi.Također, jedna od funkcija fibronektina plazme je popravak vaskularnih i tkivnih defekata. Dokazano je da primjena fibronektina na područja oštećenja tkiva (trofični ulkusi rožnice oka, erozije i čirevi na koži) potiče stimulaciju reparativnih procesa i brže zacjeljivanje.

Normalna koncentracija fibronektina u plazmi u krvi je oko 300 mcg/ml. S teškim ozljedama, masivnim gubitkom krvi, opeklinama, dugotrajnim abdominalne operacije, sepsa, akutni DIC, kao posljedica konzumacije pada razina fibronektina, što smanjuje fagocitnu aktivnost makrofagnog sustava. Time se može objasniti visoka učestalost infektivnih komplikacija kod pacijenata koji su pretrpjeli veliki gubitak krvi, te svrhovitost propisivanja transfuzije krioprecipitata ili svježe smrznute plazme s velikim količinama fibronektina.

Trombospondin

Glavne funkcije trombospondina su osigurati potpunu agregaciju trombocita i njihovo vezanje na monocite.

Vitronektin

Vitronektin, ili protein koji veže staklo, uključen je u nekoliko procesa. Konkretno, veže AT III-trombinski kompleks i zatim ga uklanja iz cirkulacije kroz sustav makrofaga. Osim toga, vitronektin blokira stanično-litičku aktivnost završne kaskade faktora sustava komplementa (kompleks C 5 -C 9), čime se sprječava provedba citolitičkog učinka aktivacije sustava komplementa.

čimbenici zgrušavanja

Sustav faktora koagulacije plazme složen je multifaktorijalni kompleks čija aktivacija dovodi do stvaranja stabilnog fibrinskog ugruška. Ima veliku ulogu u zaustavljanju krvarenja u svim slučajevima oštećenja integriteta krvožilnog zida.

sustav fibrinolize

Sustav fibrinolize je najvažniji sustav koji sprječava nekontrolirano zgrušavanje krvi. Aktivacija sustava fibrinolize ostvaruje se unutarnjim ili vanjskim mehanizmom.

Unutarnji mehanizam aktivacije

Unutarnji mehanizam aktivacije fibrinolize počinje aktivacijom faktora XII plazme (Hagemanov faktor) uz sudjelovanje visokomolekularnog kininogena i kalikrein-kinin sustava. Kao rezultat, plazminogen prelazi u plazmin, koji cijepa molekule fibrina u male fragmente (X, Y, D, E), koji su opsonirani fibronektomom plazme.

Mehanizam vanjske aktivacije

Vanjski put aktivacije fibrinolitičkog sustava može se provesti streptokinazom, urokinazom ili tkivnim aktivatorom plazminogena. Vanjski put aktivacije fibrinolize često se koristi u kliničkoj praksi za lizu akutne tromboze različite lokalizacije (s plućnom embolijom, akutnim infarktom miokarda itd.).

Sustav primarnih i sekundarnih antikoagulansa-antiproteaza

U ljudskom tijelu postoji sustav fizioloških primarnih i sekundarnih antikoagulansa-antiproteaza za inaktivaciju različitih proteaza, faktora koagulacije plazme i mnogih komponenti fibrinolitičkog sustava.

Primarni antikoagulansi uključuju sustav koji uključuje heparin, AT III i KG II. Ovaj sustav dominantno inhibira trombin, faktor Xa i niz drugih čimbenika sustava zgrušavanja krvi.

Sustav proteina C, kao što je već navedeno, inhibira faktore koagulacije plazme Va i VIIIa, što u konačnici inhibira koagulaciju krvi unutarnjim mehanizmom.

Inhibicijski sustav tkivnog tromboplastina i heparin inhibiraju vanjski put aktivacije koagulacije krvi, naime kompleks TF-VII. Heparin u ovom sustavu ima ulogu aktivatora proizvodnje i otpuštanja u krvotok inhibitora tkivnog tromboplastina iz endotela vaskularne stijenke.

PAI-1 (inhibitor aktivatora tkivnog plazminogena) glavna je antiproteaza koja inaktivira aktivnost aktivatora tkivnog plazminogena.

Fiziološki sekundarni antikoagulansi-antiproteaze uključuju komponente čija koncentracija raste tijekom koagulacije krvi. Jedan od glavnih sekundarnih antikoagulansa je fibrin (antitrombin I). Aktivno sorbira na svojoj površini i inaktivira slobodne molekule trombina koje cirkuliraju u krvotoku. Derivati faktora Va i VIIIa također mogu inaktivirati trombin. Osim toga, trombin u krvi je inaktiviran cirkulirajućim molekulama topljivog glikokalicina, koji su ostaci trombocitnog glikoproteinskog receptora Ib. U sastavu glikokalicina postoji određeni slijed - "zamka" za trombin. Sudjelovanje topljivog glikokalicina u inaktivaciji cirkulirajućih molekula trombina omogućuje postizanje samoograničenja stvaranja tromba.

Sustav primarnih reparanata-iscjelitelja

U krvnoj plazmi postoje određeni čimbenici koji pridonose cijeljenju i popravku vaskularnih i tkivnih defekata, tzv. fiziološki sustav primarni reparanti-iscjelitelji. Ovaj sustav uključuje:

fibronektin u plazmi,
fibrinogen i njegov derivat fibrin,
transglutaminaza ili faktor XIII sustava zgrušavanja krvi,
trombin,
faktor rasta trombocita – trombopoetin.

O ulozi i značaju svakog od ovih čimbenika već je bilo riječi posebno.

Mehanizam zgrušavanja krvi

Odredite unutarnji i vanjski mehanizam zgrušavanja krvi.

Intrinzični put zgrušavanja krvi

U unutarnjem mehanizmu zgrušavanja krvi sudjeluju čimbenici koji se u normalnim uvjetima nalaze u krvi.

U unutarnjem putu proces zgrušavanja krvi započinje kontaktnom ili proteaznom aktivacijom faktora XII (ili Hagemanova faktora) uz sudjelovanje kininogena velike molekulske mase i kalikrein-kinin sustava.

Faktor XII se pretvara u faktor XIIa (aktiviran) koji aktivira faktor XI (prekursor tromboplastina u plazmi), pretvarajući ga u faktor XIa.

Potonji aktivira faktor IX (antihemofilni faktor B ili Božićni faktor), pretvarajući ga uz sudjelovanje faktora VIIIa (antihemofilni faktor A) u faktor IXa. U aktivaciji faktora IX sudjeluju ioni Ca 2+ i 3. trombocitni faktor.

Kompleks faktora IXa i VIIIa s Ca 2+ ionima i trombocitnim faktorom 3 aktivira faktor X (Stewartov faktor), pretvarajući ga u faktor Xa. U aktivaciji faktora X sudjeluje i faktor Va (proaccelerin).

Kompleks faktora Xa, Va, iona Ca (IV faktor) i 3. trombocitnog faktora naziva se protrombinaza; aktivira protrombin (ili faktor II), pretvarajući ga u trombin.

Potonji dijeli molekule fibrinogena, pretvarajući ga u fibrin.

Fibrin iz topljivog oblika pod utjecajem faktora XIIIa (faktor stabilizacije fibrina) prelazi u netopljivi fibrin, koji izravno pojačava (jača) trombocitni tromb.

vanjski put zgrušavanja krvi

Vanjski mehanizam koagulacije krvi provodi se kada tkivni tromboplastin (ili III, tkivni faktor) ulazi u krvotok iz tkiva.

Tkivni tromboplastin veže se za faktor VII (prokonvertin), pretvarajući ga u faktor VIIa.

Potonji aktivira faktor X, pretvarajući ga u faktor X.

Daljnje transformacije koagulacijske kaskade iste su kao tijekom aktivacije faktora koagulacije plazme unutarnjim mehanizmom.

Mehanizam zgrušavanja krvi ukratko

Općenito, mehanizam zgrušavanja krvi može se ukratko prikazati kao niz uzastopnih faza:

kao rezultat kršenja normalnog protoka krvi i oštećenja cjelovitosti vaskularnog zida, razvija se endotelni defekt;
von Willebrandov faktor i fibronektin plazme prianjaju na izloženu bazalnu membranu endotela (kolagen, laminin);
cirkulirajući trombociti također prianjaju na kolagen i laminin bazalne membrane, a zatim na von Willebrandov faktor i fibronektin;
adhezija i agregacija trombocita dovode do pojave trombocitnog faktora 3 na njihovoj vanjskoj površinskoj membrani;
uz izravno sudjelovanje faktora 3. ploče dolazi do aktivacije faktora koagulacije plazme, što dovodi do stvaranja fibrina u trombocitnom trombu - počinje pojačanje tromba;
sustav fibrinolize aktivira se unutarnjim (preko XII faktora, visokomolekularnog kininogena i kalikrein-kinin sustava) i vanjskim (pod utjecajem TAP-a) mehanizmima, zaustavljajući daljnju trombozu; u ovom slučaju ne dolazi samo do lize tromba, već i do stvaranja velikog broja proizvoda razgradnje fibrina (FDP), koji zauzvrat blokiraju patološko stvaranje tromba, imajući fibrinolitičku aktivnost;
popravak i cijeljenje vaskularnog defekta počinje pod utjecajem fizioloških čimbenika reparativno-zacjeljujućeg sustava (plazma fibronektin, transglutaminaza, trombopoetin i dr.).

U akutnom masivnom gubitku krvi kompliciranom šokom, ravnoteža u sustavu hemostaze, naime između mehanizama tromboze i fibrinolize, brzo se poremeti, jer potrošnja značajno premašuje proizvodnju. Razvoj deplecije mehanizama koagulacije krvi jedna je od karika u razvoju akutnog DIC-a.

Udio: