Anksiolitično delovanje. Močna pomirjevala in druga psihotropna zdravila: značilnosti klasifikacije, glavne razlike

1.1. z izrazitim sedativnim in hipnotičnim učinkom: diazepam, fenazepam;

1.2. z minimalnim sedativnim in hipnotičnim učinkom ("dnevni" anksiolitiki): medazepam, tofisopam itd.

    Agonisti serotoninskih receptorjev: buspiron

    Antagonisti centralnih H1-histaminskih in M-holinergičnih receptorjev: hidroksizin

Farmakokinetika

Po peroralni uporabi se anksiolitiki hitro in popolnoma absorbirajo v prebavilih, njihova biološka uporabnost je približno 90%. Največja koncentracija v krvi je dosežena v 1-2 urah.Večina uporabljenega anksiolitika se veže na krvne beljakovine. Velika večina zdravil v tej skupini se presnovi v jetrih (predvsem s sodelovanjem citokroma P450 3A4) in se izloči iz telesa v presnovni obliki z urinom. Skoraj vsi anksiolitiki dobro prodrejo skozi krvno-možgansko in placentno pregrado.

Mehanizmi delovanja anksiolitikov

Anksiolitiki iz serije benzodiazepinov medsebojno delujejo s specifičnimi benzodiazepinskimi receptorji (so agonisti teh receptorjev), ki so del postsinaptičnega kompleksa receptorjev GABA A v CNS. Benzodiazepini povečajo občutljivost GABA receptorjev na mediator (GABA), kar povzroči povečanje frekvence odpiranja kanalov v citoplazmatski membrani nevronov za dohodne tokove kloridnih ionov. Posledično se poveča zaviralni učinek GABA in zaviranje internevronskega prenosa v ustreznih delih CNS.

Buspiron se od drugih anksiolitikov razlikuje po kemični strukturi in mehanizmu delovanja. Buspiron ima močno afiniteto za serotonergične receptorje 5-HT 1A in nima pomembne afinitete za GABAergični sistem, vključno z benzodiazepinskimi receptorji. Zdravilo ima zmerno afiniteto za D2-dopaminske receptorje.

Sedativni in delno anksiolitični učinki se lahko dosežejo z blokiranjem osrednjih histaminskih (H1) receptorjev, saj histaminergične strukture možganov uravnavajo številne temeljne procese, vključno s ciklusom spanja-budnosti, stopnjo budnosti in stopnjo agresivnosti, prehranjevalnim vedenjem, in tudi stanje kognitivnih funkcij. Blokada histaminskih receptorjev s hidroksizinom zmanjša raven budnosti, kar vodi do zmanjšanja ravni tesnobe.

Farmakološki učinki in indikacije za uporabo

Referenčni predstavnik skupine benzodiazepinov je diazepam. Ima izrazit anksiolitični, sedativni, hipnotični učinek. Poleg tega so zanj značilni mišični relaksantni, antikonvulzivni in potencirajući učinki. Diazepam se uporablja za nevrotične motnje, nespečnost, lokalne krče skeletnih mišic. Diazepam je vsestranski antikonvulziv. Uporablja se kot premedikacija.

Diazepam se praviloma predpisuje peroralno. Začetni dnevni odmerek je 0,005-0,01, po potrebi se postopoma povečuje. Da bi dosegli hiter anksiolitičen, izrazit sedativni učinek, lajšanje napadov, se diazepam daje parenteralno (intravensko, intramuskularno). Intravensko dajanje diazepama se ne sme izvajati počasi, zaradi možne inhibicije dihalnega centra nadzor nad delovanjem dihanja.

"Dnevni" anksiolitiki delujejo pretežno proti anksioznosti z aktivirno komponento, ki izboljšujejo duševne funkcije, odpravljajo okovalni učinek strahu, tesnobe in dvoma vase. Pomirjevalni, hipnotični, mišični relaksantni učinki so minimalno izraženi. "Dnevni" anksiolitiki v manjši meri kršijo duševno in fizično zmogljivost, pozornost, psihomotorične reakcije. Odmerke izberemo posamezno, začenši z minimalnim: medazepam 0,005 / dan, tofisopam 0,05-0,1 / dan

Pri uporabi anksiolitikov se opazi zaspanost, ataksija, motena koordinacija gibov, zmanjšan spomin in pozornost. Ti pojavi so posledica pomirjevalnih in mišičnih relaksantnih učinkov zdravil in so združeni z izrazom "vedenjska toksičnost". Pri večini bolnikov so ti učinki odvisni od odmerka, sčasoma se jim prilagodi, zato so najbolj izraziti pri bolnikih, ki zdravilo prejemajo prvič. Pri starejših bolnikih stranski učinki anksiolitiki se pojavljajo pogosteje in pri nižjih odmerkih. Anksiolitikov ni priporočljivo uporabljati kot hipnotikov pri ljudeh katere koli starosti z apnejo v spanju zaradi nevarnosti prenehanja dihanja med spanjem.

Uporaba anksiolitikov serije benzodiazepinov lahko povzroči nastanek odvisnosti od drog (duševne in/ali fizične). Tveganje za odvisnost se poveča pri dolgotrajni uporabi, zlasti pri velikih odmerkih, pa tudi pri bolnikih z anamnezo odvisnosti od drog in alkohola. Zdravljenje z anksiolitiki se lahko izvaja le pod zdravniškim nadzorom. Potek zdravljenja mora biti čim krajši. Po prenehanju jemanja zdravila se lahko pri bolniku pojavi odtegnitveni sindrom (anksioznost, depresija, nespečnost, slabost, tremor). Da bi to preprečili, je treba odmerek zdravila postopoma zmanjševati. Spravna komisija WHO (1996) ne priporoča neprekinjene uporabe benzodiazepinskih zdravil več kot 2-3 tedne.

Nebenzodiazepinski anksiolitiki vključujejo buspiron in hidroksizin. Buspiron je agonist serotoninskih receptorjev. Ne vpliva na benzodiazepinske receptorje in zato nima stimulativnega učinka na GABAergični sistem. Zdravilo nima pomirjevalnega učinka, nima mišičnih relaksantov in antikonvulzivnih učinkov. Anksiolitični učinek se pojavi pozneje v primerjavi z benzodiazepini. Priporočeni začetni odmerek je 0,005 3-krat na dan.

Hidroksizin je antagonist centralnih H1-histaminskih in M-holinergičnih receptorjev. Ima izrazit pomirjevalni in zmeren anksiolitični učinek. Za razliko od benzodiazepinov, dolgotrajna uporaba Hidroksizin ne povzroča odvisnosti. Antiholinergično delovanje se lahko kaže v suhih ustih, zastajanju urina, zaprtju. Zdravljenje se začne z odmerkom 0,025-0,5 / dan.

Anksiolitiki (pomirjevala) - skupina zdravila, odpravlja anksioznost, tesnobo, zmanjšuje duševno napetost, povzroča mišično sprostitev, stabilizira motnje avtonomnih funkcij.

Leta 1967 je WHO uvedla izraz "anksiolitiki" za opredelitev zdravil, ki se v Rusiji najpogosteje imenujejo. pomirjevala (iz lat. mirno - pomiriti, umiriti). Glavna zdravila v tej skupini so derivati ​​benzodiazepina. Pomirjevala drugačne kemične strukture - hidroksizin, mebikar, afobazol - se uporabljajo manj pogosto.

Klasifikacija pomirjeval (anksiolitikov)

  • 1. "Velika" (močna) pomirjevala.
  • 1.1. Derivati ​​benzodiazepina: bromodihidroklorofen benzodiazepin("fenazepam"), diazepam("Seduxen"), lorazepam("Lorafen"), oksazepam("Nozepam").
  • 1.2. Derivati ​​difenilmetana: hidroksizin("Atarax").
  • 1.3. Pomirjevala različnih kemičnih skupin: tetrametiltetraazabiciklooktandion("Mebicar"), afobazol, proroksan("Prerok").
  • 2. "Mala" (dnevna) pomirjevala.
  • 2.1. Derivati ​​benzodiazepina: medazepam("Rudotel"), tofisopam("Grandaxin"),
  • 2.2. Druge skupine: buspiron("Spitomin"), aminofenska kislina("Fenibut"),

Glavna lastnost pomirjeval - zmanjšanje duševne aktivnosti brez motnje zavesti, telesnega, intelektualnega statusa - je povezana z zatiranjem limbičnega sistema možganov zaradi povečanega delovanja zaviralne mediatorje GABA.

Na sl. 4.14 prikazuje diagram strukture in delovanja benzodiazepinskega receptorja, povezanega z GAM K receptorjem in kloridnim kanalom.

riž. 4.14.

BR, benzodiazepinski receptor; molekula benzodiazepina je upodobljena kot trikotnik; GABA-R, GABA receptor; CL- - klorid, ki poteka skozi kloridno vrv

Aktivacija receptorja GABA z benzodiazepini vodi do odpiranja kanala za klor in hiperpolarizacije postsinaptične membrane. V odsotnosti GABA benzodiazepini ne vplivajo na prevodnost klora v nevronski membrani. Vendar pa vsi učinki benzodiazepinov niso posredovani s kompleksom GABA-benzodiazepinskih receptorjev. V visokih koncentracijah benzodiazepini povzročajo spanje in amnezijo, pri izvajanju katerih so lahko vključeni tudi drugi mehanizmi - zaviranje absorpcije adenozina, prepustnost kalcija.

Intrareceptorske interakcije se kažejo v aktivacijskem (1) učinku agonistov GABA in benzodiazepinov na kloridni kanal, kar poveča pogostost njegovega odpiranja. Hkrati agonisti benzodiazepina povečajo (2) lasten učinek GABA na kloridni kanal in povečajo afiniteto GABA-A receptorja za agoniste (4), slednji pa posledično povečajo vezavo benzodiazepinov (5 ). Barbiturati se vežejo na specifične receptorje (BR), nizki odmerki povečajo (6) čas, ki ga kanal preživi v odprtem stanju (po njegovi aktivaciji z GABA), pri visokih pa ga neposredno odprejo (7). Prav tako povečajo (8) afiniteto receptorja GLBA za agoniste in spodbujajo vezavo slednjih na benzodiazepinski receptor. Vezna mesta GABA in benzodiazepinov na receptorju GLBA so prikazana na sl. 4.15.

riž. 4.15.

sivi krogi so vezavna mesta barbituratov, črni krogi so vezavna mesta benzodiazepinov

V celicah osrednjega živčevja so našli specifične benzodiazepinske receptorje. Benzodiazepinske receptorje imenujemo mesto (mesto) vezave benzodiazepinov v kompleksu receptorjev GABA-A. Benzodiazepini, ki alosterično delujejo z mestom receptorja GABA-A, povečajo afiniteto gama-aminobutirne kisline za te receptorje, hkrati pa povečajo pretok kloridnih ionov v nevrone zaradi povečanega odpiranja ionskih kanalov. Poveča se zaviralni postsinaptični potencial, kar zmanjša razdražljivost nevronov. Kompleks receptorjev GABA-A predstavlja pet beljakovinskih podenot - dve α, dve β in ena γ. Shematski diagram receptorskega kompleksa α1β2γ2 - GABA-A je prikazan na sl. 4.16.

Vsaka podenota ima podtipe (α1_6, β1_3, γ1_3 itd.). GABA-A receptorji, ki tvorijo različne kombinacije podtipov podenot, imajo različne lastnosti, porazdelitev v možganih, farmakološke in klinične učinke.

Slika 4.16.

α1β2γ2 so beljakovinske podenote. V središču je kloridni ionski kanal. GABA toži– GABA vezavno mesto na meji α1β2; BZD stran benzodiazepinsko vezavno mesto na vmesniku α1γ2

Mehanizem delovanja pomirjeval je povezan z zmanjšanjem pod njihovim vplivom razdražljivosti subkortikalnih predelov možganov (limbični sistem, talamus, hipotalamus), ki so odgovorni za izvajanje čustvenih reakcij, in zaviranje interakcije med temi strukturami in možganska skorja. Pojav čustev je običajno povezan z limbičnim sistemom, ki temelji na Peipetsovem krogu. limbični sistem - kompleks živčnih struktur terminala, diencefalona in srednjih možganov (cingulatni in parahipokampalni girus, hipokampus, hipotalamus, talamus, amigdala in druge tvorbe), ki sodelujejo pri uravnavanju spanja, budnosti, koncentracije pozornosti, globine čustev, pri oblikovanju vedenjske motivacije. Limbični sistem je pod nadzorom čelne skorje; vpliva na delo vseh kortikalnih predelov velikih možganov. amigdala - kopičenje sive snovi, ki leži globoko v temporalnem režnju pred hipokampusom v neposredni bližini trnka. Ta struktura je del limbičnega sistema možganov in nadzoruje motorične in avtonomne reakcije telesa, povezane s čustvi. Po sodobnih konceptih se čustveno vzburjenje pojavi v hipokampusu, nato preide v hipotalamus in skozi prednja jedra talamusa do cingulatnega girusa.

Pomirjevala zmanjšajo razdražljivost subkortikalnih predelov možganov in imajo zaviralni učinek na polisinaptične spinalne reflekse, s čimer povzročijo mišično relaksacijo. Pomirjevala imajo zaviralni učinek na potek vzbujanja v Peipetsovem krogu, prikazanem na sl. 4.17.

Slika 4.17.

Za razliko od nevroleptikov pomirjevala nimajo izrazitega antipsihotičnega učinka na blodnje in halucinacijske motnje. V različni meri imajo štiri farmakodinamične lastnosti: anksiolitično, hipnotično, mišično relaksant in antikonvulziv.

Anksiolitik (antifobično ) in pomirjujoč učinek - najpomembnejša lastnost pomirjeval. Pomirjevala odpravljajo občutek strahu, tesnobe, napetosti, tesnobe. Zato se uporabljajo za zdravljenje različnih psihogenih motenj: nevrastenije, obsesivno-kompulzivne motnje, histerije, psihopatije. Zaradi dejstva, da se strah, tesnoba lahko manifestira med čakanjem kirurški poseg, resni stresni učinki, pomirjevala se uporabljajo ne samo v psihiatriji.

hipnotični učinek izraženo v olajšanju začetka spanja, krepitvi delovanja hipnotikov; poveča se tudi učinek narkotikov in protibolečinskih zdravil.

Mišični relaksacijski učinek Pomirjevala so povezana z učinkom na centralni živčni sistem in ne s perifernim učinkom, podobnim kurareju, zato jih včasih imenujemo centralni mišični relaksanti. Ta učinek je pogosto pozitiven dejavnik pri uporabi pomirjeval za lajšanje napetosti, strahu, vzburjenosti, vendar omejuje uporabo zdravil z izrazitim mišičnim relaksantom pri bolnikih, katerih delo zahteva hitro, koncentrirano reakcijo (vozniki itd.) .

Antikonvulzivno delovanje dovoljuje uporabo nekaterih pomirjeval (diazepama) za lajšanje konvulzivnega sindroma.

Pri izbiri pomirjevala je treba upoštevati razlike v spektru njihovega delovanja. Nekatera zdravila imajo vse lastnosti, ki so značilne za pomirjevala (npr. diazepam), drugi imajo izrazitejši anksiolitični učinek. Nekatera zdravila (npr. mezapam("Rudotsl")) imajo relativno šibko mišično relaksantno lastnost, zato jih je bolj priročno uporabljati podnevi in ​​se pogosto imenujejo dnevna pomirjevala. Vendar pa lahko v sorazmerno velikih odmerkih vsa pomirjevala pokažejo vse farmakološke lastnosti, značilne za to skupino zdravil.

midazolam("Dormicum") - kratkodelujoče zdravilo, razpolovna doba - 1-12 ur. Pri dolgotrajni uporabi lahko naslednji dan povzroči odtegnitvene simptome v obliki povečane anksioznosti. Po preklicu se lahko nespečnost vrne.

flunitrazepam, klonazepam, lorazepam("Lorafen"), n itrazepam- benzodiazepini s povprečnim trajanjem delovanja, imajo razpolovno dobo 12-40 ur, zjutraj povzročijo zaspanost, če se uporabljajo kot uspavalna tableta.

diazepam("Seduxen"), klordiazepoksid("Elenium"), bromodihidroklorofenilbenzodiazepin("Fenazepam") - dolgodelujoči benzodiazepini z razpolovno dobo 40-250 ur. Pri jemanju obstaja nevarnost kopičenja pri starejših in pri ljudeh s hudo okvaro jeter, vendar povzročajo manj izrazito povratni učinek in odtegnitveni sindrom. Učinek "rebound" se pojavi, ko prenehate ali zmanjšate vnos zdravila zaradi dejstva, da se zdravilo zelo hitro izloči iz telesa. Kaže se s poslabšanjem bolnikovega stanja zaradi povečanja bolezni, katere odprava je bila usmerjena z delovanjem zdravila.

Različna pomirjevala so učinkovita pri različnih nevrotičnih in nevrozami podobnih stanjih. nevroze - gre za osebnostne zlome, boleče doživete in jih spremljajo somatovegetativne in čustveno-afektivne motnje. Nimajo vzročne zveze z organsko spremembo v možganih, kot se nanašajo na funkcionalne motnje. Značilnosti nevroze:

  • nagnjenost k dolgotrajnemu pretoku;
  • ne spremljajo halucinacije in blodnje;
  • ne spremlja zmanjšanje kritičnega odnosa bolnika do njegove bolezni.

Vzrok za nevrozo: kombinacija psihogenega dejavnika z določenimi okoliščinami, in sicer: nizka ali nezadostna stopnja zaščite pred določeno vrsto stresa.

Anksiolitiki ali pomirjevala izboljšajo prilagajanje človeka na okoljske razmere, tako da odpravljajo čustveno nestabilnost, zmanjšujejo občutke napetosti, tesnobe, strahu, tesnobe.

diazepam("Seduxen", "relium", "valium") lajša vse vrste anksioznosti pri nevrozah, napadi panike, nespečnost, obsedenost s prisotnostjo ritualov, s sindromom Gilles de la Tourette (ki se kaže v otroštvu in za katerega so značilni večkratni motorični tiki), normalizira nočni spanec. Pogosto se predpisuje parenteralno za zdravljenje trdovratnih obsesij, lahko se uporablja za lajšanje epileptičnega statusa.

Klordiazepoksid("Librium", "Elenium") - zgodovinsko prvo izmed benzodiazepinskih pomirjeval. Ima izrazit antianksiozni, anksiolitični in mišični relaksantni učinek. Uporablja se pri zdravljenju obsesivno-kompulzivnih stanj drugačne narave, nevroze, za lajšanje čustvenega stresa, napadov panike.

Lorazepam("Lorafen") ima močan antifobni in hipnotični učinek, se učinkovito uporablja pri vseh vrstah nevroz za zdravljenje hipohondrijskih, senestopatskih motenj in pomaga pri stabilizaciji avtonomnega živčnega sistema.

Hidroksizin("Atarax") - zdravilo, ki ne povzroča odvisnosti, se uporablja za zdravljenje astenije, blagih fobičnih manifestacij. Zdravilo je močan vegetativni korektor, indiciran za zdravljenje različnih somatskih motenj, lajša občutek vročinskih utripov, težko dihanje nevrogenega izvora, slabost, omotico, potenje.

Pomirjevala so našla široko uporabo ne le v psihiatrični in nevrološki praksi, temveč tudi na drugih področjih praktične medicine.

Glavna področja uporabe pomirjeval:

  • zdravljenje stanj, ki jih spremlja anksioznost;
  • premedikacija - priprava na kirurški poseg;
  • kot uspavalne tablete;
  • odstranitev konvulzij (s pomočjo intravenskega dajanja diazepama);
  • zdravljenje odtegnitve alkohola.

Neželeni učinki so povezani z motnjami v osrednjem živčevju: depresija, zaspanost, motena koordinacija gibov (ataksija), konvulzije, moten govor (dizartrija). Možni so psihotični učinki (paradoksalna agitacija, nespečnost), drugi neželeni učinki iz prebavil - slabost, driska, bruhanje.

Možno je, da postanete zasvojeni z benzodiazepini in razvijete odvisnost od drog.

Osebam, ki opravljajo dela, ki zahtevajo hitro duševno reakcijo in natančno koordinacijo gibov (vozniki vozil, piloti), se večina zdravil predpisuje le, če so zadržani od dela. Derivati ​​benzodiazepinov, ki nimajo hipnotičnega učinka, imajo majhen učinek na mišični tonus ("dnevna pomirjevala") - medazepam("Rudotel"), tofisopam("Grandoxin") - manj verjetno povzroča zaspanost podnevi. Pomirjevala ne lajšajo depresije in se ne uporabljajo za zdravljenje depresivnih stanj.

Kljub relativno nizki toksičnosti glavnih pomirjeval (benzodiazepini, derivati ​​propandiola) jih je mogoče uporabljati le ob ustreznih indikacijah in pod zdravniškim nadzorom. Njihova nerazumna in nenadzorovana uporaba lahko povzroči neželene učinke, duševno odvisnost in druge neželene učinke. Upoštevati je treba tudi, da alkohol okrepi delovanje pomirjeval, zato med njihovo uporabo ne smete piti alkoholnih pijač.

Pomirjevala (anksiolitiki) so skupina psihotropnih zdravil, ki zmanjšujejo ali odpravljajo strah, tesnobo, nemir, razdražljivost, čustveno napetost, t.j. imajo anti-nevrotični učinek.

Avtor kemična struktura Pomirjevala so razdeljena v več skupin:

1. Derivati ​​propandiola (glicerol)- meprobamat.
2. derivati ​​benzodiazepina- alprazolam, bromazepam, gidazepam, diazepam, klonazepam, lorazepam, medazepam, oksazepam, temazepam, tofisopam, triazolam, fenazepam, flunitrazepam, estazolam, klordiazepoksid.
3. Derivati ​​azapirona- Buspiron.
4. Drugi derivati- benactizin, hidroksizin, mebikar, meksidol, oksilidin.

  • Derivati ​​benzodiazepina:
    So glavna skupina pomirjeval. Imajo najbolj izrazit antinevrotični učinek in manj verjetno povzročajo stranske učinke kot druge skupine zdravil.
    Benzodiazepini se ob peroralni uporabi dobro absorbirajo in hitro prodrejo v kri. Diazepam in klordiazepoksid se veliko bolje absorbirata in prodreta v možgane ob peroralni uporabi kot pri intramuskularnem dajanju, kar je pomembno upoštevati pri lajšanju akutne anksioznosti. Najvišja koncentracija v krvi po peroralnem dajanju je pri posameznih zdravilih različna in je dosežena v povprečju po 1-4 urah, kar je tudi velikega kliničnega pomena.
    Benzodiazepini so v veliki meri (80-95 %) vezani na krvni albumin (diazepam - 95 %, oksazepam - 90 %, alprazolam - približno 85 %).
    Trajanje antinevrotičnega delovanja je v veliki meri odvisno od razpolovne dobe zdravila:
    T 1/2 benzodiazepinska pomirjevala in njihovi aktivni presnovki:

    INN
    		T 1/2
    		Aktivni presnovki T 1/2
    Trajanje delovanja (T 1/2 več kot 20 ur)
    Klordiazepoksid
    		9-18
    		Desmetilklordiazepoksid (10-18), demoksepam (35-50)
    diazepam
    		33; 53 (ob ponovnem prevzemu)
    		N-desmetildiazepam (50-99), oksazepam (5-12)
    Medazepam
    		1-2
    		diazepam
    bromazepam
    		12-24
    		-
    Lorazepam
    		10-20
    		-
    Nitrazepam
    		28-31
    		-
    flunitrazepam
    		15-25
    		7-aminoflunitrazepam (23), N-desmetilflunitrazepam (31)
    alprazolam
    		12-15
    		-
    klonazepam
    		40
    		-
    Benzodiazepini srednjega trajanja delovanja (T 1/2 približno 10 ur)
    oksazepam
    		5-12
    		-
    temazepam
    		8-16
    		-
    Kratkodelujoči benzodiazepini (T 1/2 približno 5 ur)
    midazolam
    		2
    		-
    triazolam
    		2-3
    		7a-hidroksitriazolam (4-8)
    Nekateri benzodiazepini ne tvorijo aktivnih presnovkov; takoj se spremenijo v vodotopne spojine in se hitro izločijo iz telesa, zato ta zdravila bolniki veliko lažje prenašajo, tudi če pride do kršitve delovanja jeter ali interakcije z drugimi zdravili, ki se presnavljajo v jetrih.
    Benzodiazepini se izločajo predvsem skozi ledvice, črevesje (10%) v obliki konjugatov, pa tudi 0,5-2% odmerka - nespremenjeno.
    Hitrost izločanja benzodiazepinov je odvisna tudi od njihove lipofilnosti. Zdravila, ki so bolj topna v lipidih, kot je diazepam, hitreje prodrejo v BBB in se zato hitreje manifestira njihov psihotropni učinek. Vendar pa je hitrejši in se konča zaradi prerazporeditve zdravila v perifernih maščobnih tkivih. Zdravila, ki so manj topna v lipidih, kot sta lorazepam in oksazepam, delujejo počasneje, vendar dlje.
    Derivati ​​propandiola (meprabomat):
    Dobro se absorbira iz prebavil. V jetrih se podvrže biotransformaciji s tvorbo neaktivnih presnovkov. T_1/2 iz plazme-10 ur Prehaja skozi posteljico, prodre v materino mleko (koncentracija v materinem mleku je 2-4 krat višja od koncentracije v krvni plazmi matere). Izloča se predvsem preko ledvic (8-19 % nespremenjeno).
    Derivati ​​azaspirodekandiona (buspirona):
    Pri peroralni uporabi se hitro in popolnoma absorbira, čeprav je biološka uporabnost le 4%, Cmax - 40-90 minut, T1 / 2 - 2-3 ure; se v jetrih intenzivno biotransformira s tvorbo aktivnega presnovka (1-pirimidinilpiperazin).

Pomirjevala (anksiolitiki): farmakološke lastnosti, navodila za izboljšanje, problemi varnosti uporabe

S. Yu. Shtrygol, dr. med. znanosti, profesor, T. V. Kortunova, kandidatka farm. znanosti, izredni profesor, Nacionalna farmacevtska univerza, Harkov; D. V. Shtrygol, dr. znanosti, izredni profesor, Narodna univerza notranje zadeve, Harkov

Pomirjevala (iz latinskega tranquillium - "umirjen") so ena najpomembnejših skupin psihotropnih zdravil. V zadnjem času se vse pogosteje imenujejo anksiolitiki (iz latinskega anxius - "tesnobno" in grško. lysis - "raztapljanje"). Obstajajo tudi druga, manj pogosta imena - ataraktika (iz grške ataraxia - "mirnost"), psihosedativna, anti-nevrotična zdravila.

AT splošna klasifikacija psihotropna zdravila, pomirjevala, skupaj z nevroleptiki, tradicionalno spadajo v razred psiholeptikov, to je na splošno zdravil depresivnega, depresivnega tipa delovanja. Vendar, kot bo prikazano spodaj, precejšnje število zdravila iz različnih skupin lahko pokaže lastnosti proti anksioznosti (pravzaprav pomirjujoče). Zlasti takšne lastnosti so značilne za nekatere antidepresive - zdravila, ki imajo na splošno spodbujevalni učinek na duševne procese. Hkrati ima tako klasično pomirjevalo, kot je dipazepam, antidepresivni učinek. Ti prekrivajoči se spektri farmakološkega delovanja navidez povsem različnih zdravil kažejo na polimodalnost psihotropnih učinkov, na izjemno kompleksnost mehanizmov različnih duševnih motenj, ki se pojavljajo ob sodelovanju številnih nevrotransmiterjev, ter na skupnost nekaterih nevrokemičnih in nevrofizioloških povezav teh motenj.

Pomirjevala so znana že približno 50 let. Razvoj prvih zdravil v tej skupini sega v petdeseta leta prejšnjega stoletja, obdobje rojstva znanstvene psihofarmakologije. Zgodovina uporabe anksiolitikov se je začela z uvedbo meprobamata (meprotana) v klinično prakso leta 1955, klordiazepoksida (elenija) leta 1959. Leto dni po klordiazepoksidu se je na farmacevtskem trgu pojavil diazepam (seduksen, sibazon, relanij). Danes ima skupina pomirjeval več kot 100 zdravil. Njihovo aktivno iskanje in izboljševanje se nadaljuje. Samo v najbolj priljubljeni seriji derivatov 1,4-benzodiazepina je bilo sintetiziranih več kot 3 tisoč spojin, od tega se več kot 40 uporablja v klinični praksi.

Najpomembnejša lastnost pomirjeval je odpravljanje anksioznosti, občutkov tesnobe in strahu, zmanjšanje notranje napetosti, povečana razdražljivost, nespečnost in druge manifestacije nevrotičnih, nevrozam podobnih, psihopatskih in psihopatskih stanj, avtonomnih disfunkcij. Zato so glavni cilj uporabe pomirjeval različni anksiozno-fobični sindromi nepsihotične ravni - tako akutni kot kronični, ki se razvijajo v okviru tako imenovanih mejnih stanj.

Poleg dejanskega anksiolitika so glavni klinični in farmakološki učinki pomirjeval pomirjevala, mišični relaksanti, antikonvulzivi, hipnotiki, vegetostabilizatorji in amnestiki. Številni anksiolitiki lahko povzročijo tudi odvisnost od drog. Vendar pa so v posameznih pomirjevalih te lastnosti izražene v različni meri, kar je treba vedno upoštevati pri izbiri zdravila za določenega bolnika. Izboljšanje obravnavane skupine poteka v smeri ustvarjanja zdravil z izoliranimi anksiolitičnimi lastnostmi, kar vodi k zmanjšanju stranskih učinkov. Dejansko pomirjevalno in hipnotično delovanje številnih klasičnih pomirjeval vodi v neželeno letargijo, zaspanost, zmanjšano pozornost (razen če govorimo o njihovi uporabi kot hipnotikih). Mišični relaksantni učinek je pomemben pri zdravljenju živčnih bolezni, ki jih spremlja povečan mišični tonus, pa tudi v anesteziologiji; pri bolnikih z mejnimi duševnimi motnjami je običajno nezaželeno. Kar zadeva amnestične lastnosti, to je sposobnost poslabšanja spomina, so skoraj vedno manifestacija stranski učinki.

Med psihotropnimi zdravili so pomirjevala najpogosteje uporabljena tako v bolnišničnem kot ambulantnem okolju. Področje njihove uporabe presega psihiatrijo in zajema številne somatske bolezni, nevrologijo, kirurgijo, anesteziologijo (premedikacija, ataralgezija), onkologijo, dermatologijo, gerontologijo, pediatrijo, porodništvo in ginekologijo, narkologijo (za zaustavitev odtegnitve alkohola) in številne druga področja medicine. Ta zdravila se uporabljajo tudi v zdravi ljudje za lajšanje negativnih učinkov čustvenega stresa. Kot poudarja V. I. Borodin, od 10 do 15% celotnega prebivalstva v različnih državah sveta enkrat na leto prejme recepte za eno ali drugo pomirjevalo. Še posebej pogosto so predpisani benzodiazepini. Približno 2 % prebivalstva jih jemlje dlje časa.

Glede na tako razširjenost in velik pomen pomirjeval, je priporočljivo sistematizirati trenutne informacije o tej skupini zdravil, vključno s klasifikacijo, mehanizmi delovanja, farmakološkimi učinki ter stranskimi učinki in varnostjo uporabe. Slednje je posledica dejstva, da se trenutno v psihofarmakologiji daje prednost varnosti zdravljenja, pozornost je usmerjena v pomen primerjave. klinična učinkovitost(koristi zdravljenja) in neželeni učinki ali prenašanje zdravil (tveganje zdravljenja).

Razvrstitev pomirjeval. Večina zgodnjih klasifikacij pomirjeval temelji na značilnostih njihove kemične strukture, trajanja delovanja in klinične uporabe.

Po številu zdravil so torej vodilni derivati ​​benzodiazepina, med katerimi so zdravila z dolgotrajnim delovanjem (na primer diazepam, fenazepam, cinazepam, nitrazepam, flunitrazepam), srednjetrajno delovanje (klordiazepoksid, lorazepam, nozepam, alprazolam itd.) in kratkodelujoče (midazolam, triazolam). Za derivat difenilmetana vključuje benactizin (amizil), derivat 3-metoksibenzojske kisline- trioksazin, do estrov substituiranega propandiola - meprobamata, do derivati ​​kinuklidina- oksilidin, do derivatov azaspirodekandiona - buspirona.

Tradicionalno se uporablja t.i "dnevna pomirjevala" pri katerih prevladuje sam anksiolitični učinek in so minimalno izraženi sedativni, hipnotični, mišični relaksantni učinki - mezapam (rudotel), trioksazin, tofisopam (grandaksin); anksiolitični učinek prevladuje tudi pri gidazepamu, tofisopamu, dikalijevem klorazepatu (tranxenu). Ta zdravila se lahko dajejo ambulantno čez dan.

Takšen pristop k razvrščanju pa ne upošteva mehanizma delovanja pomirjeval, kar je še posebej pomembno tako za razumevanje farmakodinamike in narave stranskih učinkov ter za določanje glavnih smeri razvoja nove generacije pomirjeval. droge. Progresivne klasifikacije anksiolitikov, ki temeljijo na mehanizmu delovanja, se začenjajo pojavljati ne le v znanstvenih publikacijah, temveč tudi v najnovejših izdajah izobraževalne literature o farmakologiji. Zlasti prof. D. A. Kharkevich razvršča najpomembnejše pomirjevala v agonisti benzodiazepinskih receptorjev(diazepam, fenazepam itd.), agonisti serotoninskih receptorjev(buspiron) in droge različnih vrst(amizil in drugi).

Najbolj popolno klasifikacijo pomirjeval glede na mehanizem delovanja sta na Raziskovalnem inštitutu za farmakologijo Ruske akademije medicinskih znanosti razvila T. A. Voronina in S. B. Seredenin. Ta razvrstitev je podana v tabeli. eno.

Tabela 1. Razvrstitev najpomembnejših pomirjeval (glede na)

Mehanizem delovanja Predstavniki
Tradicionalni anksiolitiki
Neposredni agonisti kompleksa GABAA-benzodiazepinskih receptorjev
(GABA - γ-aminobutirna kislina)

Derivati ​​benzodiazepina:

  • s prevlado dejanskega anksiolitičnega delovanja (klordiazepoksid, diazepam, fenazepam, oksazepam, lorazepam itd.)
  • s prevladujočim hipnotičnim delovanjem (nitrazepam, flunitrazepam)
  • s prevladujočim antikonvulzivnim delovanjem (klonazepam)
Zdravila z različnimi mehanizmi delovanja Priprave drugačna struktura- mebikar, meprobamat, benactizin, oksilidin itd.
Novi anksiolitiki
Delni agonisti benzodiazepinskega receptorja (BDR), snovi z različnim tropizmom za podenote BDR in GABAA receptorja Abekarnil, imidazopiridini (alpidem, zolpidem), imidazobenzodiazepini (imidazenil, bretazenil), divalon, gidazepam
Endogeni regulatorji (modulatorji) kompleksa GABA-benzodiazepinskih receptorjev Fragmenti endozepinov (zlasti DBI - zaviralec vezave diazepama, t.j. zaviralec vezave diazepama), derivatov β-karbolina (ambocarb, karbacetam), nikotinamida in njegovih analogov
Agonisti receptorskega kompleksa GABAB Fenibut, GABA (aminalon), baklofen
Membranski modulatorji GABA-benzodiazepinskega receptorskega kompleksa Meksidol, afobazol, ladasten, tofisopam
Glutamatergični anksiolitiki Antagonisti receptorjev NMDA (ketamin, fenciklidin, ciklazocin), antagonisti receptorjev AMPA (ifenprodil), ligandi glicinskih mest (7-klorokinurenska kislina)
Serotonergični anksiolitiki Agonisti in delni agonisti serotoninskih receptorjev 1A (buspiron, gepiron, ipsapiron), antagonisti receptorjev 1C, 1D, 2A, 2B, 2C receptorjev (ritanserin, altanserin), receptorjev serotonina 3A (zakoprid, ondansetron)

Kot je razvidno iz tabele. 1, v povezavi z vplivom na različne nevrotransmiterske sisteme, ki so vključeni v patogenezo anksioznih stanj, je pomirjevalni učinek neločljiv ne le za "klasične" anksiolitike, ampak tudi za zdravila, ki spadajo v različne klinične in farmakološke skupine. To so zlasti nootropno in cerebrovaskularno zdravilo aminalon (včasih imenovano trankilonotropika), mišični relaksant, antispastik in analgetik baklofen, antiemetik ondansetron (zofran), antioksidant meksidol, anestetik ketamin (kalipsol). Večina teh zdravil trenutno ni predpisana posebej za odpravo anksioznih fobij. Strukturni homolog ketamina fenciklidina, ki ima podoben mehanizem delovanja (antagonizem z glutamatnimi NMDA receptorji), je halucinogeno sredstvo in se sploh ne uporablja pri klinična medicina kot zdravilo.

Poleg tega tabela ne vključuje številnih zdravil, ki jih opisujejo avtorji, ki so na različne faze razvoj in klinična uporaba. Nekateri od njih se uporabljajo samo v eksperimentalna medicina. Zanje je pomirjevalni učinek le eden od vidikov farmakološkega delovanja. To so β-blokatorji (propranolol ipd., ki imajo lipofilnost in dobro prodrejo v možgane), saj aktivacija adrenergičnih sistemov prispeva k povečani tesnobi in strahu; uporaba β-blokatorjev je še posebej indicirana, kadar se anksioznost kombinira s somatsko patologijo - angina pektoris, aritmije, arterijska hipertenzija; presnovki nukleinske kisline (uridin, kalijev orotat); snovi, ki vplivajo na energijsko stanje možganov, ligandi adenozinskih receptorjev (litonit, nikogamol, rubidijev nikotinat); hormonske snovi (hormon, ki sprošča kortikotropin, pinealni hormon melatonin); antagonisti receptorjev holecistokinin-B; nevropeptidi (nevropeptid Y, enkefalini, selank, noopept, inhibitorji prolil endopeptidaze itd.); agonisti histaminskega H3 receptorja; antidepresivi - triciklični in zaviralci MAO-A (kot so moklobemid, pirazidol), zaviralci DOPA-dekarboksilaze. Komponenta proti anksioznosti v spektru farmakološkega delovanja ima tudi nekatere antipsihotike, narkotične analgetike, nootropne in aktoprotektorje, uspavalne tablete, litijeve soli, zaviralce kalcijevih kanalčkov, številne vitaminske komplekse. Analiza farmakološke lastnosti ta zdravila presegajo obseg te publikacije.

Dejavniki, ki vplivajo na delovanje pomirjeval. Poleg značilnosti mehanizma delovanja, odmerka in trajanja uporabe na učinek pomirjeval pomembno vpliva farmakogenetski dejavnik - genetsko določen tip telesnega odziva na čustveni stres. Poskusi na živalih so pokazali, da pri aktivnem tipu reakcije pri delovanju benzodiazepinskih pomirjeval prevladuje od odmerka odvisen sedativni učinek, zaviranje vedenjskih reakcij, pri nasprotnem tipu (tako imenovana reakcija zamrzovanja) pa nasprotno. , je opaziti aktiviranje vedenja. Po mnenju S. B. Seredenina, v klinične raziskave je bilo ugotovljeno, da pri asteničnih bolnikih z nevrozami opazimo pomirjevalno-aktivacijski učinek, pri steničnih pa pomirjevalno-sedativni učinek benzodiazepinov. Pri zdravih prostovoljcih z visoko učinkovitostjo delovanja operaterja v čustveno stresnem okolju benzodiazepini povzročajo sedacijo, v primeru deorganizirajočega učinka stresa pa povečanje kazalnikov uspešnosti. Odvisnost učinka od fenotipa reakcije na čustveni stres poteka tudi pri afobazolu.

Kot kažejo rezultati naše raziskave, lahko na učinek pomirjeval vpliva tudi dejavnik, kot je mineralna sestava prehrana, zlasti raven vnosa natrijevega klorida s hrano. Poskusi so bili izvedeni na miših (test intraspecifične agresije samcev zaradi izolacije za 1 teden). Samca iz splošne kletke smo namestili v kletko z izolirano miško, v zvezi s katero izolat kaže izrazito agresivnost. Podatki tabele. 2 kažejo, da je bilo pri živalih, ki so zaužile povečano količino NaCl 1–2 meseca pred poskusom, agresivno vedenje manj izrazito kot pri kontrolnih miših, ki so prejemale običajno solno prehrano. Latentni čas odprtega napada je bil 15-krat daljši od kontrolne vrednosti (str<0,05), причем в течение этого периода изолянты почти не обращали внимание на партнера. Общее количество атак имело тенденцию к уменьшению относительно контрольного уровня (в среднем на 17%). Диазепам даже в небольшой дозе (0,1 мг/кг внутрибрюшинно за 30 мин. до опыта) достоверно редуцировал агрессивное поведение в контрольной группе. Это проявлялось в увеличении латентного времени нападения в 21 раз (p<0,05) и уменьшении количества атак на 77% (p<0,05) по сравнению с фоновым показателем мышей, которым препарат не вводился (табл. 2). Однако в условиях избыточного потребления поваренной соли специфическое действие анксиолитика ослаблялось. Латентный период агрессии был вдвое короче, чем у контрольных животных после введения диазепама (p<0,05), и недостоверно (на 29%) меньше фонового показателя при гипернатриевом рационе. Количество атак после введения диазепама уменьшилось в сравнении с фоном на 56%, т. е. в меньшей степени, чем в условиях нормального рациона.

Tabela 2. Vpliv povečanega vnosa soli na agresivnost miši zaradi dolgotrajne izolacije in modulacije učinka diazepama (n=10)

Opomba.
Statistično pomembne razlike (str<0,05): * - с контролем, # - с фоновым показателем.

Zmanjšanje učinkovitosti anksiolitika je očitno posledica dejstva, da povečana poraba natrijevega klorida prispeva k oslabitvi GABAergičnih zaviralnih procesov.

Neželeni učinki pomirjeval in varnostne težave pri njihovi uporabi. Na splošno je za pomirjevala, za razliko od drugih psihotropnih zdravil (nevroleptikov, antidepresivov), značilna odsotnost hudih stranskih učinkov in dobra toleranca. V. I. Borodin identificira naslednje glavne neželene učinke, ki se pojavijo pri uporabi pomirjeval in so povezani s tipom A:

  • hipersedacija - od odmerka odvisna dnevna zaspanost, zmanjšana budnost, motena koordinacija pozornosti, pozabljivost itd.;
  • mišična sprostitev - sprostitev skeletnih mišic, ki se kaže s splošno šibkostjo, šibkostjo določenih mišičnih skupin;
  • "vedenjska toksičnost" - blaga okvara kognitivnih funkcij in psihomotoričnih sposobnosti, ki se kaže tudi v majhnih odmerkih in se odkrije med nevropsihološkim testiranjem;
  • "paradoksalne" reakcije - povečana agresivnost in vznemirjenost (razburjeno stanje), motnje spanja, ki se običajno pojavijo spontano ali po zmanjšanju odmerka;
  • duševna in fizična odvisnost, ki se pojavi pri dolgotrajni uporabi (6-12 mesecev neprekinjeno), katere manifestacije spominjajo na nevrotično anksioznost.

Ti neželeni učinki so najbolj značilni za benzodiazepine, ki lahko povzročijo tudi arterijsko hipotenzijo (zlasti pri parenteralnem dajanju), suha usta, dispepsijo (slabost, bruhanje, driska ali zaprtje), povečan apetit in vnos hrane, disurijo (motnje uriniranja), kršitev spolne želje in moči. Benzodiazepini lahko zvišajo očesni tlak in so zato kontraindicirani pri glavkomu z zaprtim zakotjem. Pri dolgotrajni uporabi je možna toleranca. Alergijske reakcije so redke.

Po pogostnosti sta vodilni letargija in zaspanost, ki se pojavita v približno 10% primerov, tudi naslednji dan kot del "preostalih učinkov" po zaužitju zdravila zvečer prejšnji dan. Omotičnost in ataksija (oslabljena koordinacija gibov), povezana z mišično sprostitvijo, sta 5-10-krat manj pogosti. Vendar pa se v starosti zadevni neželeni učinki pogosteje pojavljajo. V zvezi s temi lastnostmi je miastenija gravis kontraindikacija za uporabo pomirjeval.

Poglabljanje spanja in sprostitev mišic, ki jih povzročajo pomirjevala, povzročata takšno kontraindikacijo za njihovo uporabo, kot je sindrom spalne apneje - dolge dihalne pavze med spanjem, ki se običajno pojavijo pri smrčačih bolnikih. V tem primeru pride do hipoksije, možen je razvoj miokardne ishemije. Pomirjevala otežujejo prebujanje ob prenehanju dihanja, sprostitev mišice mehkega neba, ki se poveša in preprečuje vstop zraka v grlo in naprej v sapnik, pa vodi v poslabšanje hipoksije. V zvezi s tem je primerno opozoriti na staro priporočilo, da se pri smrčačih bolnikih vzdržijo uporabe kakršnih koli uspavalnih tablet.

Motnje spomina so manifestacije "vedenjske toksičnosti" in zanje so značilne epizode anterogradne amnezije (zmanjšanje spomina na dogodke, ki so se pojavili po jemanju zdravila), zlasti v primeru jemanja benzodiazepinskih pomirjeval z izrazitim hipnosedativnim učinkom, vključno z dikalijevim klorazepatom (tranxen). ). Možna je tudi reverzibilna motnja v pomnjenju in reprodukciji informacij v ozadju dolgotrajne uporabe klasičnih benzodiazepinskih zdravil, kot so diazepam, fenazepam, ne pa tudi zdravil nove generacije - alprazolama (Xanax) ali buspirona.

Povečanje agresivnosti kot manifestacija "paradoksalnih" reakcij lahko povzroči triazolam, zato je priporočljivo jemati to zdravilo največ 10 dni samo kot hipnotik, pa tudi dikalijev klorazepat. Povečanje agresivnosti ali vznemirjenosti je lahko precej težko jasno povezati z vnosom pomirjeval, lahko je manifestacija poteka bolezni in ne stranski učinek zadevnih zdravil.

Zaradi škodljivega učinka na plod so anksiolitiki med nosečnostjo kontraindicirani. Pomirjevala, zlasti benzodiazepini, zlahka prehajajo skozi posteljico. Tako koncentracija diazepama v krvi popkovine presega njegovo koncentracijo v krvi matere. Raven diazepama in oksazepama v krvi intrauterinega otroka se počasi povečuje zaradi visoke stopnje povezanosti teh zdravil s krvnimi beljakovinami nosečnice, vendar posledično ustvarita višjo koncentracijo v krvnem serumu otroka, ki se trdno veže na njene beljakovine. Izločanje teh zdravil in njihovih metabolitov je nekajkrat počasnejše kot pri odraslih. Otroci, zlasti v prenatalnem in zgodnjem postnatalnem obdobju, imajo povečano občutljivost za depresivne učinke na centralni živčni sistem, pomirjevala pa se v njihovem telesu zlahka kopičijo. Zato je pri novorojenčkih, katerih matere so med nosečnostjo jemale anksiolitike, možna depresija dihanja, dokler se ne ustavi - apneja (v nekaterih primerih, nasprotno, opazimo tahipnejo), hipotermijo, zmanjšan mišični tonus, zaviranje refleksov, vključno s sesanjem (včasih je hiperrefleksija). možno), tremor, hiperaktivnost, razdražljivost, motnje spanja, bruhanje. Trajanje teh pojavov brez zdravljenja doseže 8-9 mesecev. Podobne motnje (z nekaj izvirnosti klinične slike) so opisane tudi za klordiazepoksid in za meprobamat. Lahko jih zamenjamo za manifestacije zastrupitve z drogami. Pojav opisanih motenj je bil opažen zlasti pri rednem jemanju 10-15 mg diazepama v zadnjem trimesečju nosečnosti. Včasih se celo uporablja izraz "benzodiazepinski otroci". Tako imenovana "vedenjska teratogeneza" pomirjeval, torej postnatalne motnje višje živčne aktivnosti potomcev, je bila ugotovljena v številnih eksperimentalnih študijah na živalih.

V retrospektivni študiji več kot 20 tisoč žensk, ki so jemale meprobamat med nosečnostjo, so pri 12% novorojenčkov odkrili morfološke nepravilnosti (malformacije), kar kaže na povečano tveganje za teratogeni učinek. Ko govorimo o teratogenosti pomirjeval, se ne moremo spomniti talidomida, ki je v 60. letih dvajsetega stoletja povzročil množičen pojav hudih anomalij okončin pri otrocih v zahodni Evropi.

Kar zadeva varnost enkratne uporabe diazepama med porodom za anestetične namene, to ne vodi do bistvenih odstopanj v stanju novorojenčka.

Pomirjevala prehajajo v materino mleko. Zlasti diazepam v njem ustvari 10-krat nižjo koncentracijo kot v krvi. Če je za doječe ženske potrebno uporabljati pomirjevala, je treba dojenje prekiniti.

Problem odvisnosti od pomirjeval strokovnjaki razlagajo dvoumno. Kot ugotavlja A. S. Avedisova, je tukaj veliko mnenj in premalo preverjenih podatkov. Vendar pa je odvisnost klinična realnost. Večina avtorjev se strinja, da je njeno tveganje neposredno sorazmerno s trajanjem zdravljenja s pomirjevali. Odvisnost od benzodiazepinov, vključno z lorazepamom, je še posebej verjetna. V tem pogledu je nevaren meprobamat, katerega značilnost je razvoj evforije.

Odtegnitveni sindrom kaže na pojav fizične odvisnosti. Njegove manifestacije so gastrointestinalne motnje, potenje, tresenje, zaspanost, omotica, glavobol, nestrpnost do ostrih zvokov in vonjav, tinitus, razdražljivost, tesnoba, nespečnost, depersonalizacija sorodnikov, na delo itd.). Praviloma teče gladko. Resnost in trajanje odtegnitvenih motenj je mogoče podcenjevati in jih zamenjati za nevrotične manifestacije bolnikove bolezni. Hkrati pa so pogosti primeri dolgotrajne (mesece in celo leta) uporabe benzodiazepinov brez težav pri kasnejšem odtegnitvi, kar olajša določena taktika zdravljenja in odtegnitve zdravil. Da bi preprečili odtegnitev pri dolgotrajnem zdravljenju, uporabite nižje odmerke, razdelite kratke tečaje zdravljenja in umik v 1–2 mesecih v ozadju psihoterapije ali placeba. Priporoča se lahko prehod s kratkodelujočega na dolgodelujoče zdravilo v enakovrednih odmerkih (tabela 3), stopnja zmanjšanja odmerka pa mora biti približno 25 % za vsako četrtino karence. Dolgotrajno zdravljenje (z dobro prenašanjem in pomanjkanjem tolerance) je možno pri starejših bolnikih, pri katerih benzodiazepini v majhnih odmerkih dobro lajšajo simptome, in pri bolnikih, pri katerih zdravila pomagajo izboljšati kakovost življenja.

Tabela 3 Enakovredni odmerki nekaterih pomirjeval za odrasle (glede na)

Priprave Odmerek, mg
Diazepam (sibazon, seduksen, relanij) 10
Klordiazepoksid (Elenium) 25
Lorazepam (lorafen, merlit) 2
Alprazolam (Xanax) 1
klonazepam (antelepsin) 1,5
oksazepam (tazepam) 30
Mezapam (rudotel) 30
Nitrazepam (radedorm, eunoktin) 10
Meprobamat (meprotan, andaksin) 400
Buspiron (Spitomin) 5

Pri nastanku odvisnosti je vloga psiholoških mehanizmov velika. Verjetnost njenega pojava je največja pri posameznikih s kognitivnimi in vedenjskimi motnjami, pretirano fiksacijo na somatske simptome, iracionalnim prepričanjem v moč zdravil in pričakovanjem hudih odtegnitvenih simptomov.

Če razpravljamo o problemih varnosti uporabe pomirjeval, zastrupitve s temi zdravili ni mogoče prezreti. Zaradi svoje široke razširjenosti so (zlasti benzodiazepini) najpogostejši med depresivnimi zastrupitvami z zdravili. Vendar pa so zaradi široke širine terapevtskega delovanja smrtni primeri zaradi zastrupitve z njimi redki, razen če se uporabljajo kombinacije teh zdravil z alkoholom, barbiturati, antipsihotiki, antidepresivi. Pomirjevala okrepijo toksične učinke teh zdravil. Zelo nevarna je tudi kombinacija s srčnimi glikozidi, saj lahko v primeru kombinirane zastrupitve delovanje pomirjevala prikrije učinke druge snovi. Nevarno je tudi hitro intravensko dajanje benzodiazepinov, ki vodi do znižanja krvnega tlaka, ostre depresije dihanja in delovanja srca do konca. Posebno pomembno znižanje tlaka lahko povzroči meprobamat. Potek zastrupitve se poslabša pri osebah z boleznimi jeter, saj se hitrost izločanja zdravila iz telesa znatno zmanjša. Pri bolnikih z močnim razvojem podkožnega maščobnega tkiva lahko zastrupitev, tudi z blago resnostjo, traja dolgo, zato se poveča tveganje za razvoj hipostatske pljučnice.

Pri zaužitju velikega števila tablet pomirjevala v želodcu se lahko tvorijo njihovi konglomerati, katerih masa doseže 25 g. Pritrjeni so v gubah sluznice in se med pranjem ne odstranijo. Voda, ki se uporablja za izpiranje, jih lahko odnese v tanko črevo. To vodi do dolgotrajnega poteka zastrupitve. Zato se po izpiranju želodca, če se bolnikovo stanje poslabša, priporočajo endoskopija, imenovanje enterosorbentov, slanih odvajal in čistilnih klistirjev.

Kot smo že omenili, je značilnost farmakokinetike in s tem toksikokinetike benzodiazepinov visoka stopnja vezave na krvne beljakovine, zaradi česar so praktično nedializirane snovi. Večina zdravil v tej skupini se malo izloči skozi ledvice. Zato so v primeru zastrupitve metode razstrupljanja, kot sta hemodializa in prisilna diureza, običajno neučinkovite. Tudi pri prevelikem odmerjanju buspirona je dializa neučinkovita. Zdravljenje je osredotočeno na večkratno izpiranje želodca, infuzijsko terapijo, uporabo nadomestkov plazme, vazopresornih zdravil, visokih odmerkov nootropikov, vključno s piracetamom, kisikovo terapijo, v hujših primerih pa se uporablja umetna ventilacija pljuč. Pljučnico je treba preprečiti. Specifični antagonist benzodiazepinov, flumazenil, se uporablja le v odsotnosti zdravil, alkohola, antidepresivov in v anamnezi konvulzivnih stanj v telesu (flumazenil lahko povzroči konvulzije). Flumazenil se daje intravensko. Kar zadeva meprobamat, zastrupitev, ki je redka, je veliko šibkejši od benzodiazepinov, se veže na krvne beljakovine in se bolj izloča z urinom. Zato sta pri zastrupitvi z meprobamatom učinkoviti hemodializa in prisilna diureza.

Po odstranitvi bolnika iz akutne faze zastrupitve je potrebna rehabilitacija zaradi dolgotrajne okvare kognitivnih funkcij, avtonomne inervacije, stanja pljuč, jeter, ledvic in imunskega sistema. Ugotovljeno je bilo, da so v enem letu po zastrupitvi s pomirjevali cepljenja proti nalezljivim boleznim neučinkovita.

Glede medsebojnega delovanja pomirjeval z zdravili je treba opozoriti, da se nobenih (tudi anksioselektivnih) zdravil iz te skupine ne sme kombinirati z alkoholom. Možna je huda zaspanost, psihomotorična zaostalost in celo depresija dihanja. Zaradi potenciranja zaviralnih učinkov na centralni živčni sistem benzodiazepinov ne smemo kombinirati s fenotiazinskimi antipsihotiki. Buspiron ni združljiv z antidepresivi - zaviralci MAO (nialamid itd.), Ker je možen razvoj hipertenzivne krize. Cimetidin lahko poveča koncentracijo diazepama in klordiazepoksida (vendar ne oksazepama ali lorazepama) v krvi za 50 %, kar upočasni njuno presnovo in očistek. Visoki odmerki kofeina, tudi v pijačah, zmanjšajo anksiolitični učinek benzodiazepinov.

Upoštevanje stranskih učinkov, kontraindikacij, medsebojnega delovanja pomirjeval z zdravili je potrebno za izboljšanje varnosti uporabe teh najbolj razširjenih psihotropnih zdravil.

Literatura

  1. Avedisova AS O vprašanju odvisnosti od benzodiazepinov // Psihiatr. in psihofarmakol. - 1999. - Št. 1. - S. 24–25.
  2. Aleksandrovsky Yu. A. Mejne duševne motnje. — M.: Medicina, 1993. — 400 str.
  3. Bespalov A. Yu., Zvartau E. E. Nevropsihofarmakologija antagonistov receptorjev NMDA. - SPb., 2000.
  4. Borodin V. I. Neželeni učinki pomirjeval in njihova vloga v mejni psihiatriji // Psihiatr. in psihofarmakol. - 2000. - Št. 3. - S. 72–74.
  5. Voronina T. A., Seredenin S. B. Možnosti iskanja anksiolitikov // Eksperiment. in klin. farmakologija. - 2002. - T. 65, št. 5. - S. 4–17.
  6. Dyumaev K. M., Voronina T. A., Smirnov L. D. Antioksidanti pri preprečevanju in zdravljenju patologij CNS. - M., 1995.
  7. Zenkov N.K., Lankin V.Z., Menshikova E.B. Oksidativni stres. - M., 2001.
  8. Kaluev A.V., Nutt D.J. O vlogi GABA v patogenezi anksioznosti in depresije // Eksperiment. in klinično pharmacol. - 2004. - Št. 4. - S. 71–76.
  9. Kiryushchenkov A.P., Tarakhovsky M.L. Vpliv drog, alkohola in nikotina na plod. - M.: Medicina, 1990. - S. 75–80.
  10. Klinična toksikologija otrok in mladostnikov / Ed. I. V. Markova, V. V. Afanasiev, E. K. Tsybulkina, M. V. Neženceva. - Sankt Peterburg: Intermedica, 1998. - 304 str.
  11. Komissarov IV Sinaptični ionotropni receptorji in kognitivna aktivnost. - Doneck, 2001.
  12. Losev S. N. Nadaljnje opazovanje otrok, ki so bili v zgodnji mladosti podvrženi akutni zastrupitvi s psiholeptičnimi zdravili: Povzetek diplomskega dela. dis. … lahko. med. znanosti. - M., 1987. - 24 str.
  13. Lawrence D. R., Benitt P. N. Stranski učinki zdravil // Klinična farmakologija: V 2 zvezkih / Per. iz angleščine. — M.: Medicina, 1993. — T. 1 — S. 254–294. - T. 2. - S. 54-80.
  14. Mosolov S. N. Osnove psihofarmakoterapije. - M., 1996. - 288 str.
  15. Register zdravil. - M., 2003.
  16. Seredenin S. B. Farmakogenetski problemi anksioselektivnosti // 3. mednarodna konferenca "Biološke osnove individualne občutljivosti na psihotropna zdravila". - Suzdal, 2001. - S. 133.
  17. Kharkevič D. A. Farmakologija. — M.: GEOTAR-MED, 2001. — S. 225–229.
  18. Shtrygol S. Yu. Študija modulacije farmakoloških učinkov pri različnih shemah soli: Dis. … doc. med. znanosti. - Ivanovo, 1999. - 217 str.
  19. Shtrygol S. Yu. Vpliv režima soli na agresivno vedenje in modulacijo sedativnega delovanja diazepama // Bilten Ivanovske med. akademijo. - 2001. - Št. 1–2. — str. 16–18.
  20. Janiczak F. J., Davis D. M., Preskorn S. H., Ide Jr. F. J. Načela in praksa psihofarmakoterapije. - K., 1999. - 728 str.
  21. Miller N., Gold M. Obvladovanje odtegnitvenih sindromov in preprečevanje ponovitve pri odvisnosti od drog in alkohola // Am. družinski zdravnik. - 1998. - Zv. 58, št. 1. - str. 139–147.
  22. Squires R., Braestrup C. Benzodiazepinski receptor v možganih podgan // Narava. - 1977. - Zv. 266.—Str. 732–737.
  23. Yen H. C. Y., Stanger L., Millman N. Ataraktično zatiranje agresivnega vedenja, ki ga povzroča izolacija // Arch. Int. Farmakodin. - 1959. - Zv. 123. - str. 179-185.

Kompleksno vsakdanje življenje izziva našo potrpežljivost, voljo, disciplino in čustveno ravnovesje ter vsak dan preizkuša naše meje.

Težko vsakdanje življenje, kronični stres in utrujenost pogosto povzročajo resnejše motnje, kot so anksioznost, težave s spanjem, leno razpoloženje, depresija in drugo.

Psihološke in vedenjske motnje kažejo zaskrbljujoč trend porasta globalne incidence, kar je tudi eden od glavnih razlogov za raziskovanje zdravljenja in manifestacij te vrste bolezni.

Pomirjevala so skupina zdravil, ki so prišla na trg okoli leta 1950 in so danes ena najpogosteje uporabljenih zdravil. Včasih so jih delili na velike in manjše skupine, a zaradi neskladnosti imena z njihovo uporabo, nevarnosti zasvojenosti in neželenih učinkov izrazi hitro izgubljajo popularnost.

Kaj so pomirjevala?

Pomirjevala so skupina zdravilnih snovi, ki imajo sposobnost odpravljanja živčne napetosti, strahu in tesnobe. V stresnih okoliščinah ustvarijo apatičen občutek. Pomirjevala delujejo pomirjevalno in olajšajo začetek spanja, od katerih so nekatera uspešna v kompleksni terapiji napadov različnih etiologij.

Pomirjevala imenujemo tudi anksiolitiki in lajšajo simptome tesnobe (strah, tesnoba, negotovost, slabost, potenje, težave s spanjem itd.).

Vključujejo več glavnih skupin zdravil:

  • derivati ​​benzodiazepina: klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, alprazolam, bromazepam, midazolam in drugi
  • derivati ​​difenilmetana: hidroksizin, kapodiam
  • karbamati: meprobamat, emiklamat
  • barbiturati: fenobarbital, sekobarbital
  • derivati ​​azaspirodekandiona: buspiron
  • antidepresivi: triciklični antidepresivi, selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina
  • nekateri zaviralci beta: propranolol
  • drugo: gepiron, etofocin, mefenoksalon, gendokaril

Glavna sredstva, ki se najpogosteje uporabljajo v klinični praksi, so številna benzodiazepinska sredstva, zaradi manjše učinkovitosti in večjega tveganja v primerjavi z derivati ​​benzodiazepina pa se najpogosteje uporabljajo barbituratni pripravki.

Benzodiazepini se uporabljajo za kratkotrajno zdravljenje različnih vrst anksioznih motenj, akutne anksioznosti in drugih, dolgotrajna uporaba pa prinaša tveganja za razvoj odvisnosti od drog.

Na nekatere anksiozne dogodke se uspešno odzovejo zaviralci beta, ki zavirajo aktivacijo simpatikov in lajšajo povezane simptome (palpitacije, tresenje, visok krvni tlak itd.).

Številni antidepresivi imajo določeno stopnjo anksiolitičnega učinka in se lahko uporabljajo pri zdravljenju anksioznosti, saj je tveganje za odvisnost veliko manjše.

Glede na starost, resnost simptomov, vrsto bolezni, prisotnost osnovnih bolezni, druga zdravila, ki jih jemljejo, ima vsak bolnik individualen pristop, terapevtski načrt pa mora biti prilagojen njegovim specifičnim potrebam.

Isto zdravilo kaže različno učinkovitost in aktivnost pri različnih bolnikih in posameznih boleznih, pri čemer se nadzor odmerka in optimalna uporaba razlikujeta tudi glede na posamezne značilnosti bolnika.

Indikacije za pomirjevala

Zdravila se najpogosteje uporabljajo v obliki tablet ali kapsul, odvisno od najpogosteje uporabljenih odmerkov, v isti dozirni obliki pa lahko najdete zdravila z različnimi jakostmi.

Najpogosteje uporabljena skupina, in sicer benzodiazepini, ima glede na nekatere farmakokinetične značilnosti različno visoko stopnjo absorpcije po peroralni uporabi.

Glede na trajanje njihovega delovanja in zadrževanja v telesu jih delimo na kratkodelujoča zdravila z razpolovno dobo manj kot pet ur, kot so midazolam, srednjedelujoči triazolam, razpolovni čas v plazmi od 5 do 24 ur (kot so alprazolam, lorazepam) in dolgodelujočih zdravil (razpolovna doba v plazmi 24 ur), kot je diazepam.

Njihov mehanizem delovanja vključuje povečanje supresivnega učinka mediatorja GABA (gama-aminobutirne kisline) na centralni živčni sistem.

Benzodiazepini povzročajo naslednje glavne farmakološke učinke na telo:

  • anksiolitik: če ga jemljemo v majhnih odmerkih
  • pomirjevalo-hipnotik: pri majhnih odmerkih vodijo v sedacijo in imajo pri velikih odmerkih spalni učinek
  • antikonvulziv: zavira razvoj in širjenje epileptičnih napadov v centralnem živčnem sistemu
  • sprostitev mišic: zmanjša mišični tonus
  • anterogradna amnezija: če se jemlje v velikih odmerkih, si je nemogoče zapomniti, kaj se zgodi med delovanjem zdravila

Glavne indikacije za njihovo uporabo kot anksiolitike so anksioznost, panične motnje (epizodna paroksizmalna anksioznost), depresivne motnje, druge anksiozne motnje, agorafobija, mioklonus, socialne fobije, posttravmatska stresna motnja, nespečnost, Tourettov sindrom in druge.

Izjemno primeren za kratkotrajno terapijo in zdravljenje akutne anksioznosti, kaže zelo dobre rezultate. Njihova dolgotrajna uporaba povzroča resna tveganja za zdravje.

Tveganja in stranski učinki pomirjeval

Pomirjevala lahko povzročijo številne neprijetne simptome, kot so zaspanost, zmedenost, dezorientacija in neusklajenost, mišična oslabelost, redkeje bolečine v mišicah, kserostomija (suha usta), zamegljen vid itd.

Toleranca se sčasoma razvije postopoma, vendar predvsem do antikonvulzivnega in sedativno-spavajočega učinka. Anksiolitični učinek ne razvije tolerance, zato je treba odmerek sčasoma povečati. Nenehno zdravljenje s pomirjevali in zlasti z derivati ​​benzodiazepina ustvarja tveganje za razvoj odvisnosti od drog.

Po prenehanju dolgotrajnega zdravljenja (več kot tri mesece) se pojavi tipičen odtegnitveni sindrom z nespečnostjo, anksioznostjo, glavobolom, tremorjem, gastrointestinalnimi zapleti itd.

Stopnja zatiranja centralnega živčnega sistema se razlikuje od hude zaspanosti do kome, odvisno od odmerka ter individualne občutljivosti in občutljivosti bolnika. Glavni znaki so huda mišična oslabelost, ataksija, zaspanost, motnje govora (nerazumljiv govor), letargija. Koma in depresija dihanja z depresijo dihanja se razvije v več odmerkih in je močno zastrupljena.

Zaradi nevarnosti toksičnih reakcij in odvisnosti od drog jih je priporočljivo hraniti izven dosega.

Bolnikom z določenimi osnovnimi boleznimi (resno okvaro jeter ali ledvic, boleznimi srca in ožilja, hudo depresijo s samomorilnimi mislimi in vedenjem) je treba pomirjevala dajati previdno in po potrebi z manjšimi odmerki.

Ni jih priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali dojenjem, razen če je to izrecno predpisal zdravstveni delavec, v primerih, ko koristi njihove uporabe odtehtajo tveganja za plod, novorojenčka ali dojenčka.

Sočasna uporaba pomirjeval z nekaterimi drugimi zdravili poveča tveganje za toksične učinke, neželene učinke in poslabšanje splošnega stanja bolnika.

To so na primer natrijev valproat, barbiturati, etanol, nekatera protiglivična sredstva (ketokonazol), antibiotiki (eritromicin), antikoagulanti (heparin) in drugi.

Zdravniku morate povedati o vseh zdravilih, ki jih jemljete, vključno s tistimi, ki so na voljo brez recepta, pogosto uporabljenimi lajšalci bolečin ter prehranskimi dopolnili, zelišči in zdravilnimi rastlinami.

Nedovoljena sprememba predpisanega načrta zdravljenja je kontraindicirana, ker so nenadna prekinitev zdravljenja, povečanje ali zmanjšanje odmerka resno tveganje za vaše zdravje. Vedno se posvetujte s svojim zdravnikom in v primeru suma, suma ali vprašanj o terapiji, ne bojte se vprašati.

Deliti: