Использование различных схем при лечении хронического гепатита. HCV является причиной 20 всех случаев острого гепатита а у 75–85 инфицированных им людей в дальнейшем развивается хронический гепатит С исходом которого могут быть: цирроз печени в 40 наблюдений гепатоцеллюлярная карцинома в 60 случаев последней; 30 пациентов направляются на трансплантацию печени. Реализация стандартов принятой терапии...

Поделитесь работой в социальных сетях

Если эта работа Вам не подошла внизу страницы есть список похожих работ. Так же Вы можете воспользоваться кнопкой поиск

Анализ реальной практики фармакотерапии хронического гепатита в г.Подольск

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) одна из актуальных проблем современного здравоохранения в связи с его распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, внепеченочными проявлениями, определяющими трудности диагностики и лечения заболевания. По данным ВОЗ, в настоящее время в мире насчитывается более 200 млн больных ХВГС, а количество инфицированных вирусом гепатита С (HCV) достигает 500 млн человек. В России больных хроническими формами и носителей HCV не менее 2 млн человек.

HCV является причиной 20% всех случаев острого гепатита, а у 75–85% инфицированных им людей в дальнейшем развивается хронический гепатит С, исходом которого могут быть: цирроз печени (в 40% наблюдений), гепатоцеллюлярная карцинома (в 60% случаев последней); 30% пациентов направляются на трансплантацию печени. В связи с высокой стоимостью и недостаточной эффективностью противовирусной терапии, а также инвалидизацией потенциально трудоспособных лиц населения, ХВГС представляет собой не только социальную, но и экономическую проблему.

Современные стандарты фармакотерапии с использованием препаратов интерферонов в различных лекарственных формах (включая и пролонгированные), даже в комбинации с другими антивирусными средствами у трети пациентов не позволяют достичь должного лечебного эффекта. К тому же у ряда больных, получающих препараты интерферонов и рибавирина, развиваются нежелательные побочные реакции, в том числе цитопения, анемия, гриппоподобный и аутоиммунный синдромы. Реализация стандартов принятой терапии для многих пациентов с гепатитом С, помимо высокой стоимости лечения, затрудняется частыми сопутствующими заболеваниями, создающими широкий спектр абсолютных (депрессия, анемия, цитопения, тяжелые поражения почек, сердца) и относительных (диабет, аутоиммунные заболевания, неконтролируемая артериальная гипертензия, пожилой возраст) противопоказаний. Поэтому актуальность поиска альтернативных путей фармакотерапии несомненна.

Цель работы: провести анализ реальной практики фармакотерапии хронического гепатита в г.Подольске.

Задачи работы:

Рассмотреть основные принципы лечения хронических гепатитов;

Проанализировать использование различных схем при лечении хронического гепатита в г. Подольске;

Провести сравнительный анализ эффективности различных методик.

1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ

Современное лечение хронических гепатитов и циррозов печени основывается на следующих основных направлениях: этиологическом (устранение или подавление причины заболевания); воздействии на механизмы, которые обусловливают прогрессирование патологического процесса; коррекции нарушений, связанных с изменением функции печени; уменьшении выраженности болезненных симптомов и терапии (профилактике) осложнений.

При диффузных заболеваниях печени, как и при всяком патологическом процессе, показан ряд общих мероприятий. В строгом постельном режиме большинство больных не нуждаются, за исключением выраженных признаков обострения (отчетливого холестаза, повышения активности аланинтрансаминазы более чем в 4-5 раз в сыворотке крови по сравнению с нормой). Состав диеты у больных довольно широк. Полностью должен быть исключен алкоголь, в период обострения ограничиваются копчености, жареные блюда, тугоплавкие жиры (сало). Вместе с тем, жиры являются естественным желчегонным средством, и поэтому их доля в суточном рационе (масло, маргарины) должна составлять около 35% от общей калорийности. Количество белка (растительного и животного) рекомендуется в пределах физиологической нормы (80-100 г/сутки), а углеводов - 400- 500 г/сутки. 1

При прогрессирующей печеночной недостаточности суточный рацион белка уменьшается до 40 г/сутки. Количество поваренной соли при задержке жидкости (портальная гипертензия) ограничивается до 2 г/сутки. Наличие холестаза существенно ограничивает усвоение жирорастворимых витаминов (A, D, Е). Кроме того, при диффузных заболеваниях печени повышена потребность в витаминах С, В6, В12, что необходимо учитывать при разработке индивидуальной диеты.

Длительное время этиотропная терапия хронического гепатита и цирроза печени была затруднена. Это было связано с тем, что не было достаточно данных о причинах развития этих заболеваний. Только в 1994 году ведущими гепатологами было предложено одним из основных классификационных принципов при диффузных заболеваниях печени считать этиологический. В настоящее время установлено, что ведущим этиологическим фактором в развитии хронического гепатита и цирроза печени являются гепатотропные вирусы (В, С, D, G) с парентеральным путем их передачи. Причина аутоиммунного гепатита как самостоятельного заболевания пока еще недостаточно ясна. Механизм его развития связан с реакциями в иммунной системе, связанными с образованием аутоантител (против микросомальных антигенов клеток печени, их ядер и белков, специфических для печени). Наркотики и некоторые лекарственные вещества, если и могут иметь самостоятельное этиологическое значение в развитии хронических диффузных заболеваний печени, то сравнительно редко. Важно отметить, что алкоголь, наркотики и ряд лекарств могут способствовать развитию вирусной инфекции и содействовать при этом прогрессированию патологического процесса в печени. 2

Наличие маркеров вирусов в сыворотке крови не всегда сочетается с проявлениями патологических изменений в печени. Возможно так называемое "носительство" вируса, при котором клинические признаки и морфологические изменения в печени отсутствуют. У значительного числа больных (их около 70%) хроническим гепатитом патологический процесс, связанный с инфицированием вирусом, как бы "застывает" на длительный срок (10 лет и более) на уровне минимальной активности без тенденции к прогрессированию. В недавнем прошлом такое благоприятное течение заболевания расценивалось как хронический персистирующий гепатит. И наконец, у ряда больных болезнь с самого начала приобретает умеренную и выраженную активность процесса, сравнительно быстро и неуклонно прогрессирует и через несколько лет трансформируется в цирроз печени, а у части из них переходит в гепатоцеллюлярную карциному. Ранее такой вариант заболевания с прогрессирующим течением назывался активный (агрессивный) гепатит. 3

Таким образом, при разработке тактики индивидуальной этиотропной терапии необходимо учитывать вид вируса, возможное их сочетание (микст- инфекция), активность заболевания, злоупотребление алкоголем, применение наркотиков, гепатотропных лекарств, выраженность иммунологических сдвигов.

В настоящее время появилась возможность определять целый ряд маркеров отдельных вирусов. Так, для вируса В характерны HBsAg, HBeAg, HBV DNA, для С -anti HCV, HCV RNA. У части больных с наличием клинических симптомов и морфологической картины хронических гепатитов и циррозов печени маркеры вирусов отсутствуют. В подобных случаях следует допустить или несовершенство современных методик для подтверждения наличия вирусной инфекции, или другую этиологию хронического заболевания печени у данного больного (например, аутоиммунную или токсическую, связанную со злоупотреблением алкоголем или наркотиками).

При наличии у больного маркеров вирусов в сочетании с клиническими признаками активности процесса показана антивирусная терапия. При этом важным является создание наиболее благоприятных условий для проведения такого лечения. Оно предусматривает полное исключение алкоголя, наркотиков, ограничение медикаментов.

В настоящее время основным этиотропным средством для лечения вирусных диффузных поражений печени является интерферон. Он представляет собой сочетание пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название "интерферон" происходит от слова интерференция (взаимное влияние). Было обращено внимание на факт защиты от вирусной инфекции, которая наблюдается какое-то время после перенесенной инфекции, связанной с любым вирусом. Это связывается с влиянием синтезируемого во время болезни интерферона.

Для лечения вирусных гепатитов наибольшее распространение имеет интерферон - альфа, как получаемый из культуры лейкоцитов, так и рекомбинантный, создаваемый с помощью генной инженерии (интрон А, роферон А, реаферон, реальдирон). Из препаратов интерферона-альфа наиболее труднодоступный и дорогой - человеческий лейкоцитарный интерферон, а наиболее доступный и дешевый - реаферон российского производства. Достоверных данных о различии терапевтической эффективности между человеческим нативным лейкоцитарным интерфероном и вариантами рекомбинантного интерферона не обнаружено. Имеются, правда, указания, согласно которым при применении рекомбинантного интерферона (реаферона), к нему могут образовываться антитела.

Тактика лечения хронических вирусных заболеваний печени интерфероном предусматривает учет ряда факторов. Прежде всего, это касается уточнения этиологии поражения печени у конкретного больного. В настоящее время считается, что препараты интерферона показаны только больным с подтвержденной вирусной инфекцией. При этом имеет значение вид вируса (HBV, HCV, HDV, HGV) или сочетание нескольких вирусов (HBV и HCV или HBV и HDV) - микст-инфекция. Далее необходимо прямо или косвенно подтвердить (или исключить) репликацию (активную фазу размножения) вируса. 4 Это возможно на основании серологических методик, которые различны для отдельных вирусов (например для вируса. В маркерами репликации являются HBV DNA, HBeAg, НВСАbIgМ, для вируса С - HCV RNA). Серологические маркеры наиболее точно позволяют судить о репликации вирусов. Вместе с тем, методики прямого количественного определения вирусов (HBV DNA и HCV RNA) с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), свидетельствующие о репликации вируса, сложны, требуют много времени и связаны с большими материальными затратами. Косвенно о репликации вируса можно судить по активности процесса. Последняя определяется выраженностью клинических симптомов, степенью повышения активности аланинтрансферазы в сыворотке крови и по данным морфологического исследования печени с помощью пункционной биопсии. Следует отметить, что выраженная активность патологического процесса только тогда свидетельствует о репликации вируса, когда в сыворотке крови или в ткани печени обнаруживаются его маркеры. Можно так же отметить, что у 70% больных с наличием антител к вирусу С наблюдается его репликация, то есть анти - HCV сочетается с HCV RNA. Не всегда выраженность клинической симптоматики и повышение активности аланинтрансферазы коррелируют с серологическими данными о репликации вируса или с морфологическими признаками активности процесса. Встречаются больные, у которых на основании серологических исследований можно говорить о репликации вируса при стертой клинической картине заболевания и нормальном уровне активности аланинтрансферазы в сыворотке крови.

При отсутствии данных о репликации вируса, а также слабо выраженной активности процесса (незначительно выраженная клиническая симптоматика, повышение аланинтрансферазы менее, чем в 1,5 раза) от терапии интерфероном можно воздержаться, несмотря на наличие в сыворотке крови маркеров того или иного вируса. В подобных условиях существует так называемый "феномен равновесия", когда агрессия вирусной инфекции в течение длительного времени сдерживается защитными силами организма в основном за счет иммунологических реакций. Это же касается и людей с "носительством" вируса. Лечение интерфероном также не показано больным с отсутствием маркеров вирусов, в том числе и при отрицательной полимеразной цепной реакции (HBV DNA и HCV RNA), а также при отчетливой активности процесса, обусловленной аутоиммунной реакцией (аутоиммунный гепатит). Необходимо проявлять осторожность при назначении интерферона больным с хроническими заболеваниями печени при наличии у них осложнений. Это особенно касается циррозов печени вирусной этиологии, при которых возможна энцефалопатия, портальная гипертензия с асцитом, синдром гиперспленизма, выраженный холестаз.

Следующим вопросом, связанным с тактикой терапии интерфероном, является уточнение его дозировки и длительности применения. Согласно данным многочисленных отечественных и зарубежных исследований, оптимальная разовая доза интерферона составляет 3 млн ME три раза в неделю при инфицировании вирусом С и 5-6 млн ME также три раза в неделю у больных с поражением печени вирусом В или микст - инфекцией (В + С или В + D). При соблюдении этих условий удается достигнуть, по данным серологических исследований, элиминации вируса у 40-60% больных. Длительность лечения должна составлять 6 месяцев и более (12 и даже 24 месяца). Несмотря на такую длительность лечения, возможны рецидивы заболевания в течение года. При проведении такой тактики лечения препаратами интерферона, у значительного числа наблюдаемых уже через 2 месяца после начала терапии исчезает клиническая симптоматика и нормализуется активность аланинтрансферазы в сыворотке крови.

Эффект лечения, по данным серологических исследований, существенно меньше при снижении разовой дозы до 2 млн ME и особенно до 1 млн ME или при сокращении срока продолжительности лечения (до 3-х - 4-х месяцев). Такая зависимость эффективности лечения от величины разовой дозы и длительности проводимой терапии, по данным динамики клинической симптоматики и активности аланинтрансферазы в крови, выражена значительно меньше. Можно отметить, что при снижении разовой дозы интерферона до 2 млн ME и сокращении сроков лечения до трех месяцев возрастает число рецидивов в течение ближайшего года после окончания лечения по сравнению с результатами при использовании более высоких доз и более длительной терапии. 5

При анализе (ретроспективном) случаев, где лечение интерфероном оказалось эффективным (или неэффективным), было установлено, что существуют клинические и вирусологические факторы, которые сочетаются с положительным эффектом терапии. К ним относятся: женщины молодого возраста (до 35 лет); исключение злоупотребления алкоголем и наркотиками; короткая продолжительность заболевания (до года); отсутствие холестаза или незначительные его признаки; отсутствие данных (в том числе гистологических), свидетельствующих о наличии цирроза печени; не выраженный аутоиммунный компонент; высокий уровень активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, низкий исходный уровень титров HBV DNA или HCV RNA в сыворотке крови; отсутствие микст - инфекции (В + С или В + D); определенный генотип вируса, в частности, 3-го вируса С. При сочетании этих факторов эффект от лечения интерфероном достигает 90% и более.

Лечение интерфероном, особенно в рекомендуемых дозах (3-6 млн ME 3 раза в неделю) в течение 6-12 месяцев и более, требует больших материальных затрат. В связи с этим может быть поставлен вопрос о возможности уменьшения разовой дозы препарата и (или) сокращения длительности лечения. Наличие указанных выше благоприятных условий для эффективности действия интерферона обычно сочетается со сравнительно быстрым исчезновением клинических симптомов и нормализацией активности аланинтрансферазы в сыворотке крови. У подобных больных это происходит через 1,5-2,5 месяца после начала лечения. Практически после этого срока такие больные могут рассматриваться как "носители вируса". Это дает основание уменьшить разовую дозу до 2 млн ME или сократить срок лечения до 3-4 месяцев. Клинический опыт показывает, что при наличии данных, указывающих на хороший прогноз интерферонотерапии, сразу же может быть назначена разовая доза 2 млн ME три раза в неделю. Ее следует повысить (до 3-х млн ME и более), если через 2 месяца после начала терапии будет отсутствовать отчетливый эффект.

В настоящее время считается целесообразным комбинировать назначение интерферона с другими препаратами. Такая тактика возможна или в последовательном варианте, при котором другой препарат назначается до или после применения интерферона, или в параллельном, когда одновременно с интерфероном применяются еще и другие лекарственные средства.

Имеется достаточный клинический опыт, позволяющий рекомендовать за 15-20 дней до назначения интерферона глюкокортикоиды (преднизолон 20-30 мг в сутки). Такая тактика последовательной терапии показана у больных с хроническим вирусным гепатитом с умеренно выраженной и выраженной активностью (при высокой активности аланинтрансферазы в сыворотке крови, превышающей норму в 2 и более раза). При такой тактике терапии проводится быстрая ("внезапная") отмена преднизолона с последующим назначением интерферона. За время приема преднизолона удается уменьшить активность процесса, что подтверждается снижением уровня активности сывороточной аланинтрансферазы, а внезапная отмена преднизолона приводит к стимуляции иммунологической реактивности. 6

После окончания лечения интерфероном, независимо от его срока (3-6-12 месяцев), можно назначить лекарственные средства, которые объединяются понятием "гепатопротекторы" (эссенциале, силибинин, адеметионин). Механизм их защитного действия на печень в основном обусловлен влиянием на антиоксидантную систему. Эссенциале и адеметионин назначаются первые 10-15 дней внутривенно капельно, а затем в виде капсул или таблеток на срок до 2-х месяцев и более. Адеметионин более эффективен у больных, у которых хронический гепатит сочетался с более или менее выраженным холестазом. Кроме того, препарат обладает антидепрессивным влиянием, что особенно важно для больных, у которых вирусный гепатит сочетается со злоупотреблением алкоголем (в настоящем и прошлом). Адеметионин для внутривенного или внутримышечного применения выпускается во флаконах, в каждом из которых содержится 400 мг препарата (прилагаются ампулы с растворителем - 5 мл). В каждой таблетке также содержится 400 мг катиона адеметионина. Обычно для внутривенного (или внутримышечного) введения назначается по одному флакону (реже два) в сутки, а после окончания парентерального введения препарата лечение проводится дальше внутрь по одной таблетке два раза в день.

Параллельно с интерфероном могут быть назначены другие препараты, в частности, из предложенных, наибольшим эффектом при хронических вирусных гепатитах обладают рибавирин (по 1000-1200 мг в сутки в два приема) и урсодезоксихолевая кислота (по 10 мг на кг веса в сутки в два приема). Оба препарата назначаются также на длительный срок (6 месяцев). Эффект урсодезоксихолевой кислоты связан с ее иммуномоделирующим влиянием, что потенцирует действие интерферона.

Иная тактика терапии у больных с наличием аутоиммунного гепатита, при котором не удается подтвердить наличие вирусной инфекции, но проявляются выраженные иммунные сдвиги на фоне значительной активности патологического процесса в печени и четкой клинической симптоматики. 7 В подобном варианте целесообразно назначение глюкокортикоидов в сочетании с иммунодепрессантами. Начинать лечение следует с относительно небольших доз преднизолона (20 мг в сутки) и азатиоприна (50 мг в сутки) на два приема. Если в течение двух недель не наступает четкого клинического эффекта, то следует повысить дозу преднизолона до 30 мг в сутки. При этом доза преднизолона увеличивается в первую половину дня за счет повышения разовой дозы или за счет сокращения интервала между приемами. При отсутствии достаточного эффекта еще две недели повышается доза азатиоприна (25 мг 3-4 раза в день). Лечение глюкокортикоидами и азатиоприном должно быть при аутоиммунном гепатите продолжительным (6 месяцев и более). После исчезновения клинической симптоматики и отчетливой тенденции к нормализации активности аланинтрансферазы (ее показатель не должен превышать норму больше чем в 1,5 раза) можно снижать дозу преднизолона (по 5 мг каждые 10 дней до 15 мг в сутки) и азатиоприна (на 25 мг каждый месяц до отмены). При наличии признаков холестаза (увеличение содержания билирубина в сыворотке крови, холестерина, активности щелочной фосфатазы) дополнительно может быть назначена урсодезоксихолевая кислота (10 мг на кг веса в сутки).

Отдельно следует остановиться на лечении довольно большой группы больных хроническим гепатитом как вирусной, так и не вирусной этиологии (алкогольной, лекарственной, аутоиммунной) при наличии у них минимальной активности процесса, а следовательно, и стертой или мало выраженной клинической симптоматики, которая сочетается с незначительным повышением активности аланинтрансферазы в сыворотке крови (не более чем в 1,5 раза превышающей норму). Как было указано ранее, вероятность быстрого прогрессирования процесса у подобных больных небольшая. Таким больным наряду с общими лечебными мероприятиями (диетой, режимом, исключением алкоголя, наркотических средств, ряда гепатотропных лекарств) целесообразно использовать препараты с антиоксидантным действием (адеметионин, эссенциале, силибинин, витамины С, Е), а также комбинации препаратов растительного происхождения. Из последних наиболее удачным следует считать "гепатофальк-планта", который состоит из сухого экстракта чертополоха, чистотела и яванского турмерика. Активное действие чертополоха связано с влиянием силимарина на мембраны печеночных клеток, чистотел обладает спазмолитическим эффектом, яванский турмерик стимулирует желчеобразование. "Гепатофальк-планта" назначается в капсулах (по 2 капсулы 3 раза в день перед едой). 8

Такая тактика лечения хронических гепатитов с благоприятным течением требует диспансерного наблюдения за больными, особенно за теми из них, у кого установлена вирусная этиология заболевания. Необходимо один раз в 3 месяца (первый год), а затем один раз в полгода следить за динамикой клинических симптомов, активностью аланинтрансферазы в сыворотке крови для того, чтобы своевременно обнаружить возможное прогрессирование процесса, требующее активного лечения интерфероном. При хорошем лабораторном обеспечении, у больных хроническим гепатитом вирусной этиологии могут быть проведены дополнительные исследования, позволяющие решить вопрос о целесообразности лечения интерфероном или (и) антивирусными препаратами. Это прижизненное морфологическое исследование печени (пункционная биопсия) и полимеразная цепная реакция (ПЦР) . С помощью исследования биоптата печени можно установить степень активности процесса значительно более точно, чем по выраженности клинических симптомов и активности аланинтрансферазы. Полимеразная цепная реакция дает возможность судить о степени репликации вируса. Если с помощью исследования биоптата печени удается подтвердить достаточную выраженность активности процесса, а по данным полимеразной цепной реакции существенную репликацию вируса, то антивирусную терапию (интерфероном и антивирусными препаратами) следует проводить, несмотря на отсутствие выраженной клинической симптоматики и наличие невысоких показателей активности аланинтрансферазы.

2 Анализ фармакотерапии хронического гепатита

2.1 Использование различных схем при лечении хронического гепатита

На базе терапевтического отделения городской больницы № 5 г. Подольска в простом открытом проспективном исследовании обследовано 96 больных, страдающих ХВГС, которые были разделены на 3 группы.

Первая группа (1) – 46 пациентов, получавших комбинацию препаратов Панавир и галавит на фоне обычной дезинтоксикационной терапии (раствор глюкозы 5% – 800 мл, в/в, №10, раствор рибоксина 2% – 10 мл, в/в, №10, витамин Е в капсулах, фолиевая кислота).

Вторая группа (2) – 20 больных, получавших препараты - интерферона (Реаферон-ЕС) по стандартной схеме – 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в неделю в течение 6–12 мес (в зависимости от генотипа) и аналогичную 1 группе дезинтоксикационную терапию.

Третья группа (3) – 30 пациентов, которым назначали дезинтоксикационную терапию в комбинации с индуктором интерферонов Неовиром (по 2 мл – 12,5% раствора, в/м, 10 инъекций с интервалом 48 час).

Основная группа (1) и группы сравнения (2, 3) были сопоставимы по полу, возрасту и клинико-лабораторным данным. 9

Среди больных первой группы 19 (41,3%) не ответили на предшествующий курс противовирусной терапии препаратами -интерферонов (Реаферон-ЕС, 3 млн МЕ внутримышечно 3 раза в нед в течение 24 нед; Виферон-4, по 2 ректальных суппозитория в сутки трижды в нед в течение 6 мес) и у 3 (6,5%) был клинический рецидив заболевания через 2–12 мес после лечения препаратами -интерферонов. С момента окончания монотерапии до включения больных в настоящее исследование прошло от 4 до 12 мес.

Всем 46 пациентам 1-й группы с первого дня наблюдения назначена комбинированная терапия противовирусным средством Панавир (ООО «Флора и Фауна», Россия) и иммуномодулятором галавит. Панавир применяли по схеме: 3 инъекции по 5 мл внутривенно струйно с интерва- лом 48 ч 0,004% раствора, затем еще 2 инъекции через 4 нед после начала лечения. галавит назначали по 100 мг, внутримышечно, 1 раз в сут, ежедневно в течение 5 дней; затем 10 инъекций через день, всего 15. Комбинированная терапия проводилась в течение 32 дней.

Отечественный противовирусный препарат Панавир обладает уникальным типом противовирусного действия. Как известно, он способен одновременно блокировать синтез вирусных белков и индуцировать таковой эндогенных интерферонов, с чем и связана его способность тормозить репликацию вируса гепатита С в инфицированных клетках и повышать их жизнеспособность.

Фталгидрозидный иммуномодулятор галавит способен регулировать синтез цитокинов макрофагами (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-), лимфоцитами (ИЛ-2), стимулировать фагоцитарную активность нейтрофилов и натуральных киллеров при их недостаточности, проявлять выраженный противовоспалительный эффект.

Можно предположить, что сочетание этих препаратов будет особенно эффективным при ХГВС.

Клинический анализ крови, определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, биохимический анализ крови с оценкой уровня билирубина и активности аминотрансфераз, гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы производились на 1-е, 10-е и 32-е сут от начала лечения. Морфологическое исследование биоптатов печени проведено у 30 (65,2%) больных ХВГС 1-й группы с определением индекса гистологической активности по R.G.Knodell и степени фиброза по V.J.Desmet. Всем больным были выполнены серологические исследования (ИФА) и ПЦР, генотипирование HCV, исследование иммунного статуса. В целом период наблюдения за больными составил 24 нед.

2.2 Результаты сравнительного анализа эффективности различных методик лечения хронического гепатита

Статистическую обработку экономического массива данных проводились с использованием непараметрического критерия Вальда–Вольфовица для независимых выборок.

Результаты исследования и их обсуждение У 45 (97,8%) пациентов 1 группы методом полимеразной цепной реакции обнаружена репликативная фаза инфекционного процесса. Генотипирование HCV-RNA произведено у 43 пациентов этой группы, результаты представлены в табл. 1.

Активная HCV-инфекция рассматривалась у пациентов 1 группы либо как единственный, либо как основной этиологический фактор поражения печени. Кроме того, у 14 (30,4%) больных в сыворотке крови, при проведении ИФА были обнаружены маркеры не только HCV, но и HBV. Виремия HBV выявлялась у 5 (35,7%) больных с HBs-антигенемией и у 9 (64,3%), имеющих антитела к антигенам HBV (HBcAb+) и не обнаружена ни у одного пациента, не имеющего сывороточных маркеров HBV. Ни у одного из обследованных больных маркеров вируса гепатита D выявлено не было.

У 13 (28,3%) больных 1-ой группы в анамнезе была зарегистрирована желтушная форма острого вирусного гепатита, чаще наблюдавшаяся у мужчин и у наркоманов, а также у пациентов, имевших сывороточные маркеры двух вирусов (HCV и HBV). 10

В анамнезе у 36 (78,3%) пациентов 1 группы пациентов установлены факторы наибольшего риска инфицирования HCV: инъекционная наркомания (19 чел.), гемотрансфузии, особенно проводившиеся до 1989 г. (3 чел.), другие хирургические и парентеральные вмешательства (5 чел.); 4 пациента связывали инфицирование с посещением стоматолога. Еще меньшее тзначение имели донорство и нанесение татуировки.

Инъекционная наркомания чаще была путем инфицирования у мужчин (17 чел.), чем у женщин (2 чел.). В группе больных с микст-инфекцией (HCV +HBV) отмечен больший удельный вес наркомании, чем у пациентов, инфицированных только HCV. По анамнезу больных с желтушной формой ОВГ с известными путями инфицирования, было получено представление о длительности течения заболевания. Инфицирование происходило обычно в молодом возрасте (в среднем 16 ± 1,2 года), редко – в детском.

У больных ХГВС преобладали жалобы на проявления астено-вегетативного синдрома (39 пациентов, 84,8%): общая слабость, повышенная утомляемость, недомогание, снижение внимания и работоспособности. Диспепсический синдром наблюдался у 27 (58,7%) из них в виде тошноты, рвоты, отрыжки, изжоги, горечи во рту, снижения аппетита, запоров или поносов. На чувство тяжести, умеренные ноющие боли в области правого подреберья жаловались 41 (89,1%) пациент. Кроме того, у 2 (4,4%) женщин отмечались нарушения менструального цикла и у 10 (21,7%) пациентов – на боли в суставах, усиливающиеся при физической нагрузке.

Почти у половины больных 1 группы выявлялись сопутствующие соматические заболевания, в основном – желудочно-кишечного тракта (эрозивный эзофагит, дискинезия желчевыводящих путей, хронические гастродуоденит, гастрит, холецистит, панкреатит).

Самым частым проявлением поражения печени было её увеличение. Оно отмечено у 12 (26,1%) больных, а по данным ультразвукового сканирования диффузные изменения печени были выявлены у 30 (65,2%) больных. Увеличение селезенки имело место у 17 (37%) больных ХВГС. При циррозе печени спленомегалия была более выраженной (S = 110–140 см2) и отражала, по-видимому, портальную гипертензию, а у больных без цирроза – генерализованную реакцию ретикулоэндотелиальной системы. За период наблюдения у 2 больных циррозом печени развился отечно-асцитический синдром.

Гистологическое исследование биоптатов печени (n = 30) выявило морфологическую картину хронического гепатита с минимальной и слабовыраженной активностью воспалительного процесса (1–8 баллов) у 22 больных, с умеренной его активностью (9–12 баллов) – у 8. У 3 больных ХВГС признаки фиброза отсутствовали, у 25 человек – обнаружен слабый и умеренный фиброз (1–2 балла), у 2 – цирроз (4 балла). 11

Эффективность фармакотерапии оценивали по совокупности вирусологических маркеров репликации (отрицательный результат ПЦР) и лабораторных параметров (нормализация активности аминотрансфераз) сразу после завершения курса противовирусной терапии (табл. 1).

Таблица 1. Динамика показателей активности аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) в разных группах больных до и после лечения (М ± m )

Показатели и препараты	Уровень АлАТ до лечения (ммоль/л)	Уровень АлАТ После лечения (ммоль/л)	Уровень АсАТ до лечения (ммоль/л)Т	Уровень АсАТ после лечения (ммоль/л)
Панавир+ галавит	1,46 ± 0,17	0,84 ± 0,10	0,62 ± 0,07	0,40 ± 0,03
Неовир	2,02 ± 0,28	1,51 ± 0,24	0,70 ± 0,06	0,55 ± 0,05
Реаферон-ЕС	1,93 ± 0,23	1,03 ± 0,17*	0,71 ± 0,07	0,55 ± 0,11

При нормализации после проведенного лечения показателей АлАТ регистрировался биохимический ответ, при отсутствии HCV-RNA в ПЦР – вирусологический ответ, при наличии того и другого регистрировался полный ответ; нормализация клинико-биохимических показателей при сохранении HCV-RNA расценивалась, как частичный ответ, отсутствие и биохимического и вирусологического ответа считалось отсутствием его (табл. 2).

Как следует из табл. 2 и рис. 1, сочетание нового противовирусного препарата с иммуномодулятором галавитом позволяет добиться полного ответа на лечение у половины больных с ХВГС. Применение реаферона-ЕС вызывает подобный эффект лишь у четверти больных. При использовании Неовира полного ответа вообще не получено, как и вирусологического. Ответ на лечение отсутствовал у 1/5 больных, получавших комплексную терапию и практически у половины, использовавших противовирусные препараты. Следует отметить, что у половины больных с отрицательными результатами ПЦР HCV-RNA и у большей части с положительным при генотипировании обнаружено инфицирование 1b генотипом.

Таблица 2. Эффективность различных схем лечения больных с ХВГ по критерию первичного биохимического и вирусологического ответа

Препараты Тип ответа	Панавир в сочетании с галавитом (n = 46) абс. (%)	Реаферон-ЕС (n = 20) абс. (%)	Неовир (n = 30) Абс. (%)
Биохимический	31 (67,4%)	11 (55%)	15 (50%)
Вирусологический ответ 28 (60,9%) 5 (25%) 0	28 (60,9%)	5 (25%)
Полный ответ	23 (50%)	5 (25%)
Частичный ответ	13 (28,3%)	6 (30%)	15 (50%)
Отсутствие ответа	10 (21,7%)	9 (45%)	15 (50%)

Рис. 2. Эффективность фармакотерапии больных ХВГС разными препаратами

ВЫВОДЫ

Вирус гепатита С медики недаром именуют «ласковым убийцей». Долгое время гепатит С считался неким «доброкачественным» заболеванием — с относительно мягким, зачастую скрытым течением. Но последующие годы практического наблюдения показали, что это заболевание далеко не безобидно. В Европе и в США гепатит C — одна из основных причин трансплантации печени, развития цирроза и рака печени. И в России ситуация не лучше, причем стремительному росту заболеваемости способствуют не только объективные факторы, но и распространение ложной информации о заболевании среди населения. К примеру, подавляющее большинство неспециалистов считают вирусный гепатит С неизлечимым, тогда как на сегодняшний день даже при генотипе 1 при отсутствии отягощающих факторов показатель устойчивого вирусологического ответа приближается к 65%. Более того, продолжающиеся исследования новейших селективных ингибиторов позволяют надеяться на возможную победу над гепатитом.

В ходе работы была проанализирована комбинированная терапия лечения хронических гепатитов, эффективно используемая в клиниках г. Подольска.

Комбинированная терапия с использованием противовирусного препарата панавир и иммуномодулятора галавит по критерию первичного биохимического и вирусологического ответов оказалась более эффективной, чем существующие в клинической практике варианты стандартной моно- и комбинированной фармакотерапии препаратами интерферонов и рибавирина. Сочетание панавира и галавита позволило в короткие сроки подавить у цитолиз, обусловленный перси стенцией вируса у больных ХВГС, а также показало отсутствие нежелательных реакций при высокой комплаентности.

Кроме того, использование препаратов панавир и галавит оказалось экономически значительно более выгодным, чем применение препаратов α-интерферона с рибавирином.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРИ

1. Богомолов П.О. Предварительные результаты применения комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (ИНТЕРАЛЬ, РИБАПЕГ) при хроническом гепатите С / П.О. Богомолов, А.О. Буеверов, С.В. Плюснин // Фарматека. 2005. -№ 1.-С. 67-70.
2. Галавит в комплексной терапии хронического рецидивирующего фурункулеза: сборник Галавит (клиническое использование и механизмы действия) / Т.В. Латышева, Н.Х. Сетдикова, О.А. Щербакова М., - 2006. - С. 23-29.
3. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. и соавт. Иммунореабилитация при лечении инфекционных больных - препараты, тактика применения// Аллергология и иммунология, 2007.- Т.1.- № 2.- С. 6-7.
4. Радченко В.Г., Стельмах В.В., Козлов В.К. Оптимизация этиопатогенетической терапии хронического гепатита С. Пособие для врачей-терапевтов, гастроэнтерологов, гепатологов, инфекционистов. СПб.: СПбГМА, 2005; 168.
5. Симбирцев А.С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма// Цитокины и воспаление.- 2005.- Т.1.- № 1.- С. 9-16.
6. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология.-М.: Медицина, 2008.- 432 с.
7. Шахгильдян И.В. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. - 2006. - С. 28-29. Назад
8. Шерлок Ш. Болезни печени. - 2005. - 309с. Назад
9. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М.: Медицина,2008.- 608 с.
10. www.as-ma.com.ua
11. www.medservice.ru
12. www.umj.com.ua

1 Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

2 Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина, 2007; 284.

3 Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

4 Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты. СПб., 2006; 280.

5 Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Козловская Л.В. и соавт. Хронический вирусный гепатит. - Москва: Медицина, 2006. - 383 с.

6 Никитин И.Г. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения / И.Г. Никитин, Г.И. Сторожаков // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2006. -№ 3. - С. 7-11.

7 Турьянов М.Х. и др. Гепатиты В,С и Д: Проблемы диагностики, лечения и профилактики. // Тез. докл. - 2006. - С. 36-38.

8 Карпов В.В. Хронический гепатит С// Иммунопатология, аллергология, инфектология.- 2008.- № 2.- С. 55-74.

9 www.medservice.ru

10 www.medservice.ru

11 www.biomedservice.ru

Другие похожие работы, которые могут вас заинтересовать.вшм>
12526.		Характеристика и прогноз хронического вирусного гепатита С в зависимости от генотипа вируса	107.8 KB
	Большинством исследователей признается основополагающая роль системы ИФН в ответе макроорганизма на HBV-инфекцию, а также клеточного ответа на ИФН, который может быть изменен терминальным протеином вируса, входящим в структуру HBV. Однако сообщений о состоянии системы ИФН детей, инфицированных различными генотипами HBV, в анализируемой литературе мы не встретили. Недостаточно данных о роли показателей интерфероногенеза при оценке эффективности противовирусного лечения ВГВ.
20242.		Анализ управления производственными запасами «ЗиО Подольск»	86.85 KB
	В то же время при возможном равенстве ценностей предлагаемой продукции в конкурентной борьбе преимущество получают предприятия с более низкими издержками более высоким уровнем обслуживания и качеством продукции. являются предметами на которые направлен труд человека с целью получения готовой продукции. Это обуславливается расширением производства значительным удельным весом материальных затрат в себестоимости продукции и ростом цен на ресурсы. Они целиком потребляются в каждом производственном цикле и полностью переносят свою стоимость на...
1363.		Анализ практики ипотечного жилищного кредитования банка ВТБ -24	733.89 KB
	Теоретические основы ипотечного кредитования. Модели ипотечного кредитования. Современное состояние рынка ипотечного жилищного кредитования в России. Анализ основных тенденций рынка ипотечного жилищного кредитования в России на современном этапе.
19155.		Анализ практики организации и проведения кадрового аудита в ООО «Комтранссервис-Саратов»	536.38 KB
	Несмотря на большое количество научных трудов в области кадрового аудита недостаточно изученными остаются множество вопросов: разграничение внешнего и внутреннего аудита персонала стандартизация методики проведения аудита персонала совершенствование и разработка показателей аудита персонала выделение этапов проведения кадрового...
807.		Педагогическая работа при прохождении практики по дисциплине «Анализ Хозяйственной Деятельности»	59.18 KB
	Цель педагогической практики – ознакомиться с организацией учебного процесса в вузе, структурой и функциями его учебных подразделений, директивными и нормативными документами по деятельности вуза и организации учебного процесса, проводимыми в вузе научно-методическими работами
1475.			35.28 KB
	Цель исследования заключается в том, чтобы на основе критического анализа применительно к избранной теме законодательной базы, правоприменительной и судебной практики, выработать теоретические и практические положения, направленные на совершенствование правового регулирования института представительства.
938.		Анализ практики применения специальных режимов налогообложения субъектов малого бизнеса в КБР	427.69 KB
	Теоретические аспекты налогообложения субъектов малого предпринимательства. Необходимость применения специальных режимов налогообложения предприятий малого бизнеса в рыночной экономике. Специальные режимы налогообложения субъектов малого бизнеса в Российской Федерации. Практика налогообложения субъектов малого предпринимательства в зарубежных странах.
20426.		Коммуникативные практики распространения знания в сфере иммортализма и трансгуманизма: анализ сообществ в социальных медиа	261.4 KB
	Тему работы следует воспринимать как раз в контексте того что выбранный кейс трансгуманистское сообщество в сети видится нам в качестве примера для обсуждения теоретических вопросов статуса знания в современном мире. Тема подобрана так чтобы в конце концов привлечь внимание к плавным социальным изменениям которые легко признать на уровне здравого смысла при указании пальцем. Их особенность в том что их сложно идентифицировать аналитически находясь на позиции исследователя уделяющего внимание макроуровневым институтам и социальной...
5668.		Анализ практики взимания таможенных платежей в отношении транспортных средств, ввозимых физическими лицами для личного пользования в РФ	53.23 KB
	Теоретические аспекты взимания таможенных платежей в отношении транспортных средств ввозимых физическими лицами для личного пользования. Специфика взимания таможенных платежей в отношении транспортных средств ввозимых физическими лицами для личного пользования. Анализ практики взимания таможенных платежей в отношении транспортных средств ввозимых физическими лицами для личного пользования в РФ. Оценка эффективности деятельности таможенных органов по контролю взимания таможенных платежей при ввозе физическими лицами транспортных средств для...
21100.		ВЫЯВЛЕНИЕМАРКЕРОВ ГЕПАТИТА В, С и КОРИ ПРИ ОБСЛЕДОВАНИИ ПАЦИЕНТОВ ККБ№1	114.39 KB
	Цель данного исследования выявление маркеров вирусных гепатитов В С и кори у пациентов ККБ№1 с использованием иммуноферментного метода. Проведенные исследования позволили выяснить что среди пациентов Краевой клинической больницы №1...

Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Глава 30. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ

Вирусы, поражающие людей, распространяются самим человеком при выделении через дыхательные пути (грипп) или с фекалиями (гепатит А). Ряд тяжелых вирусных инфекций (гепатит В и С, ВИЧ-инфекция) распространяются половым путем и с кровью. Для многих вирусных инфекций характерен длительный инкубационный период.

Некоторым вирусам свойственна онкогенность, например вирус Эпштейна - Барр ассоциируется с развитием лимфомы, вирус папилломы человека - рака половых органов, вирус гепатита С - печеночно-клеточного рака.

Диагностика вирусных инфекций

Путем выявления нуклеиновой кислоты вируса методом ПЦР. Это наиболее чувствительный и специфичный из способов диагностики, но его можно применять только в период активной репликации вирусных частиц в организме.

Серологические методы, основанные на выявлении антител к вирусам (обладают меньшей чувствительностью, чем ПЦР).

Выявление вирусов путем заражения культур клеток (в практической медицине не используется).

В настоящее время в клиническую практику активно внедряют новые противовирусные ЛС, но их создание по-прежнему остается

сложным. Из-за того, что размножение вирусов происходит благодаря ферментным системам клеток хозяина, число вирусспецифичных ферментов, на которые должны оказывать влияние противовирусные средства, очень невелико. Большинство противовирусных препаратов в той или иной степени нарушают метаболизм клеток хозяина и, следовательно, обладают очень узким терапевтическим диапазоном.

Ниже приведена характеристика наиболее распространенных в клинической практике вирусных заболеваний.

30.1. ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ГРИПП

Острые респираторные вирусные инфекции

ОРВИ - большая группа вирусных инфекций, отличительной особенностью которых считают развитие воспалительного процесса в каком-либо участке верхних дыхательных путей (нос, околоносовые пазухи, горло, гортань, трахея и бронхи).

Этиология: пикорновирусы, РС-вирусы, вирусы парагриппа, аденовирусы.

Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный. Инкубационный период: 1-3 сут.

Симптомы: неприятные ощущения в носу и горле, чиханье, насморк, недомогание. Могут отмечаться кашель, обильные выделения из носа, отделение мокроты. Диагноз устанавливают на основании клинических особенностей заболевания.

Течение: симптомы проходят самостоятельно через 4-10 сут. У некоторых больных могут возникнуть осложнения (бронхит, воспаление придаточных пазух носа), связанные с присоединением бактериальной инфекции.

Лечение. Антибиотики и противовирусные средства при ОРВИ не применяют. Показано симптоматическое лечение - НПВС, за исключением ацетилсалициловой кислоты, которая может усиливать выделение вируса и вызывать геморрагические осложнения у детей (синдром Рейе). По показаниям назначают ЛС, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые препараты. Больным с аллергическими заболеваниями можно добавить к лечению антигистаминные препараты. Популярным средством лечения считают высокие дозы аскорбиновой кислоты, но эффективность этого метода не подтверждена в ходе клинических исследований.

Грипп

Грипп - острое вирусное заболевание дыхательных путей, характеризующееся интоксикацией (высокой температурой тела, головной болью, недомоганием) и развитием воспалительного процесса в слизистой оболочке верхних дыхательных путей, чаще - трахеи. В тяжелых случаях возможны присоединение осложнений (пневмонии, геморрагического бронхита) и смерть. Кроме того, грипп часто осложняется синуситом, отитом, фронтитом, реже - миокардитом. Особенно тяжело грипп протекает у пожилых и ослабленных хроническими заболеваниями лиц, а также у беременных. В период эпидемий у лиц пожилого возраста учащаются инсульты и ИМ.

Этиология: заболевание вызывают вирусы гриппа А (клинически выраженный грипп, протекающий в виде эпидемий), вирусы гриппа В (также вызывает тяжелые формы заболевания) и С. У детей сходная клиническая картина отмечается при поражении парамиксо-, рино-и ЕСНО-вирусами.

Механизм передачи инфекции: воздушно-капельный.

Инкубационный период: 48 ч.

Симптомы. Заболевание начинается остро, с повышения температуры тела до 39-39,5 °С, озноба. Больные жалуются на резкую слабость, головную боль, боли в глазах, иногда - на головокружение и рвоту. Несколько позже присоединяются сухость и першение в области носоглотки, сухой кашель, заложенность носа. Могут отмечаться боли в спине и ногах. Развиваются гиперемия лица и конъюнктив. Существуют методы серологической диагностики, но обычно диагноз ставят на основании клинических особенностей заболевания.

Течение. Длительность заболевания не превышает 3-5 сут. Сохранение лихорадки и других симптомов более 5 сут свидетельствует о развитии осложнений (бронхите, пневмонии) и требуют дополнительного обследования. Основной причиной гибели больных становится молниеносное (за 48 ч) развитие тяжелой вирусной пневмонии с геморрагическими осложнениями и прогрессирующей сердечной недостаточностью.

Профилактика. Перенесенная инфекция формирует временный иммунитет к данному серологическому типу возбудителя, но организм остается восприимчивым к другим серотипам. Серотипы вируса гриппа А, вызывающего эпидемии, регулярно сменяют друг друга (антигенный дрейф). Существуют вакцины, состоящие из цельных тел инактивированных вирусов или их компонентов.

Из-за изменчивости антигенной структуры вируса применение этих вакцин для плановой коллективной вакцинации населения не дает желаемого результата, хотя и снижает заболеваемость. Ежегодная вакцинация особенно важна для пожилых людей, лиц с хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной системы. Для профилактики гриппа применяют амантадин и римантадин

(табл. 30-1).

Лечение. Раннее назначение противовирусных ЛС позволяет быстро купировать лихорадку и поражение дыхательных путей (см. табл. 30-1). В большинстве случаев показано симптоматическое лечение - постельный режим и покой (до 1-2 сут после нормализации температуры), жаропонижающие (предпочтение отдают парацетамолу) ЛС, препараты, уменьшающие отечность слизистой оболочки носа, противокашлевые средства.

Аспирин больным гриппом детям противопоказан (синдром Рейе).

Парагрипп

Острое вирусное заболевание, поражающее верхние дыхательные пути, особенно гортань, и протекающее со слабо выраженной интоксикацией.

Этиология. Заболевание вызывают РНК-содержащие парамиксо-вирусы четырех серологических типов.

Клиническая картина различается в зависимости от серотипа возбудителя.

Заболевание чаще протекает с умеренным повышением температуры (для детей характерна высокая лихорадка), насморком, сухим кашлем, осиплостью голоса. Может осложняться развитием бронхита и пневмонии. Вирусы парагриппа - основная причина ложного крупа у детей. После перенесенного заболевания формируется частичный иммунитет к вирусу данного серотипа, что снижает тяжесть течения последующих инфекций.

Лечение. Специфического лечения нет. Лечебные мероприятия ограничиваются назначением симптоматических средств.

30.2. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГРИППОЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Существует две группы противогриппозных препаратов, обладающих доказанной клинической эффективностью: блокаторы М 2 -каналов - амантадин, римантадин, и ингибиторы вирусной нейроаминидазы - занамивир, осельтамивир.

В настоящее время основным препаратом для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусом А, считают римантадин. Он был разработан в СССР путем модификации структуры амантадина. В РФ также применяют арбидол*, созданный на основе отечественных разработок. Следует отметить, что применение для лечения и профилактики гриппа многих других препаратов, таких, как дибазол, оксолиновая мазь * , теброфен * , флореналь * , интерферон альфа-2 в виде носовых капель, не имеет достаточных оснований с точки зрения доказательной медицины, поскольку их эффективность не изучена в рандомизированных клинических исследованиях.

Блокаторы М 2 -каналов

Механизм действия. Противовирусный эффект амантадина и римантадина реализуется путем блокирования особых ионных М 2 -каналов вируса гриппа А, в связи с чем нарушается его способность проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид. Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов.

Спектр активности. Амантадин и римантадин активны только в отношении вируса гриппа А. В процессе применения возможно развитие резистентности, частота которой к 5-м суткам лечения может достигать 30%.

Фармакокинетика. Амантадин и римантадин практически полностью, но относительно медленно всасываются из ЖКТ. Пища не влияет на биодоступность. Максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2-4 ч. Связывание с белками плазмы крови амантадина - 67%, римантадина - 40%. Препараты хорошо распределяются в организме. При этом высокие концентрации создаются в тканях и жидкостях, которые первично контактируют с вирусом: в слизи носовых ходов, слюне, слезной жидкости. Концентрации римантадина в носовой слизи на 50% выше, чем в плазме. Препараты проходят через ГЭБ, плаценту. Амантадин проникает в грудное молоко. Римантадин примерно на 75% биотрансформируется в печени,

выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов. Амантадин почти не подвергается метаболизму, выводится почками в активной форме. Период полувыведения амантадина составляет 11-15 ч, у пожилых людей может увеличиваться до 24-29 ч, у пациентов с почечной недостаточностью - до 7-10 сут. Период полувыведения римантадина - 1-1,5 сут, при тяжелой почечной недостаточности может увеличиваться до 2-2,5 сут. Оба препарата не удаляются при гемодиализе.

НЛР. ЖКТ: боль в животе, нарушение аппетита, тошнота. ЦНС: при применении амантадина у 14% пациентов, римантадина - у 3-6% возникают сонливость, бессонница, головная боль, головокружение, нарушения зрения, раздражительность, парестезии, тремор, судороги.

Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусом А. Профилактика гриппа (если эпидемия вызвана вирусом А). Эффективность -

70-90%.

Ингибиторы нейроаминидазы

Механизм действия. Нейроаминидаза - один из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ее ингибировании нарушается способность вирусов проникать в здоровые клетки, тормозится выход вирионов из инфицированной клетки и уменьшается их устойчивость к инактивирующему действию слизистого секрета дыхательных путей, причем тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме того, ингибиторы ней-роаминидазы уменьшают продукцию некоторых цитокинов, препятствуя развитию местной воспалительной реакции и ослабляя системные проявления вирусной инфекции (лихорадка).

Спектр активности. Вирусы гриппа А и В. Частота резистентности клинических штаммов составляет 2%.

Фармакокинетика. Осельтамивир хорошо всасывается из ЖКТ. В процессе всасывания и при первом прохождении через печень превращается в активный метаболит (осельтамивира карбоксилат). Пища не влияет на биодоступность. Занамивир обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь, и его вводят ингаляционно. При этом 10-20% препарата проникает в трахеобронхиальное дерево и легкие. Связывание препаратов с белками плазмы низкое - 3-5%. Метаболит осельтамивира создает высокие концентрации в основных очагах гриппозной инфекции - слизистой оболочке носа, среднем ухе, трахее, бронхах, легких. Оба препарата экскретируются преиму-

щественно с мочой. Период полувыведения занамивира - 2,5-5 ч, осельтамивира карбоксилата - 7-8 ч; при почечной недостаточности возможно его значительное увеличение, особенно у осельтамивира

(до 18 ч).

НЛР. ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея. ЦНС: головная боль, головокружение, бессонница, общая слабость. Другие: заложенность носа, боль в горле, кашель.

Показания. Лечение гриппа, вызванного вирусами А и В. Профилактика гриппа (только осельтамивир).

Противопоказания. Гиперчувствительность к занамивиру или осель-тамивиру. Тяжелая почечная недостаточность (осельтамивир).

30.3. ПРОСТОЙ ГЕРПЕС

Простой герпес - рецидивирующая инфекция, характеризующаяся появлением на коже или на поверхности слизистых оболочек единичных или множественных скоплений мелких пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью и располагающихся на слегка приподнятом, воспаленном основании.

Этиология: известно два типа возбудителей герпеса: Herpes simplex-1 обычно вызывает поражение губ, а Herpes simplex-2 - поражение кожи и половых органов. Вирус способен персистировать (сохраняться) в латентном состоянии в нервных узлах.

Механизм передачи инфекции: контактный (в том числе при половых сношениях).

Симптомы: высыпания могут появляться на любом участке кожи или слизистых оболочек. Обычно появлению высыпаний предшествует зуд. Сыпь представлена единичными или множественными скоплениями мелких пузырьков (от 0,5 до 1,5 см в диаметре). Высыпания обычно болезненны. Спустя несколько дней пузырьки подсыхают с образованием корочек. Диагноз, как правило, устанавливают клинически, также существуют серологические методы диагностики.

Течение: заживление наступает через 8-12 сут. Течение заболевания может осложняться присоединением вторичной бактериальной инфекции.

Лечение. Местное применение ацикловира или других противо-герпетических лекарственных средств. При вторичных инфекциях - местное применение антибиотиков. При тяжелых формах инфекции (генерализованный герпес новорожденных) лечение проводят в усло-

виях стационара с применением внутривенных инъекций ациклови-ра. Системно ацикловир назначают и при рецидивирующем гени-тальном герпесе.

Опоясывающий лишай

Опоясывающий лишай - острое поражение ЦНС, в первую очередь нервных узлов, которое характеризуется появлением герпетических высыпаний и неврологическими болями в участках кожи, расположенных вдоль пораженных нервов.

Этиология: опоясывающий лишай и ветряную оспу вызывает один и тот же вирус. Вирусные частицы могут длительное время персистиро-вать в нервных узлах. К активации вируса приводит местное поражение нервных корешков или прием иммуносупрессирующих препаратов.

Симптомы: заболевание начинается с повышения температуры тела, общего недомогания и появления болей на отдельных участках тела (чаще только на одной стороне тела). Позднее (на 4-5-е сутки) на этих участках появляются характерные высыпания. Рецидивы отмечаются только в 4% случаев.

Лечение. Противовирусные средства (см. табл. 30-1). Симптоматическое - НПВС в сочетании с кодеином.

30.4. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

К основным противогерпетическим ЛС с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических исследованиях, относят четыре близких по структуре препарата из группы аналогов нуклео-зидов - ацикловир, валацикловир, пенцикловир и фамцикловир. Причем валацикловир и фамцикловир представляют собой исходно неактивные соединения, которые в организме человека превращаются в ацикловир и пенцикловир соответственно. Все эти ЛС блокируют синтез ДНК у размножающихся вирусов герпеса, но не действуют на вирусы, находящиеся в латентном состоянии.

Для местного применения используются ацикловир, пенцикло-вир, идоксуридин®, фоскарнет натрия и тромантадин.

Механизм действия. Ацикловир считают родоначальником проти-вогерпетических препаратов - блокаторов синтеза вирусной ДНК. Противовирусное действие оказывает активный метаболит ацикло-

вира - ацикловира трифосфат, который образуется в клетках, пораженных вирусом герпеса. Ингибируя вирусную ДНК-полимеразу, ацикловира трифосфат блокирует синтез вирусной ДНК. Препарат обладает очень низкой токсичностью, так как не действует на ДНК-полимеразу клеток человека и неактивен в здоровых клетках.

Пенцикловир в пораженных вирусом клетках человека активируется, превращаясь в пенцикловира трифосфат, который нарушает синтез вирусной ДНК. Пенцикловир имеет длительный внутриклеточный период полувыведения (7-20 ч), что значительно выше, чем у ацикловира (менее 1 ч). Однако он обладает меньшим сродством к вирусной ДНК-полимеразе, чем фосфорилированный ацикловир.

В целом все три препарата (ацикловир, валацикловир и фамци-кловир) при приеме внутрь имеют сравнимую клиническую эффективность.

Фоскарнет натрия образует неактивные комплексы с ДНК-полимеразой герпетических вирусов и ЦМВ.

Спектр активности. Наиболее чувствительны к ацикловиру вирусы простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типа. Вирус Varicella -zoster более чем в 20 раз, а ЦМВ менее чем в 470 раз чувствителен к ацикловиру, чем ВПГ 1-го типа. Пенцикловир очень близок к ацикловиру по активности в отношении ВПГ 1-го и 2-го типа и вируса Varicella-zoster.

Фармакокинетика. Для приема внутрь применяют три препарата - ацикловир, валацикловир и фамцикловир, а внутривенно вводят только ацикловир. Наиболее низкую биодоступность при приеме внутрь имеет ацикловир (15-20%), но даже суточная доза (0,8-1,0 г) достаточна для подавления ВПГ. Валацикловир представляет собой валиновый эфир ацикловира, предназначен для приема внутрь и имеет более высокую биодоступность (54%). В процессе всасывания из ЖКТ и в печени он превращается в ацикловир. Биодоступность фамцикловира при приеме внутрь натощак - 70-80%. В ЖКТ он превращается в пенцикловир, который затем фосфорилируется в клетках, пораженных вирусом.

Пенцикловир применяют только наружно, так как при приеме внутрь он имеет очень низкую биодоступность (5%).

Ацикловир хорошо распределяется в организме. Проникает в слюну, внутриглазную жидкость, вагинальный секрет, жидкость герпетических пузырьков. Проходит через ГЭБ. При местном применении незначительно всасывается через кожу и слизистые оболочки.

Как ацикловир, так и пенцикловир экскретируются преимущественно почками, на 60-90% в неизмененном виде. Ацикловир

выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Препараты имеют примерно сходный период полувыведения - 2-3 ч, у детей младшего возраста - до 4 ч. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) период полувыведения значительно возрастает, что требует коррекции доз и режимов введения.

НЛР. Ацикловир, как правило, хорошо переносится пациентами, НЛР развиваются редко. Местные реакции: жжение при нанесении на слизистые оболочки, особенно при вагинальном применении; флебит при внутривенном введении. Системные реакции со стороны ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. У 1-4% пациентов при внутривенном введении ацикловира отмечаются заторможенность, тремор, судороги, галлюцинации, бред, экстрапирамидные расстройства. Симптомы обычно появляются в первые 3 сут лечения, связаны с высокой концентрацией ацикловира в сыворотке крови (более 25 мкг/мл) и постепенно исчезают по мере ее снижения. Из-за кристаллизации препарата в почечных канальцах у 5% пациентов при внутривенном введении развивается обструктив-ная нефропатия, проявляющаяся тошнотой, рвотой, болью в пояснице, азотемией. Меры профилактики: обильное питье. Меры помощи: отмена препарата, инфузионная терапия. Валацикловир по переносимости близок к ацикловиру для приема внутрь. По профилю безопасности у взрослых фамцикловир близок к ацикловиру. Наиболее частые НЛР - головная боль и тошнота.

Показания. Инфекции, вызванные ВПГ 1 и 2 типа: инфекции кожи и слизистых оболочек; офтальмогерпес (только ацикловир); генитальный герпес; герпетический энцефалит; неонатальный герпес. Инфекции, вызванные вирусом Varicella-zoster: опоясывающий лишай; ветряная оспа; пневмония; энцефалит. Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации почек (ацикловир, валацикловир).

Противопоказания. Аллергические реакции.

30.5. ХРОНИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ

Хронические вирусные гепатиты - группа хронических заболеваний, вызываемых гепатотропными (повреждающими печень) вирусами. Заболевание протекает с развитием хронического воспаления печени, которое обычно переходит в цирроз.

Этиология: чаще всего вирусы гепатита В и С.

Механизм передачи инфекции: инфекция передается через кровь (нарушение асептики при проведении медицинских процедур, инъекционные наркоманы) или контактно - через микроповреждения покровных тканей (в том числе половым путем).

Симптомы: после длительного (90-120 сут) периода инкубации заболевание начинается остро (желтуха, потемнение мочи). При этом у определенной части больных сохраняется персистирование вируса, повышение активности трансаминаз, свидетельствующее о хроническом воспалении печени. При гепатите С выраженные клинические симптомы и желтушный период часто отсутствуют, а диагноз гепатита впервые устанавливают при развитии в печени необратимых изменений.

На поздних этапах заболевания развиваются цирроз печени, синдром портальной гипертензии, который характеризуется накоплением жидкости в брюшной полости (асцит) и прогрессированием печеночной недостаточности. Вирус гепатита С часто вызывает развитие рака печени.

Диагностика основана на применении серологических методов и ПЦР. Методом ПЦР можно получить информацию об активности процесса репликации вируса.

Лечение. Решение о применении противовирусных средств (см. табл. 30-1) должен принимать специалист. Больным с хроническим гепатитом не следует назначать препараты с гепатотоксическим действием, индукторы микросомального окисления. Гепатопротекторы при хронических вирусных гепатитах не эффективны.

30.6. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ

Рибавирин

Синтетический препарат, близкий по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов и высокой токсичностью.

Механизм действия. Механизм противовирусного действия до конца не выяснен. Предполагают, что рибавирин вызывает уменьшение внутриклеточного пула гуанозина трифосфата и, таким образом, опосредованно понижает синтез нуклеиновых кислот вирусов.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против РНК-содержащих вирусов, а также вирусов, вызывающих болезнь Ласса, геморрагическую лихорадку с почечным синдромом и гепатит С (в сочетании с интерферонами).

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь - 45%, максимальная концентрация в крови достигается через 1-1,5 ч. При ингаляционном применении высокие концентрации отмечаются в секретах дыхательных путей и значительно более низкие - в плазме крови. Препарат не связывается с белками. Может накапливаться в эритроцитах. Проникает через ГЭБ. Биотрансформируется путем фосфорилирования в печени, экскретируется преимущественно с мочой. Период полувыведения при приеме внутрь - 27-36 ч, при достижении стабильной концентрации - 6 сут. После ингаляционного введения 30-55% препарата выводится с мочой в виде метаболита в течение 72-80 ч.

НЛР. Гематологические реакции: анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопе-ния. Методы контроля: клинический анализ крови каждые 2 нед. ЦНС: астенический синдром, головная боль, бессонница, ощущение усталости, раздражительность. Местные реакции: сыпь, раздражение кожи, конъюнктивит (при ингаляционном применении вследствие длительного контакта с препаратом как у пациентов, так и у медицинского персонала). Сердце: снижение АД, брадикардия, асистолия. Требуется соответствующий клинический и инструментальный контроль. ЖКТ: анорексия, тошнота, металлический привкус во рту, боль в животе, метеоризм. Печень: гипербилирубинемия.

Показания. Инфекции, вызванные риносинтициальными вирусами (только серологически подтвержденные): тяжелый бронхиолит и пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группе риска по летальному исходу (врожденный порок сердца, иммунодефицит, бронхолегочная дисплазия), на фоне тяжелого муковисцидоза или легочной гипертензии. Гепатит С (в сочетании с интерферонами). Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Противопоказания. Гиперчувствительность к рибавирину. Тяжелая печеночная и /или почечная недостаточность. Анемия. Гемоглобинопатия. Тяжелая сердечная недостаточность. Беременность. Кормление грудью.

Ламивудин

Синтетический аналог нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат для лечения ВИЧ-инфекции. Затем было выявлено, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов.

Механизм действия. В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивудину как вируса гепатита В, так и ВИЧ.

Фармакокинетика. Хорошо и быстро всасывается из ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько снижает ее (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации - 0,5-2 ч. Распределяется во многие ткани и жидкости, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое - 36%. Частично биотрансформируется, выводится преимущественно почками (около 70%) в неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых - 2-11 ч, у детей - около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает.

НЛР. ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий - митохон-дриальная цитотоксичность). Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей). Кровь: нейтропения, анемия. Аллергические реакции: сыпь.

Показания. Хронический гепатит В. Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции.

Противопоказания. Гиперчувствительность к ламивудину. Беременность. Кормление грудью.

Телбивудин

Противовирусный препарат, синтетический тимидиновый аналог нуклеозида.

Механизм действия. Блокирует активность фермента ДНК-полимеразы вируса гепатита В. Включение телбивудина-5-трифосфата

в структуру вирусной ДНК вызывает обрыв ее цепи и подавление репликации вируса гепатита В.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность против вируса гепатита В. Препарат не действует на другие РНК- и ДНК-содержащие вирусы, включая ВИЧ.

Фармакокинетика. T 1 / 2 составляет примерно 15 ч. Телбивудин не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментной системы цитохрома Р-450. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде.

НЛР. ЖКТ: тошнота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, АСТ. Нервная система: утомляемость, головная боль, периферическая нейропатия. Аллергические реакции: сыпь.

Показания. Хронический гепатит В с подтвержденной репликацией вируса и активным воспалительным процессом в печени.

Интерфероны

Интерфероны - биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь - вирусам. По структуре и биологическим свойствам интерфероны разделяют на три вида: интерферон альфа, интерферон бета и интерферон гамма. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные интерфероны.

В качестве противовирусных препаратов наиболее широко применяют рекомбинантные интерфероны альфа. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого интерферона альфа-2, и их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют интерферон альфа-2а и интерферон альфа-2Ь, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В настоящее время разработаны пегилированные интерфероны, получаемые путем присоединения к молекуле интерферона полиэтиленгликоля. Пегилированные интерфероны обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью.

Лейкоцитарные интерфероны в настоящее время практически не применяют из-за недостаточной стабильности состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирова-

ния лейкоцитарных интерферонов вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных интерферонов неоправдано в связи с отсутствием доказательств их эффективности при острых респираторных вирусных инфекциях (ОРВИ) и гриппе.

Классификация интерферонов

Лимфобластоидные: интерферон альфа-п1.

Рекомбинантные: интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b.

Пегилированные: пегинтерферон альфа-2а, пегинтерферон альфа-2b.

Механизм действия. Основной механизм противовирусного действия интерферонов заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные интерфероны альфа обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток (рис. 30-1).

Рис. 30-1. Внутриклеточные механизмы противовирусного действия интерферона

Спектр активности. Интерфероны альфа не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное кли-

ническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С и D.

Фармакокинетика. Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, из-за этого их можно вводить только парентерально. При внутримышечном и подкожном введении биодоступность составляет 80%, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации интерферонов в отделяемом дыхательных путей, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках и в меньшей степени - в печени. Период полувыведения - 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пегинтерферонов изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15-44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного интерферона альфа. Период полувыведения - 40 ч.

НЛР. Имеют дозозависимый характер. Бывают ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2-6-й неделе приема препарата. Ранние (на 1-й неделе лечения) - гриппоподобный синдром с лихорадкой, миалгией, болезненностью глазных яблок и обычно не требует отмены препарата. Поздние (на 2-6-й неделе лечения, обычно бывают причиной отмены интерферона) - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, заторможенность, депрессия, аритмии, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, аутоиммунный тиреоидит, гиперлипидемия, алопеция.

Показания. Лимфобластоидный и рекомбинантный интерферон альфа - хронический гепатит В. Острый гепатит С. Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином). Хронический гепатит D.

Пегинтерфероны - хронический гепатит С.

Противопоказания. Гиперчувствительность к препаратам. Психоз (на момент лечения или в анамнезе). Тяжелая депрессия. Нейтро-пения или тромбоцитопения. Декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы. Декомпенсированный цирроз печени. Неконтролируемые судороги. Трансплантация органов (кроме печени). Беременность. Цирроз печени (кроме пегинтерферонов).

30.7. ВИРУС ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА

ВИЧ - инфекция, вызываемая рядом ретровирусов и проявляющаяся разнообразными клиническими состояниями от бессимптом-

ного носительства до тяжелого и смертельного заболевания - синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). СПИД - вторичный иммунодефицитный синдром, развивающийся у больных с ВИЧ-инфекцией и характеризующийся оппортунистическими инфек-циями 1 , злокачественными новообразованиями и неврологическими проявлениями.

Этиология: ВИЧ-инфекцию вызывает ретровирус, получивший название ВИЧ. Данный вирус инфицирует субпопуляцию CD4 Т-лимфоцитов (Т-хелперы) и некоторые другие клетки легких, головного мозга, кожи и лимфатических узлов, вызывая их гибель.

Механизм передачи инфекции: инфекция передается через жидкости организма, в состав которых входит плазма или инфицированные клетки: кровь, семенная жидкость, секрет влагалища, слюна. Передача инфекции от матери ребенку может происходить непосредственно через плаценту, в родах или через грудное молоко.

Симптомы. Для ВИЧ-инфекции характерно наличие длительного (до нескольких лет) бессимптомного периода, в течение которого вирусы практически не размножаются. Развернутая клиника СПИД характеризуется появлением оппортунистических инфекций (пнев-моцистная пневмония, туберкулезный и пневмококковый менингит), опухолей (саркома Капоши, лимфома головного мозга), неврологическими симптомами (периферические нейропатии, менингит, судорожные припадки, прогрессирующее слабоумие).

Для диагностики заболевания используют серологические тесты - определение антител к белкам ВИЧ методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA-тест). При положительных результатах ELISA-теста для подтверждения диагноза выполняют более специфичный тест - вестерн-блоттинг. Показателем тяжести заболевания, позволяющим судить о прогнозе и риске осложнений, считают количество циркулирующих СD4Т-лимфоцитов (именно эти клетки становятся основной мишенью вируса и погибают при его массовом размножении в организме).

Лечение. ВИЧ быстро вырабатывает устойчивость к действию всех существующих в настоящее время противовирусных ЛС, в силу этого противовирусное лечение способно только замедлить прогрессиро-вание заболевания.

1 Оппортунистические инфекции - инфекции, возникающие при повреждении физиологических и иммунологических защитных механизмов организма. Микроорганизмы, выступающие в качестве возбудителей при оппортунистических инфекциях, как правило, не вызывают заболеваний у лиц с сохранным иммунитетом.

Показанием к лечению считают снижение количества циркулирующих СD4Т-лимфоцитов менее 350-500 10 6 /л и /или высокую степень репликации вируса (определяется при ПЦР). Кроме того, высокие дозы противовирусных препаратов применяют в родах у ВИЧ-инфицированных женщин, что позволяет снизить риск передачи инфекции при движении новорожденного по родовым путям.

Для лечения назначают зидовудин, ламивудин, индинавир, ста-вудин, диданозин.

30.8. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Антиретровирусные препараты применяют для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Существует три класса этих препаратов.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир, комбинированные препараты: зидовудин + ламивудин, зидову-дин + ламивудин + абакавир).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: невирапин и ифавиренц* 3 .

Ингибиторы протеазы ВИЧ: ампренавир, саквинавир, индина-вир, ритонавир, нелфинавир.

Общие показания к применению антиретровирусных препаратов. Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фос-фазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфа-зид). Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденных (зидо-вудин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидо-вудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир).

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека

Механизм действия. В основе структуры всех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или гуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих фер-

ментов препараты трансформируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса.

Зидовудин

Аналог тимидина. Первый антиретровирусный препарат.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке - 0,5-1,5 ч, в СМЖ - 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30-38%). Проникает через ГЭБ, плаценту и в семенную жидкость. Подвергается биотрансформации в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период полувыведения - 1,1 ч, клеточный - 3,3 ч.

НЛР. ЖКТ: наиболее часто - тошнота и рвота, редко - нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм. Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз. Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии.

Противопоказания. Гиперчувствительность к зидовудину. Лейкопения (количество нейтрофилов менее 0,75 10 9 /л). Анемия (концентрация гемоглобина менее 70 г/л).

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы вируса иммунодефицита

К группе ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы относятся невирапин и ифавиренц* 3 . Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в отношении ВИЧ-1. В то же время против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны.

Показания. Комбинированное лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц* 3). Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц* 3).

Невирапин

Механизм действия. Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой α-, β-, γ- или σ-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В сочетании с зидовудином уменьшает концентрацию вирусов в сыворотке и увеличивает количество CD4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 60%. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ достигает 45% концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Биотрансформируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения - 20-45 ч.

НЛР. Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17% пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях развивается токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона. ЖКТ: тошнота, стоматит. ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость. Гематологические реакции: гранулоцитопения. Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем).

Противопоказания. Гиперчувствительность к невирапину.

Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита

К ингибиторам протеазы ВИЧ относят саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир.

Механизм действия. Протеаза ВИЧ - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление вирусных полипротеинов крайне важно для созревания

вируса, способного к инфицированию. Ингибиторы протеаз блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транс-криптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток.

Спектр активности. Клиническое значение имеет активность препаратов этой группы против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Показания. Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии. Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ.

Саквинавир

Первый препарат группы ингибиторов протеаз, внедренный в клиническую практику в 1995 г.

Фармакокинетика. Всасывается из ЖКТ на 30%, но биодоступность составляет всего 4%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы - 98%. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Биотрансформируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения - 1-2 ч. При длительном приеме кумулиру-ет.

НЛР. ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота. Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит. Гематологические реакции: гемолитическая анемия. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение концентрации ХС (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается СД II типа). Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропа-тии, онемение конечностей. Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса - Джонсона, дерматит. Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз.

Противопоказания. Гиперчувствительность к саквинавиру. Печеночная недостаточность.

Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. - 3-е изд., перераб. и доп. / под ред. В. Г. Кукеса, А. К. Стародубцева. - 2012. - 840 с.: ил.

– реактивное воспалительное поражение печени, вызванное приемом гепатотоксичных медикаментов. Признаками лекарственного гепатита может служить появление тошноты, рвоты, снижения аппетита, запоров или диареи, желтухи, потемнения мочи и осветления кала. Диагностика лекарственного гепатита производится на основании анамнеза, определения уровня печеночных проб, УЗИ печени. Лечение лекарственного гепатита требует отмены фармпрепарата, вызвавшего поражение печени, проведения дезинтоксикационной терапии, назначения гапатопротекторов.

Общие сведения

Медикаментозный (лекарственный) гепатит – это поражение тканей печени в результате токсического повреждения гепатоцитов метаболитами лекарственных веществ, с развитием реактивного воспаления и некроза клеток печени. Лекарственные гепатиты осложняют проводимую фармакотерапию в 1-28% случаев и в 12-25% случаев приводят к развитию цирроза печени и печеночной недостаточности. Женщины болеют лекарственными гепатитами в 2-3 раза чаще, чем мужчины. Изучением и лечением лекарственных гепатитов занимается специальный раздел гастроэнтерологии – гепатология.

Причины

Важнейшей функцией печени в организме является нейтрализация и обезвреживание токсических веществ, поступающих в нее с током крови. Метаболизм и утилизация химических и биологических токсинов происходит под действием ферментативной обезвреживающей системы гепатоцитов, с последующим выведением вредных продуктов из организма. Процесс утилизации токсичных веществ протекает в печени в несколько этапов, в ходе чего образуются метаболиты - промежуточные продукты биотрансформации. Метаболиты некоторых лекарств являются еще более гепатотоксичными, чем сами фармпрепараты. Длительный прием таких медикаментов или их высокая дозировка приводит к истощению обезвреживающих ферментативных систем и повреждению гепатоцитов, в результате чего развивается лекарственный гепатит.

На сегодняшний день известно более тысячи наименований лекарственных препаратов, приводящих к развитию медикаментозного гепатита. Токсичность действия лекарств увеличивается при сочетанном приеме 2-3-х препаратов, а при одновременном приеме 6-ти и более лекарств вероятность токсического повреждения печени увеличивается до 80%. Скорость развития лекарственного гепатита на фоне приема медикаментов варьирует от нескольких суток до нескольких лет.

К факторам риска развития лекарственного гепатита относят генетически детерминированную повышенную чувствительность к какому-либо лекарству; наличие на момент принятия препарата хронического гепатита , вирусного гепатита , аутоиммунного гепатита , асцита ; прием алкоголя или токсическое воздействие растворителей, ядовитых газов на фоне медикаментозной терапии; беременность; дефицит белка в пищевом рационе; стресс; почечную недостаточность , сердечную недостаточность и др.

В основные группы препаратов, вызывающих лекарственный гепатит, входят:

• Средства для лечения туберкулеза (рифампицин, изониазид)
• Антибиотики: тетрациклины (тетрациклин, хлортетрациклин, диксициклин), пенициллины (бензилпенициллин, амоксициллин, и др.), макролиды (эритромицин)
• Сульфаниламиды (сульфаметоксазол + триметоприм, сульфадиметоксин и др.)
• Гормоны (стероидные гормоны, оральные контрацептивы и др.)
• НПВС (диклофенак, ибупрофен)
• Противосудорожные и противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, клоназепам и т. д.)
• Противогрибковые препараты (амфотерицин В, кетоконазол, фторцитозин)
• Диуретики (гидрохлоротиазид, фуросемид и др.)
• Цитостатики (метотрексат)
• Препараты для лечения аритмии, сахарного диабета, язвенной болезни и мн. др.

Список лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичным действием, далеко не исчерпывается названными медикаментами. Медикаментозный гепатит может вызываться практическим любым лекарственным средством и особенно – сочетанием нескольких препаратов.

Симптомы лекарственного гепатита

Лекарственный гепатит может протекать в острой или хронической форме. Острые лекарственные гепатиты, в свою очередь, делятся на холестатические, цитолитические (протекающие с некрозом и жировым гепатозом) и смешанные.

Симптоматика лекарственного гепатита аналогична проявлениям других видов гепатита. Доминирующими в клинической картине являются диспепсические расстройства: потеря аппетита, тошнота , отрыжка горечью, рвота, диарея или запор, похудание. Основным клиническим проявлениям может предшествовать продромальный период, протекающий с астеническим или аллергическим синдромом. При лекарственном гепатите беспокоят умеренные боли, тяжесть, дискомфорт в правом подреберье; при пальпации определяется гепатомегалия , болезненность печени. Иногда на фоне лекарственного гепатита развивается желтуха, кожный зуд, лихорадка, осветление кала и потемнение цвета мочи.

В ряде случаев лекарственный гепатит может быть выявлен только на основании изменений в биохимических показателях крови. Острый лекарственный гепатит, протекающий с образованием субмассивных некрозов, довольно быстро приводит к циррозу печени. При массивном некрозе печени развивается печеночная недостаточность .

Диагностика

В процессе диагностики лекарственного гепатита важно исключить вирусный гепатит, желчнокаменную болезнь , опухоли печени , рак поджелудочной железы . При сборе анамнеза важно выяснить причинно-следственную связь поражения печени с приемом гепатотоксичных препаратов.

При подозрении на лекарственный гепатит исследуются биохимические пробы печени, в которых повышается активность трансаминаз (АсАТ, АлАТ) и щелочной фосфатазы, уровень билирубина, фракции глобулинов. Производится исследование коагулограммы, общего анализа мочи и крови, копрограммы.

УЗИ органов брюшной полости позволяет выявить диффузное увеличение печени, однако не позволяет судить о причине гепатита.

Лечение лекарственного гепатита

Первым шагом в лечении лекарственного гепатита является отмена препарата, предположительного вызвавшего поражение печени и его замена на более безопасный аналог. Самостоятельно заменять лекарства пациенту категорически воспрещается. С целью выведения из организма токсичных метаболитов проводится дезинтоксикационная инфузионная терапия, плазмаферез, в тяжелых случаях - гемодиализ.

Для восстановления поврежденных клеток печени назначаются препараты гепатопротекторного действия (эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, метионин). При назначении медикаментов с известным гепатотоксическим потенциалом рекомендуется превентивный прием гепатопротекторов, что позволяет предотвратить развитие лекарственного гепатита.

Прогноз и профилактика

В тяжелых случаях, при молниеносном развитии лекарственного гепатита или массивном некрозе печеночной паренхимы, развивается цирроз, печеночная недостаточность, иногда – печеночная кома и смерть. При своевременной отмене гепатотоксичного препарата в большинстве случаев, наступает полное выздоровление.

Профилактика лекарственного гепатита заключается в рациональном использовании медикаментов, мониторинге побочных эффектов, приме препаратов только по назначению врача, исключении дополнительных токсических влияний. На фоне длительной лекарственной терапии рекомендуется назначение гепатопротекторов. Пациентам, вынужденным длительное время принимать лекарства, необходимо периодически исследовать уровень трансаминаз с тем, чтобы выявить лекарственный гепатит на ранней стадии.

Факторы, утяжеляющие течение гепатита С:

Установлено значение ряда факторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на естественное течение гепатита С:

• возраст старше 40 лет к моменту инфицирования гепатитом С;
• мужской пол;
• раса (не европейская);
• злоупотребление алкоголем;
• ожирение;
• нарушение обмена железа;
• метаболический синдром.

Последнее время пристальное внимание уделяется изучению влияния различных метаболических показателей на течение хронического гепатита С, что вполне оправдано в связи с пониманием синдрома гепатита любого происхождения как метаболической проблемы организма. При хроническом гепатите С дополнительный интерес к обменным нарушениям обусловлен способностью вируса гепатита С быть инициатором или ко-фактором в развитии значимых для течения заболевания нарушений обмена, в частности углеводно-жирового. Так, например, известным является факт влияния инсулинорезистентности на течение хронического гепатита С, причем в ее развитии установлена роль вируса гепатита С генотипа 1b в ингибировании инсулинового каскада. Это обстоятельство объясняет значительно более частое выявление сахарного диабета 2 типа и инсулинорезистентности при ХГС по сравнению с больными хроническим гепатитом В и лицами без вирусного гепатита. То есть сахарный диабет 2 типа и инсулинорезистентность имеют патогенетические связи с хроническим гепатитом С. Также, имеются свидетельства связи ускорения темпов прoгрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С, сочетанном с инсулинорезистентностью.

Фармакотерапия гепатита С:

Противовирусная терапия при гепатите С относится к наиболее эффективным методам лечения данной болезни. Главная цель такой терапии - прекратить развитие вируса в организме человека.

Последние международные исследования и практические данные показали, что в настоящее время наиболее оправданна комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферон-альфа и рибавирин. Основной задачей такой противовирусной терапии является профилактика цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Цель лечения — достижение устойчивого вирусологического ответа - отсутствие виремии (неопределяемый уровень РНК вируса в крови) через 24 недели после окончания лечения. При этом нормализуются все биохимические показатели крови, улучшается гистология печени. Долгосрочные наблюдения показали, что у большинства пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа, вирус далее не обнаруживается.

Ингибиторы протеазы и полимеразы - пероральные препараты, действие которых направлено непосредственно на вирус гепатита С. После длительных клинических исследований они были одобрены к применению. Они обладают так называемым прямым противовирусным действием, при этом ингибируют (блокируют) ключевые внутриклеточные этапы размножения вируса. Преимуществом данного класса лекарств, в отличие от комбинированной противовирусной терапии, является форма приема (таблетки или капсулы), их высокая эффективность и хорошая переносимость. Главный недостаток - это достаточно высокая стоимость. Однако в последнее время появляется все больше аналогов (дженериков) оригинальных противовирусных препаратов, которые, как правило, не уступают в эффективности оригиналу, а их цена в десятки раз дешевле.

Нажав на кнопку "Скачать архив", вы скачаете нужный вам файл совершенно бесплатно.
Перед скачиванием данного файла вспомните о тех хороших рефератах, контрольных, курсовых, дипломных работах, статьях и других документах, которые лежат невостребованными в вашем компьютере. Это ваш труд, он должен участвовать в развитии общества и приносить пользу людям. Найдите эти работы и отправьте в базу знаний.
Мы и все студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будем вам очень благодарны.

Чтобы скачать архив с документом, в поле, расположенное ниже, впишите пятизначное число и нажмите кнопку "Скачать архив"

Подобные документы

Понятие и причины гепатита С как наиболее тяжелой формы вирусного гепатита, которую называют еще посттрансфузионным гепатитом, морфология и этиология вируса-возбудителя, его патогенез и этапы развития заболевания. Диагностика и лечение гепатита С.

реферат , добавлен 19.04.2014


История открытия вирусного гепатита. Резистентность к физическим и химическим факторам. Культивирование и механизм передачи возбудителя. Патогенез, диагностика, методы лечения и профилактики гепатита. Характерные особенности вируса гепатита В, С, Д, Е.

курсовая работа , добавлен 24.06.2011


Этиология, патогенез и клинические проявления вирусного гепатита А. Основные механизмы и пути передачи гепатита. Лабораторные признаки вирусного гепатита А. Основные клиническое проявления вирусного гепатита В. Профилактика и лечение гепатитов.

презентация , добавлен 26.10.2017


Эпидемиология гепатита А (болезни Боткина), В (сывороточного гепатита), D (дельта-инфекции), С ("ни А ни В" гепатита). Новые вирусы гепатита. Источники инфекций и механизмы заражения. Микробиологическая диагностика, лечение и профилактика гепатита.

презентация , добавлен 23.09.2013


Этиотропная классификация и клиническое описание вирусных гепатитов как группы вирусных заболеваний, характеризующихся поражением печени. Этиология, эпидемиология и патогенез гепатитов А,Е,В. Клиника, лечение и профилактика острого вирусного гепатита.

презентация , добавлен 28.09.2014


Исследование особенностей вирусного инфекционного воспалительного заболевания печени. Характеристика признаков, основных симптомов и форм гепатита. Инкубационный период и пути заражения вирусом гепатита. Профилактика вирусных инфекционных заболеваний.

презентация , добавлен 04.12.2014


Классификация парентеральных вирусных гепатитов - воспалительного заболевания печени. Профилактические мероприятия по предотвращению инфицирования вирусом гепатита. Диагностика болезни. Качественные и количественные методы определения маркеров ПВГ.

курсовая работа , добавлен 28.04.2015