Методы рандомизации в медицине. Рандомизированные контролируемые клинические испытания

На 6-м курсе на одной из кафедр преподаватель задал вопрос нашей группе: «По какому принципу лекарства рекомендуют для лечения той или иной болезни? ». Некоторые студенты предположили, что лекарства выбирают на основании механизма их действия, особенностей болезни и т.д. Это не совсем точные ответы. В наши дни лекарственные препараты выбирают в первую очередь по их эффективности . И делают это с помощью строгих научных методов . Сегодня вы узнаете:

• какое исследование дешевле - продольное или поперечное,
• что пустышки нравятся не только детям,
• почему лечение вслепую считается наиболее ценным.

Современные методы лечения основываются на позициях доказательной медицины (evidence based medicine ). «Медицину, основанную на доказательствах », также называют «клинической эпидемиологией ». Доказательная медицина позволяет прогнозировать течение заболевания у конкретного больного на основании протекания многих аналогичных случаев, изученных с помощью строгих научных методов математической статистики.

Чтобы сделать какие-то выводы об эффективности или неэффективности лекарства, проводят исследования. Прежде чем лекарственный препарат попадет на проверку реальным пациентам, он проходит целый ряд опытов на живых тканях, животных и здоровых добровольцах. Более подробно об этих стадиях я расскажу отдельно в материале «Как разрабатывают лекарства». В конце эффективность и безопасность препарата проверяют на группе больных людей, такое испытание называется клиническим .

При подготовке клинического исследования ученые определяют контингент обследуемых, критерии отбора и исключения, методику анализа изучаемого явления и многое другое. Все это в совокупности называется дизайном исследования .

Виды клинических исследований

Существует 3 типа клинических исследований , имеющих свои преимущества и недостатки:

• поперечные (одномоментные) исследования,
• продольные (проспективные, лонгитудинальные, когортные) исследования,
• ретроспективные исследования («случай - контроль»).

Теперь подробнее о каждом типе.

1) Поперечное (одномоментное) исследование .

Это однократное обследование группы пациентов . Можно получить, например, статистику заболеваемости и текущего протекания болезни в изучаемой группе. Напоминает фотографию, сделанную в определенный момент времени. Поперечное исследование стоит дешево, но по нему невозможно понять динамику болезни.

Пример: профилактический осмотр цехового врача на предприятии.

2) Продольное (проспективное, лонгитудинальное, когортное) исследование .

Терминология: от лат. longitudinalis - продольный.

Продольное исследование - это наблюдение за группой больных в течение длительного времени . На сегодняшний день такие исследования являются самими достоверными (доказательными) и поэтому проводятся чаще всего. Однако стоят они дорого и чаще всего выполняются в нескольких странах одновременно (т.е. являются интернациональными).

Почему продольные иследования называют также когортными? Когорта -

1. Тактическое подразделение легиона в Древнем Риме (со 2 века до н. э.). В легионе было 10 когорт, в когорте - 360-600 человек.
2. В переносном смысле - крепко сплочённая группа людей.
3. В клинической эпидемиологии когорта - это группа лиц, изначально объединенных каким-либо общим признаком (например: здоровые лица или больные на определенной стадии заболевания) и наблюдаемых в течение определенного периода времени.

Схема модели исследования в одной группе .

Среди проспективных исследований выделяют простые и двойные слепые, открытые и др., об этом подробнее - чуть ниже.

3) Ретроспективные исследования («случай - контроль») .

Эти исследования проводятся, когда надо связать факторы риска из прошлого с теперешним состоянием больного. Простейший пример: у больного случился инфаркт миокарда , участковый врач листает его карточку и думает: «Действительно, высокий холестерин в течение нескольких лет ничем хорошим не заканчивается. Надо будет чаще назначать больным статины ».

Ретроспективные исследования дешевы, но обладают низкой доказательностью, т.к. сведения из прошлого не являются надежными (например, амбулаторную карточку могли заполнять задним числом или без осмотра больного).

Двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование

Как я упоминал выше, наиболее доказательными являются проспективные (продольные) исследования , именно поэтому они проводятся чаще всего. Наиболее достоверным на сегодняшний день из всех проспективных исследований является двойно?е слепо?е рандомизи?рованное многоцентрово?е плаце?бо-контроли?руемое испыта?ние . Название выглядит слишком научно, но ничего сложного в нем нет. Объясню термин по словам.

Что такое рандомизированное исследование ? Слово произошло от англ. randomize - располагать в случайном порядке; перемешивать. Поскольку эффективность проверяемого препарата нужно с чем-то сравнивать, в каждом исследовании есть опытная группа (в ней проверяют необходимый препарат) и контрольная группа , или группа сравнения (пациентам из контрольной группы проверяемый препарат не дают). Забегая вперед, скажу, что исследование с контрольной группой называется контролируемым .

Рандомизация в данном случае - это СЛУЧАЙНОЕ распределение пациентов по группам. Крайне важно, чтобы исследователи в своих корыстных целях не могли собрать более легких больных в опытную группу, а более тяжелых - в контрольную. Существуют специальные методы рандомизации, чтобы в итоге различия между группами стали статистически недостоверными. О понятии «достоверность » в доказательной медицине я тоже расскажу дальше.

Что такое слепое и двойное слепое исследование ? При одиночном слепом исследовании больной не знает, в какую группу он попал при рандомизации и какой препарат ему дают, но это знает медработник, который может непроизвольно или случайно выдать тайну. При двойном слепом исследовании ни врач, ни пациент не в курсе, что именно получает конкретный больной, поэтому такое исследование более объективно.

Примечание. Если по каким-то причинам использовать плацебо не получается (например, врач или больной легко могут узнать лекарство по его эффектам, например: MgSO4 при внутривенном введении дает непродолжительное ощущение сильного жара изнутри), проводят открытое исследование (и врач, и больной знают о том, какой именно препарат назначен). Однако открытое исследование намного менее достоверно.

Любопытно, что из общего числа больных в стационаре плацебо (лекарство-пустышка; плацебо имитирует лекарственный препарат, но активного вещества не содержит) помогает 25-35% , в случаях психических заболеваний - до 40%. Если прием плацебо у пациента имеет ярко выраженный положительный эффект, такие пациенты могут исключаться из исследования.

Вместо плацебо может применяться препарат, который хотят сравнить с проверяемым. В свою очередь, проверяемый препарат может приниматься в одном из 2 вариантов:

• в параллельных группах : т.е. в одной группе принимают изучаемый препарат, а во второй (контрольной) - плацебо или препарат сравнения.

Схема модели исследования в параллельных группах .

• в перекрестном исследовании : каждый пациент в определенной последовательности получает испытуемый и контрольный препарат. Между приемом этих препаратов должен быть свободный период, призванный «ликвидировать» последствия приема предыдущего препарата. Такой период называется «ликвидационным », или «отмывочным ».

Схема «перекрестной» модели исследования .

Что такое контролируемое исследование ? Как я упоминал чуть выше, это исследование, в котором имеется 2 группы больных: опытная группа (получающая новое лекарство или новый метод лечения) и контрольная группа (НЕ получающая его). Однако есть небольшая проблема. Если не давать лекарственный препарат больным из контрольной группы, они решат, что их не лечат, а потом обидятся и впадут в депрессию. Результаты лечения однозначно будут хуже. Поэтому исследователи дают контрольной группе плацебо - пустышку.

Виды контроля в доказательной медицине:

1. По внешнему виду и вкусу плацебо благодаря специальным наполнителям без активного вещества напоминает проверяемый лекарственный препарат. Этот вид контроля называется плацебо-контролем (негативным контролем) .
2. Если же пациенту, принимающему плацебо, может быть нанесен существенный вред из-за отсутствия лечения, то плацебо заменяют на эффективный препарат сравнения. Такой вид контроля называется активным (позитивным) . Активный контроль используется также в рекламных целях, чтобы показать, что новый препарат превосходит по эффективности уже имеющиеся.

Для полноты изложения упомяну и два более редких способа контроля:

3. исторический контроль , или контроль по архивной статистике . Используется, когда эффективных методов лечения заболевания не существует, и сравнивать просто не с чем. В этом случае результаты лечения сравниваются с обычной выживаемостью таких больных.

   Примеры: некоторые виды лечения рака, операции по пересадке органов на ранних этапах развития трансплантологии.

4. контроль исходного состояния . Пациентов обследуют, а результаты лечения сравнивают с исходным состоянием до экспериментального лечения.

Многоцентровым называют исследование, которое выполняется сразу в нескольких «центрах» - клиниках. Некоторые болезни довольно редки (к примеру, отдельные виды рака), и в конкретный момент времени в одном центре сложно найти нужное число пациентов-добровольцев, подходящих под критерии включения в исследование. Обычно такие исследования стоят дорого и проводятся в нескольких странах, являясь международными. Например, многие больницы Минска тоже принимали в них участие.

Контрольный период

В каждом исследовании должен быть контрольный (вводный) период , в течение которого пациент не получает испытуемое лекарство или препарат схожего типа действия, за исключением жизненно необходимых (например, нитроглицерин при стенокардии). В международных испытаниях в этот период обычно назначается плацебо .

Исследование без контрольного периода и рандомизации (случайного распределения по группам) не может считаться контролируемым, поэтому его результаты сомнительны.

В каждом исследовании должны быть четко изложены критерии включения и исключения пациентов из исследования. Чем лучше они продуманы, тем достовернее получатся результаты. Например, исследуя эффективность?-блокаторов как антиишемических препаратов, мы должны исключать из исследования пациентов, принимающих другие препараты со сходным действием: нитраты и(или) триметазидин.

Недостатки контролируемых рандомизированных исследований

1) Нерепрезентативность отобранной группы , т.е. неспособность данной выборки правильно отражать свойства всей популяции. Другими словами, по этой группе пациентов нельзя делать правдивые выводы о всех больных с данной патологией.

Как я указывал чуть выше, существуют строгие критерии включения и исключения пациентов из исследования. Это нужно для получения однородности групп пациентов, которые можно будет сравнивать. Обычно это не самые тяжелые больные, т.к. у тяжелобольных нельзя выполнить строгие требования контролируемых исследований: наличие контрольного периода, прием плацебо, тесты с нагрузкой и т.д.

Например, в исследовании RITA (1993 год) сравнивали результаты чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (расширение суженной артерии с помощью раздувания мини-баллона в ее просвете) с аортокоронарным шунтированием (создание обходного пути для тока крови мимо суженного участка артерии). Из-за того, что в исследование было включено лишь 3% больных из числа подвергнутых коронарной ангиографии, его результаты нельзя распространять на оставшиеся 97% пациентов. Выборка нерепрезентативна.

2) Конфликт интересов .

Когда фирма-производитель вкладывает огромные деньги в клинические испытания своего препарата (т.е. фактически оплачивает работу исследователей), с трудом верится, что автор не приложит максимум усилий для получения положительного результата.

По этим причинам результаты единичных исследований не могут считать абсолютно надежными .

Выделяют фиксированную рандомизацию (простую, блоковую и стратифицированную), динамическое распределение (метод «несимметричной монеты» и адаптивную рандомизацию). При фиксированной рандомизации пациент распределяется в ту или иную группу на основании случайных чисел, полученных из специальных таблиц или сгенерированных с помощью компьютерной программы. Простая рандомизация предполагает равновероятное распределение испытуемых в группы. Так, в случае, если имеются две группы — основная и контрольная, то есть вероятность попадания в группу лечения равна вероятности попадания в группу контроля и равна 50%. В таком случае возможно возникновение на определенном этапе исследования существенной разницы в численности групп, дисбаланса групп по возрасту, полу, тяжести заболевания и другим признакам. Метод блоковой рандомизации помогает достичь большей сбалансированности между группами по численности испытуемых в каждый момент проведения исследования — рандомизационная последовательность в этом случае формируется из блоков заданной длины, внутри которых и проводится случайное распределение.

Рисунок. Пример рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации.

Пример готовой рандомизационной последовательности при блоковой рандомизации 16 испытуемых (размер блока фиксирован) приведен на рисунке. «А» означает распределение в группу А, «Б» — в группу Б, длина блока 4, вероятность распределения в ту или иную группу в соответствии с протоколом равна 50%. В этом примере первый рандомизированный пациент будет распределен в группу А, второй и третий в группу Б и так далее до 16 пациента, который попадает в группу А. Исследователь не имеет доступа к рандомизационной последовательности и не знает, в какую группу попадет каждый следующий испытуемый.

Однако при блоковой рандомизации исследователь может спрогнозировать, в какую группу будет распределен следующий испытуемый (если известен размер блока, предыдущие распределения внутри блока, а одна из двух групп внутри блока полностью укомплектована) — например, очевидно, что пациенты 7 и 8 из рисунка будут распределены в группу А, если известно, что длина блока 4, а пациенты 5 и 6 были распределены в группу Б. С целью недопущения такой возможности можно использовать случайное определение размера блоков (с использованием генератора случайных чисел) или не раскрывать информацию о величине блока, если она фиксирована.

Хотя в протоколе клинического исследования описывается принцип рандомизации, вероятность попадания в ту или иную группу, используемый технический метод осуществления процедуры, протокол не должен содержать специфических деталей, позволяющих исследователю спрогнозировать результат рандомизации для определенного испытуемого (например, длину блоков при блоковой рандомизации). Это требование содержится в документе ICH E9.

При стратифицированной (послойной) рандомизации учитывается какой-либо один или несколько (обычно не больше двух) важных признаков, которые могут существенно повлиять на результаты лечения, а, следовательно, должны быть равномерно распределены между группами. Такими признаками могут быть пол, возраст, основной диагноз, основной препарат базовой (неисследуемой) терапии, тяжесть состояния при поступлении и т.д. Это делается для того, чтобы формируемые таким образом отдельные выборки (группы лечения) были репрезентативными по отношению к генеральной совокупности (всех испытуемых, включенных в клиническое исследование) по основным прогностическим факторам, другими словами, чтобы каждая группа лечения была максимально похожа по составу на общую популяцию испытуемых данного исследования.

Метод «несимметричной монеты» позволят достичь большего равновесия между группами по какому-либо одному показателю путем динамического изменения вероятности включения испытуемых в ту или иную группу в зависимости от текущего баланса групп по заданному показателю. Так, для достижения текущего баланса групп по количеству испытуемых применяется следующий алгоритм: при включении испытуемого в исследование вероятность отнесения его к группе с меньшим количеством участников будет больше 50% (как правило, используется вероятность 66,6%), а если численность групп на определенном этапе равна, то вероятность распределения в одну их двух групп для следующего испытуемого составляет 50%.

Методы адаптивной рандомизации применяют при адаптивном дизайне клинических исследований, в которых распределение испытуемых в группы проводится таким образом, чтобы к концу исследования наибольшее количество испытуемых получило наиболее эффективный (или наиболее безопасный) препарат или дозу исследуемого препарата.

В таких случаях вероятность распределения пациентов в ту или иную группу лечения динамически изменяется на основании результатов промежуточных анализов данных. Существует много методов отклик-адаптивной рандомизации — например метод «игра на победителя» (Randomized-Play-the-Winner), пользосмещенная модель (Utility-Offset Model), модель максимальной полезности (Maximum Utility Model).

Преимуществом метода «игра на победителя» является то, что большему количеству пациентов будет назначено более эффективное лечение. К числу недостатков этого метода относится сложность расчета размера выборки; необходимость того, чтобы исходы для каждого предыдущего испытуемого были определены до момента включения следующего испытуемого в исследование; периодическое или постоянное раскрытие данных при слепых клинических испытаниях. Для борьбы с этими недостатками применяют автоматизацию процесса отнесения пациентов в группы путем разработки программного обеспечения и поэтапное проведение исследования.

При использовании в качестве метода адаптивной рандомизации пользосмещенной модели вероятность распределения пациента в ту или иную группу вычисляется на основании частоты положительного отклика на каждый из вариантов лечения и доли испытуемых, уже распределенных в эту группу.

В случае осуществления адаптивной рандомизации с помощью модели максимальной полезности следующий пациент всегда распределяется в ту группу, в которой наблюдается (или на основании модели предполагается) более высокая эффективность лечения.

Однако существуют определенные трудности и особенности применения методов адаптивной рандомизации. При слепом дизайне необходимо, например, обеспечить периодическое или постоянное раскрытие данных (часто для этого привлекается отдельная группа «неослепленных» статистиков); скорость анализа данных зависит от скорости их поступления, поэтому рандомизация следующего пациента может происходить до учета реакции предыдущего испытуемого и т.д.

Рандомизированные контролируемые клинические исследования (РКИ) проводятся с середины прошлого века. Их гуманистическая направленность стала ответом научного сообщества на проведение экспериментов на людях во время Второй мировой войны в фашистских концлагерях. РКИ являются фундаментом доказательной медицины, так как на их основе происходит принятие научно-обоснованных решений и проводится мета-анализ. Поэтому целесообразно более подробно остановиться на особенностях их планирования и проведения. РКИ предполагают использование тонких и чувствительных операционных и статистических методов во время проспективного исследования, в котором сопоставляемые группы получают различные виды анализируемых вмешательств, лица контрольной группы - стандартное по современным представлениям лечение.

Отличительной особенностью современных РКИ является неукоснительное следование этическим нормам. Перед началом любого РКИ его протокол должен быть одобрен национальным или региональным этическим комитетом (часто и тем, и другим). В дальнейшем этический комитет в обязательном порядке информируется о серьезных побочных эффектах, возникших в ходе РКИ и всех изменениях в протоколе. До включения в исследование его потенциальный участник должен на добровольной основе подписать информированное согласие, где в доступной форме должна быть изложена цель исследования, возможные осложнения или неудобства, преимущества, связанные с участием больного в исследовании, и альтернативные методы лечения. Пациент должен быть проинформирован о том, что решение о его участии или неучастии в данном клиническом исследовании на любом этапе выполнения никак не отразится на дальнейшей тактике его ведения, и он в любой момент может прекратить свое участие в РКИ. Только после получения информированного согласия пациент может принимать участие в исследовании. Если РКИ предполагает проведение суб-исследо-

ваний, требующих дополнительного обследования, то на них тоже необходимо получить информированное согласие пациента. В ряде случаев, например при проведении РКИ у детей, информированное согласие подписывают родители или опекуны.

ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки новых методов лечения и диагностики могут применяться два основных вида исследования - контролируемые и неконтролируемые. Неконтролируемое клиническое испытание (без сравнения с уже применяющимся способом терапии или плацебо) новых методов лечения допустимо только в исключительных случаях, когда новый метод позволяет спасти жизнь или радикально улучшить прогноз у пациентов, страдающих неизлечимым заболеванием (в настоящее время большинство таких исследований связано с ВИЧ-инфекцией). Необходимо подчеркнуть, что даже в этом случае предполагаемая польза нового метода должна быть убедительной и сопоставимой, например, с эффектом инсулина при сахарном диабете I типа.

Особняком стоят неконтролируемые клинические испытания при изучении новых лекарственных препаратов на этапе фазы I и II их клинического исследования, когда на здоровых добровольцах и ограниченном числе пациентов определяются фармакокинетические и фармакодинамические характеристики нового метода лечения.

Актуальность проведения контролируемых клинических исследований в настоящее время существенно возросла, так как они необходимы не только для доказательной медицины, но и при выполнении рутинной научной работы, в том числе и диссертационных исследований клинической направленности.

Планирование РКИ начинается с формулирования цели и задач исследования, которые отличаются новизной и практической значимостью. Цель исследования должна отличаться как научной новизной, так и практической значимостью. Например, именно таким исследованием было SYST-EUR, результаты которого в значительной степени реабилитировали антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии, когда на них обрушилась волна критики по результатам не совсем корректного мета-анализа.

Поэтому, как правило, крупные многоцентровые РКИ планируют известные в своей области специалисты. Каждое новое РКИ оригинально по дизайну и популяции пациентов, участвующих в нем (определяется критериями включения и исключения), поэтому уже существующие протоколы не могут быть полностью воспроизведены вновь, хотя и могут служить некой базой для адаптации. В качестве примера решения сходной задачи можно привести два сильно различающихся как по дизайну, так по итоговым результатам протокола исследований ALLHAT и ASCOT. Точная формулировка основной цели имеет решающее значение. Так, можно в качестве примера привести исследование ELITE I, в котором сравнивалась эффективность ингибитора АПФ каптоприла и антагониста рецепторов ангиотензина II лозартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Достоверных различий между этими двумя режимами терапии не выявлено, но цель исследования была «доказать преимущества лозартана», и она не была достигнута. Однако новый класс препаратов, оказавшийся не хуже эталонных ингибиторов АПФ, стал важным событием для кардиологов. Если бы целью исследования было доказательство равнозначной эффективности лозартана и каптоприла при хронической сердечной недостаточности, никакой последующей полемики попросту не возникло.

Задачи, решаемые в РКИ, не должны быть многочисленными, поскольку это может привести к ложноположительным результатам и затруднить интерпретацию полученных данных для практики.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

Существуют «жесткие» и «мягкие» (суррогатные) конечные точки, оцениваемые в РКИ. К жестким конечным точкам относят, например, общую и сердечно-сосудистую смертность, инсульт, инфаркт миокарда. Примерами суррогатных конечных точек являются гипертрофия левого желудочка, фракция выброса, уровень липидов, глюкозы крови т.д. R.J. Temple определяет суррогатные конечные точки как «...косвенный критерий оценки в клиническом испытании - лабораторный показатель или симптом, который заменяет клинически значимый исход, прямо характеризующий самочувствие больного, его функциональное состояние и выживание. Изменения косвенного

критерия оценки, вызываемые лечением, должны отражать изменения клинически значимого критерия (исхода)». Необходимость использования суррогатных конечных точек обусловлена тем, что для получения статистически достоверного влияния вмешательства на жесткие точки необходимо обследовать большое число пациентов и наблюдать их на протяжении длительного времени. Суррогатные конечные точки (типичные для каждой нозологии) позволяют существенно уменьшить длительность исследования и количество больных, участвующих в нем. Однако обязательно нужно помнить: выбранные суррогатные точки должны иметь доказанное влияние на прогноз исследуемого заболевания. Безусловно, выбранным конечным точкам необходимо иметь не только научное, но и клиническое значение. Предпочтение отдается объективным (например, развитие инсульта, подтвержденное компьютерной томографией), стандартизованным критериям (индекс массы миокарда левого желудочка по данным эхокардиографии) и дискретным показателям эффективности (показатели типа да/нет, жив/умер, госпитализация/отсутствие госпитализации, улучшение/ухудшение), по которым рассчитывается абсолютный и относительный эффект вмешательства и их легко интерпретировать практическому врачу.

В многих РКИ выделяют основные конечные точки, по которым оценивается эффективность вмешательства, и второстепенные конечные точки, учитывающие другие аспекты этого вмешательства (например, побочные эффекты, качество жизни, когнитивные нарушения, лабораторные показатели и т.д.). Хотя в ряде случаев последние сами могут становиться основной конечной точкой (например, когнитивные изменения в исследовании SCOPE, холестерин - в исследованиях по атеросклерозу, уровень креатинина - в исследованиях по почечной недостаточности, артериальной гипертензии и сахарному диабету).

В последнее время в РКИ стали широко использоваться так называемые комбинированные конечные точки, объединяющие сразу несколько показателей. Например, в исследовании PREAMI конечной точкой являлся показатель смерть + госпитализация с сердечной недостаточностью + сердечное ремоделирование. Как видно, здесь использованы как жесткие, так и суррогатные конечные точки.

Существенно облегчить задачу по выбору оптимальных конечных точек при планировании исследований может использование существующих баз данных о клинических исходах (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Источники информации рекомендуемых для оценки клинических показателях при проведении исследований

Еще одной особенностью современных РКИ является проведение суб-исследований (суб-протоколов) в рамках основного РКИ, которые используют дополнительные методы обследования и позволяют ответить на дополнительные вопросы, остававшиеся за рамками основного РКИ.

Длительность исследования (интервал времени от момента рандомизации больного и осуществления вмешательства до момента

оценки конечного исхода заболевания) определяется целью и задачами исследования, зависит от характера патологии, особенностей естественного течения заболевания, риска развития исследуемых осложнений и времени, необходимого вмешательству для оказания потенциального влияния на выбранные конечные точки.

ВЫБОР БОЛЬНЫХ

Вторым по значимости разделом РКИ (после формулирования цели и задач исследования) является определение критериев включения и исключения из исследования. Критерии включения предопределяются целью исследования, более широкие из них облегчают набор пациентов и позволяют экстраполировать полученные результаты на большую популяцию больных. Однако в этом случае существует опасность формирования разнородных исследуемых групп больных как по исходным клинико-демографическим показателям, так и по эффективности тестируемого вмешательства. Обычно в РКИ включают пациентов со средней тяжестью заболевания, хотя у пациентов с исходно более высоким риском осложнений можно в более короткие сроки оценить эффект вмешательства на жесткие конечные точки. Группа пациентов с низким риском и легким течением заболевания требует длительного наблюдения и потенциально опасна в получении статистически достоверного эффекта вмешательства, тогда как на самом деле оно может оказаться эффективным.

Критерии исключения должны минимизировать возможность ошибок при проведении исследования (например, исключение из исследования больных с терминальной стадией заболевания, сниженной функцией печени и почек). Если данный контингент пациентов не является предметом РКИ, в него обычно не включают несовершеннолетних, женщин в период беременности и лактации или не использующих контрацепцию, онкологических и психических больных. Важной задачей критериев исключения является обеспечение одинакового лечения и ведение пациентов в исследуемой и контрольной группах, а также исключение применения в них во время исследования препаратов, сходных с испытуемым.

В целом чем крупнее РКИ и чем быстрее его планируют закончить, шире должны быть критерии включения и тем меньше критериев исключения.

РАЗМЕР ИССЛЕДОВАНИЯ

Никаких нормативов, кроме получения необходимой статистической достоверности при определении числа пациентов, участвующих в исследовании, не существует. Небольшое количество пациентов не позволяет добиться однородности сравниваемых групп и статистически достоверного эффекта вмешательства. Размер РКИ зависит от ожидаемого клинически значимого эффекта вмешательства.

Типичным исходным показателем, необходимым для расчета размера РКИ, является ожидаемый исход заболевания при стандартном общепринятом лечении на момент планирования исследования. Кроме этого, весьма полезными оказываются данные закончившихся РКИ по аналогичной тематике.

Принято считать, что снижение относительного риска исхода заболевания на 20% является клинически значимым. При этом степень достоверности получения ложноположительного обычно устанавливается на уровне 0,05 («а» или «I тип ошибки»). В свою очередь степень достоверности ложноотрицательного результата обычно устанавливается на уровне 0,1 («b» или «II тип ошибки»).

Размер РКИ, в котором в качестве критериев эффективности вмешательства используются дискретные показатели исхода заболевания, всегда больше, чем размер такого же РКИ, но в котором критерием эффективности вмешательства являются продолженные показатели исхода заболевания (средние величины показателя или функционального исхода).

Достаточность групп наблюдения зависит от степени предполагаемых различий в эффекте вмешательства в опытной и контрольной группах, видом статистического показателя эффекта вмешательства (частоты, средние величины). Естественно, чем больше ожидаемое различие в эффекте между ними, тем меньше окажется необходимое число наблюдений.

При одинаковой степени точности необходимое число наблюдений будет значительно меньше, когда для оценки эффекта вмешательства используются средние величины, а не частотные показатели.

При проведении исследования очень важно получить достоверную информацию об эффективности вмешательства в возможно более сжатые сроки. Для этого используют многоцентровые РКИ. В них происходит кооперирование (часто международное) и стандартизация исследовательских центров по единой программе и методам наблюдения, что позволяет получить сопоставимые данные разных учреждений.

РАНДОМИЗАЦИЯ

Надежность данных РКИ прямо зависит от сопоставимости сравниваемых групп. Категорически нельзя сравнивать группы, в одну из которых были включены пациенты с анализируемым вмешательством, а в другую - отказавшиеся от участия в РКИ и получавшие «традиционную» терапию. Также нельзя сопоставлять результаты нового метода лечения в разных клиниках, если они не проводили его оценку по одному общему протоколу (различий в технической оснащенности, квалификации кадров и принятых стандартах лечения). Аналогичные недостатки имеет и метод «исторического контроля».

Одно из обязательных условий надежности исследования - сопоставимость сравниваемых групп. Очень часто в публикуемых исследованиях нарушается этот важнейший принцип. Например, группы несопоставимы, если в одну из них включаются больные, леченные новым методом, а в другую - отказавшиеся от него. Согласие больного подвергнуться лечению новым методом зависит от типа нервной деятельности, степени выраженности заболевания, общего состояния, возраста и прочих факторов, которые могут иметь прогностическое значение. Иногда сопоставляются результаты нового метода лечения, проводимого в одной клинике, с эффективностью стандартного способа лечения, используемого в других лечебных учреждениях. В этом случае неоднородность групп еще больше увеличивается за счет различий в технической оснащенности и квалификации кадров, использования разных вспомогательных лечебных методов и прочего. Примерно такими же недостатками характеризуется метод так называемого «исторического контроля», когда сопоставляются результаты лечения до внедрения нового метода с эффективностью современного лечения, т.е. сравнивают специально подобранную для применения нового метода лечения группу больных с неподобранной группой «прошлого». К рандомизации также не относятся методы, при которых больных распределяют в опытную и контрольную группы в порядке поступления, по начальным буквам имен и фамилий, по нечетным и четным дням включения в исследование, дате дня рождения. При таком отборе врач может предвзято включить пациента с хорошим, по его мнению, эффектом от вмешательства в «правильную» группу и наоборот.

Рандомизация является ключевым моментом при проведении РКИ. Она должна обеспечить случайное распределение больных,

не зависящее от желания врача или каких-либо других факторов, и сопоставимость сравниваемых групп по клинико-демографическим характеристикам пациентов, тяжести основного исследуемого заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии.

При небольшом числе пациентов в группах даже правильно проведенная рандомизация не может обеспечить их однородность. В этом случае используется предварительная стратификация (stratum - слой, пласт), при которой распределение вариантов вмешательства происходит в более однородных группах больных, изначально сформированных по одному или нескольким важным признакам. Различия пациентов по этим ключевым признакам должны быть минимальными. Такой подход практически гарантирует получение надежных результатов и отсутствие систематической ошибки. Отсутствие систематической ошибки в РКИ называют обоснованностью (validity).

Наиболее частой причиной несопоставимости сравниваемых групп после рандомизации может быть включение в анализ не всех участвовавших в исследовании пациентов.

Существует большое количество методов рандомизации: метод непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов, компьютерный метод (процедура рандомизации на основе метода генерации случайных чисел проводится специалистом, непосредственно не участвующим в лечении), метод пронумерованных идентичных контейнеров, подготовленных фармацевтической фирмой (код и истинное содержание контейнеров не известны ни пациентам, ни врачам, участвующим в исследовании), централизованная рандомизация по телефону (IVRS) специалистом фармацевтической фирмы. Наиболее объективным считается последний из них, а наименее объективным - метод конвертов.

При рандомизации необходимо соблюсти одно важное условие - непредсказуемый характер распределения больных на группы (нельзя предугадать, в группу вмешательства или контроля попадет пациент). Ни пациент, ни исследователь не должны знать, в какие группы попадают пациенты. Это достигается при использовании «слепого», «двойного слепого» и даже «тройного слепого» отбора. Если о назначаемом вмешательстве известно только врачу, такая организация РКИ называется «простым слепым испытанием» (single-blind trial). Если все лица исследовательского центра, общаю-

щиеся и работающие с пациентами, не знают, кто из них какое лечение получает, то это «двойное слепое испытание» (double-blind trial). Подобная организация РКИ абсолютно необходима в тех случаях, когда велика роль сопутствующего лечения, например при антибиотико- и химиотерапии.

Часто процесс «ослепления» достаточно сложен, например традиционная терапия предполагает применение таблетированных форм, а новое вмешательство использует инъекции. В этом случае в первой группе лечение придется дополнить введением физиологического раствора, а во втором - приемом плацебо per os. Нелишне отметить, что вид, органолептические свойства и кратность назначения сравниваемых препаратов должны быть одинаковыми.

В настоящее время существует несколько причин, по которым в научных исследованиях рандомизация не используется:

Незнание врачами-исследователями основ доказательной медицины;

Слепое следование традиционной практике и боязнь получить результаты, отличные от общепринятых и мнения авторитетов;

Боязнь применить у пациента менее эффективный метод вмешательства, но именно ради выявления его реальной эффективности проводится РКИ;

Существующее негативное общественное мнение, отождествляющее РКИ с испытаниями на людях.

В тоже время в последние годы термин «рандомизация» стал использоваться авторами публикаций как «магическое заклинание», гарантирующее авторам отсутствие критики и повышающее их научный рейтинг самооценки. Истинная рандомизация подменяется ее декларированием, проявляется несопоставимостью сравниваемых групп и «информационным шумом» от выводов по некачественно сделанным исследованиям. Так, K.F. Schultz et al. считают, что только 9-15% статей в медицинских журналах имели истинную рандомизацию.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЙ

Сегодня для решения конкретного клинического вопроса идентифицированы оптимальные типы (табл. 7.2) и дизайны (рис. 7.1) исследований. Каждый из видов исследований имеет свои достоинства и недостатки (табл. 7.4).

Таблица 7.2. Клинические вопросы и оптимальные типы исследований для их решения

Важно понять, что структура исследования, в существенной мере предопределяемая поставленным клиническим вопросом, прямо влияет на степень доказательности полученных данных (табл. 7.3).

Рис. 7.1. Наиболее часто используемые дизайны проведения клинических исследований

Таблица 7.3. Уровень доказательности исследований в зависимости от их структуры при оценке эффективности вмешательства

Таблица 7.4. Достоинства и недостатки исследований с различной структурой

АНАЛИЗ И ИНТЕРПРЕТАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Главной задачей статистического анализа РКИ является установление разницы и степени ее достоверности по исходам (конечным

точкам) между группой с анализируемым вмешательством и контрольной группой. В настоящее время существует много пакетов статических программ для анализа полученных результатов (BMDP, SOLO, Statistica и другие). Для получения объективной информации об эффективности вмешательства в анализ необходимо включать всех первоначально рандомизированных больных (intention-to-treat analysis), а не только тех, которым лечение проведено в строгом соответствии с протоколом исследования (on protocol analysis). Это один из основных способов минимизировать возможные ошибки, когда при intention-to-treat analysis исходят из допущения, что все пациенты получили лечение, предписанное при рандомизации.

Выбывание пациентов из исследования по разным причинам (отказ от дальнейшего участия, побочные эффекты и плохая переносимость лечения, нарушения протокола пациентами или исследователями) не должно превышать 15% от исходного числа рандомизированных больных. Если процент выше, результаты исследования некорректны. Такой подход существенно снижает вероятность получения ложноположительного результата, когда на самом деле он отсутствует. Считается: если более 80% из включенных больных наблюдались до конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными.

Для статистического анализа большого массива дискретных конечных точек вычисляют c-квадрат. При малой выборке (число пациентов менее 30 в каждой из групп вмешательства) используют методы непараметрической статистики (тесты Фишера или Йетса).

Результаты исследования представляются с использованием следующих показателей: число больных, которых необходимо пролечить для того, чтобы предотвратить один нежелательный исход заболевания, абсолютного/относительного риска нежелательного исхода и их снижения с указанием статистической достоверности.

ПУБЛИКАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ

Часто статью с итогами РКИ предваряет опубликование его наиболее значимых результатов и выводов в материалах крупных международных конференций и съездов. Структура статьи имеет обычный характер. Обязательным требованием является максимально широкое представление дизайна и статистических аспектов РКИ. Особый интерес может представлять обсуждение результатов, так как они

могут дать дополнительную информацию о спорных моментах при его проведении.

В настоящее время для проведения РКИ разработаны этические и методологические стандарты. Необходимо помнить о том, что плацебо-контролируемые исследования оправданы, когда не существует альтернативного способа лечения, эффективность которого не вызывает сомнений.

Сегодня врачам, исследователям и организаторам исследований необходимо непрерывно повышать не только профессионализм, но и уровень знаний в области доказательной медицины, правоведения и GCP. При этом само проведение РКИ - не только наука, но и особый (и достаточно прибыльный) медицинский бизнес, что предъявляет еще более высокие этические требования ко всем его участникам.

Литература

1. Pocock S.J. Clinical trials. A practical approach. - John Wiley & Sons

2. Guyatt G.H. et al. Users" guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. A. Are the results of the study valid // JAMA. - 1993. - Vol. 270. - Р. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. et al. Users" guides to the medical literature. II. How to use an article about therapy or prevention. B. What were the results and will they help me in caring for my patients // JAMA. - 1994. - Vol. 271. - P. 59-63.

4. Begg C. et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement // JAMA. - 1996. - Vol. 276 -

5. Jadad A. Randomized Controlled Trials. A Users Guide BMJ Publishing Group. - London, 1998.

Рандомизированное контролируемое испытание

Клиническое испытание (КИ) -- это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

При наличии контрольной группы (сравнения) говорят о контролируемом КИ, а при формировании групп методом рандомизации - о рандомизированном контролируемом испытании (РКП, randomized controlled trial по классификации типов исследования в MEDLINE).

Преимущества - полученные в РКИ результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобшаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобшаемость.

Для исследования отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной или группой лечения, подвергается вмешательству (например, прием нового лекарственного средства), которая, предполагается, будет эффективным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится в таких же условиях, что и первая, за исключением того, что составляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого терапевтического вмешательства.

Формирование выборки. Среди многих причин, по которым пациенты с изучаемым заболеванием не включаются в исследование, основными являются следующие три причины:

• 1) Больные не отвечают установленным критериям включения. Это нетипичный характер заболевания, наличие других заболеваний, плохой прогноз заболевания, высокая вероятность несоблюдения больным предписанного лечения. Данное ограничение повышает достоверность исследования: сокращается возможность исходов не связанных с самим лечением.
• 2) В случаях отказа пациентов от участия в экспериментах (клиническом испытании).
• 3) Исключаются пациенты, которые на ранних стадиях испытания показали неспособность строго следовать предписанной методике лечения. Это позволит избежать финансовых и лечебных напрасных усилий и снижения достоверности исследования.

Выделяют следующие варианты структуры РКИ.

Параллельная - параллельное (одновременное) исследование в группах активного вмешательства и контроля проводится независимо друг от друга. Это наиболее распространенная структура исследования.

Перекрестная - исследование, проводимое в одной группе больных с последовательной сменой методов лечения, разделенных периодом «вымывания» (для исчезновения эффекта предшествующего вмешательства). Подобные исследования проводятся у больных со стабильными и обычно хроническими патологическими состояниями.

Парная - способ формирования групп в КИ, при котором каждому участнику основной группы соответствует участник в контрольной группе, обычно подобранный по каким-то общим признакам.

Последовательная - способ проведения исследования, когда решение о прекращении принимается при достижении различий между группами (обычно исследование прекращается в установленный заранее срок).

Факторный протокол - исследование проводится в группах, в которых применяются комбинации вмешательств. Например, при факторном протоколе 2x2 (для двух видов лечения) формируются четыре группы, в двух из которых применяется один из видов лечения, в третьей - ни один из них, в четвертой - оба. Факторная модель используется также при оценке воздействия различных доз одного лекарственного средства и комбинаций ЛС.

Адаптивная - набор участников в группу, получающую худшее, по накапливаемым оценкам, лечение, по ходу исследования уменьшается.

Дизайн Зелена - участникам, распределенным в группу изучаемого вмешательства, предоставляется возможность отказаться от него и перейти в группу контроля. Применяется при изучении вмешательств, в отношении которых у пациентов есть сильные предпочтения.

По сравнению с параллельной структурой КИ другие варианты относительно сложны как для выполнения, так и для понимания их результатов и применяются обычно в том случае, когда параллельная структура представляется неподходящей или невозможной. Для планирования испытаний с такими типами структуры, а также для анализа получаемых при этом данных требуется консультация специалиста по статистике.

Проводимое испытание характеризуется практической ценностью, сложностью и эффективностью. Результаты лечения должны быть воспроизводимы и применимы в обычной клинической практике. Необходимо знать: достаточно ли изучаемое вмешательство отличается от альтернативных методов лечения.

О ценности изучаемого метода лечения (лекарственного средства) можно судить только в результате сравнения его результатов с эффектом других лечебных мероприятий, т.е. провести сравнение между группами, получавших различное лечение. Или же можно сравнивать эффект метода лечения с отсутствием такового. Последний метод позволяет оценить общий эффект медицинской помощи как связанный с исследуемым вмешательством, так и не связанный с ним.

Лечение плацебо. Можно сравнивать эффект исследуемого лечения (лекарственного средства) с назначением плацебо. Плацебо - это лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по внешнему ввиду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора. Плацебо-эффект - изменение состояния пациента (отмечаемое им самим или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с фармакодинамическим эффектом лекарственного средства. Эффект плацебо рассматривается исследователями как базальный уровень для измерения специфических лечебных эффектов. Необходимо разграничить специфические и неспецифические эффекты лечебного вмешательства для его объективной оценки. клинический рандомизированный испытание выборка

Плацебо при клинических испытаниях лекарственных средств полезно для следующих целей:

• 3) разграничения собственно фармакодинамических и психологических эффектов препарата;
• 4) отличие эффектов лекарственного средства от спонтанных периодических ремиссий и влияния других внешних факторов;
• 5) избежать получения ложноотрицательных заключений.

Можно сравнивать исследуемое лечение с обычным лечением - это приемлемо в тех случаях, когда доказана эффективность обычного лечения.

слепой метод.

• 6) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 7) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 8) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Для исследования специфического лечебного действия вмешательства (лекарственного средства) необходимо распределять пациентов по группам случайным образом, т.е. путем рандомизации. Рандомизация - оптимальный метод выбора лечения, который позволяет избежать систематической ошибки при разделении пациентов на группы. Проведение рандомизации позволяет распределять больных в группы преимущественно с одинаковыми характеристиками.

Если участники испытания знают, кто какой вид лечения получает, то имеется вероятность изменения их поведения, которое может стать причиной систематической ошибки. Для уменьшения этого эффекта применяется слепой метод. Слепой метод в клинических испытаниях может быть проведен на следующих уровнях:

• 9) исследователи, которые распределяют больных по группам вмешательства, не знают какое лечение будет назначено каждому последующему больному;
• 10) пациенты не должны знать, какое они именно лечение получают;
• 11) курирующие врачи не должны знать, какое лечение (препарат) назначено больному;

Используются «простой слепой метод» (не информирован пациент) или «двойной слепой метод» (не информирован и пациент, и исследователь). Таким образом, «двойной слепой метод» служит видом контроля для предупреждения влияния предвзятости на результаты исследования.

Результатам рандомизированных контролируемых испытаний с использованием слепого (маскированного) метода следует отдавать предпочтение перед любой другой информацией об эффектах лечения. Однако такие испытания имеют ограничения: дороговизна проведения; может не оказаться достаточного числа пациентов с изучаемым заболеванием; длительность эксперимента; непонимание врачей и пациентов в необходимости проведения клинических испытаний и другие. При решении многих клинических вопросов не всегда возможно и практично опираться на результаты рандомизированных клинических испытаний, поэтому используются и другие доказательства.

Противоопухолевых препаратов различаются, каждое из них проводится для конкретно поставленных целей и подбирается под необходимые параметры для исследования препарата. На настоящий момент выделяют следующие виды клинических исследований:

Открытое и слепое клиническое исследование

Клиническое исследование может быть открытым и слепым. Открытое исследование - это когда и врач, и его пациент знают, какой препарат исследуется. Слепое исследование делится на простое слепое, двойное слепое исследование и полное слепое исследование.

• Простое слепое исследование - это когда одна сторона не знает, какой препарат исследуется.
• Двойное слепое исследование и полное слепое исследование - это когда две или более стороны не обладают информацией относительно исследуемого препарата.

Пилотное клиническое исследование проводится для получения предварительных данных, важных для планирования дальнейших этапов исследования. На простом языке можно было бы назвать его «пристрелочным». С помощью пилотного исследования определяется возможность проведения исследования на большем числе испытуемых, рассчитываются необходимые мощности и финансовые затраты для будущего исследования.

Контролируемое клиническое исследование - это сравнительное исследование, в котором новый (исследуемый) препарат, эффективность и безопасность которого еще до конца не изучены, сравнивают со стандартным способом лечения, то есть препаратом, уже прошедшим исследования и вышедшим на рынок.

Пациенты в первой группе получают терапию исследуемым препаратом, пациенты во второй – стандартным (эта группа называется контрольной , отсюда название вида исследования). Препаратом сравнения может быть как стандартная терапия, так и плацебо.

Неконтролируемое клиническое исследование - это исследование, в котором нет группы испытуемых, принимающих препарат сравнения. Обычно такой вид клинических исследований проводится для препаратов с уже доказанной эффективностью и безопасностью.

Рандомизированное клиническое исследование - это исследование, в котором пациенты распределяются на несколько групп (по видам лечения или схеме приема препарата) случайным образом и имеют одинаковую возможность получить исследуемый или контрольный препарат (препарат сравнения или плацебо). В нерандомизированном исследовании процедура рандомизации не проводится, соответственно пациенты не разделяются по отдельным группам.

Параллельные и перекрестные клинические исследования

Параллельные клинические исследования - это исследования, при которых испытуемые в различных группах получают либо только изучаемое лекарственное средство, либо только препарат сравнения. В параллельном исследовании сравниваются несколько групп испытуемых, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая группа является контрольной. В некоторых параллельных исследованиях сравнивают различные виды лечения, без включения контрольной группы.

Перерекрестные клинические исследования – это исследования, в которых каждый пациент получает оба сравниваемых препарата, в случайной последовательности.

Проспективное и ретроспективное клиническое исследование

Проспективное клиническое исследование – это наблюдение за группой больных в течение длительного времени, до наступления исхода (клинически значимого события, которое служит объектом интереса исследователя – ремиссия, ответ на лечение, возникновение рецидива, летальный исход). Такое исследование является самым достоверным и поэтому проводится чаще всего, причем в разных странах одновременно, другими словами, оно является интернациональным.

В отличие от проспективного исследования, в ретроспективном клиническом исследовании , напротив, изучаются исходы проведенных ранее клинических исследований, т.е. исходы наступают до того, как началось исследование.

Одноцентровое и многоцентровое клиническое исследование

Если клиническое исследование проходит на базе одного исследовательского центра, оно называется одноцентровым , а если на базе нескольких, то многоцентровым . Если же, исследование проводится в нескольких странах (как правило, центры расположены в разных странах), его называют международным .

Когортное клиническое исследование – это исследование, в котором выделенную группу (когорту) участников наблюдают в течение какого-то времени. По окончании этого времени результаты исследования сравниваются у испытуемых в разных подгруппах данной когорты. На основании этих результатов делается вывод.

В проспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых составляют в настоящем времени, а наблюдают в будущем. В ретроспективном когортном клиническом исследовании группы испытуемых подбирают на основании архивных данных и прослеживают их результаты по настоящее время.

Какой вид клинического исследования будет наиболее достоверным?

В последнее время, фармацевтические фирмы обязывают проводить клинические исследования, при которых получаются самые достоверные данные . Чаще всего удовлетворяет таким требованиям проспективное двойное слепое рандомизированное многоцентровое плацебо-контролируемое исследование . Это значит, что:

• Проспективное – будет вестись наблюдение в течение длительного времени;
• Рандомизированное – пациентов случайно распределили по группам (обычно это делает специальная компьютерная программа, чтобы в итоге различия между группами стали несущественными, то есть статистически недостоверными);
• Двойное слепое - ни врач, ни пациент не знает, в какую группу пациент попал при рандомизации, поэтому такое исследование максимально объективно;
• Многоцентровое – выполняется сразу в нескольких учреждениях. Некоторые виды опухолей чрезвычайно редки (например, наличие ALK-мутации при немелкоклеточном раке легкого), поэтому в одном центре сложно найти необходимое количество пациентов, соответствующих критериям включения в протокол. Поэтому такие клинические исследования проводятся сразу в нескольких исследовательских центрах, причем как правило, в нескольких странах одновременно и называются международными;
• Плацебо-контролируемое – участники делятся на две группы, одни получают исследуемый препарат, другие – плацебо;